復方紫草油治療唇炎機制的網(wǎng)絡(luò)藥理學研究

任雪雯 李元文 蔡玲玲 肖飛 陳艷明

摘要? 目的：利用網(wǎng)絡(luò)藥理學的技術(shù)探索復方紫草油治療唇炎的機制，為后續(xù)實驗研究及擴大復方紫草油的適應(yīng)證提供理論基礎(chǔ)。方法：依托中藥系統(tǒng)藥理學平臺（TCMSP）、中藥綜合數(shù)據(jù)庫（TCMID）篩選復方紫草油的有效化合物和作用靶點;通過檢索人類基因信息數(shù)據(jù)庫（GeneCards）及人類孟德爾遺傳研究平臺（OMIM）選取唇炎的疾病靶點，并利用R語言取疾病與藥物靶點交集;應(yīng)用Cytoscape軟件構(gòu)建藥物-化合物-靶點-疾病互作網(wǎng)絡(luò);運用STRING平臺搭建蛋白質(zhì)間相互作用網(wǎng)絡(luò)（PPI）;使用Bioconductor生物信息軟件包進行GO功能富集和KEGG通路分析。結(jié)果：篩選得103個化合物和相應(yīng)115個靶點，其中有21個與疾病相關(guān)。GO功能富集分析得到22個條目，KEGG通路富集分析篩選得到91條信號通路。結(jié)論：復方紫草油治療唇炎具有生物學支撐。不同的蛋白存在協(xié)同作用，其中IL-6、STAT3和TNF等靶點起著關(guān)鍵作用。生物過程主要涉及細胞因子受體結(jié)合、金屬內(nèi)肽酶活性等，并主要富集在AGE-RAGE、FssAs和TNF等多條信號通路上，發(fā)揮抗炎及調(diào)控細胞增殖和凋亡等作用。

關(guān)鍵詞? 網(wǎng)絡(luò)藥理學;復方紫草油;唇炎;抗炎機制;信號通路

Network Pharmacology Study on the Mechanism of Compound Oleum Lithospermi in the Treatment of Cheilitis

REN Xuewen1，LI Yuanwen1，CAI Lingling1，XIAO Fei2，CHEN Yanming3

（1 Dongfang Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100078，China; 2 Jianmin Group Children′s Medicine Research Institute，Wuhan 430052，China; 3 School of Pharmaceutical Science and Technology，Tianjin University，Tianjin 300072，China）

Abstract Objective： To provide a theoretical basis for the follow-up experimental research and expanding the indication of compound oleum lithospermi by using the technology of network pharmacology to explore the mechanism of compound oleum lithospermi in the treatment of cheilitis， Methods： Based on TCMSP（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform）and TCMID（Traditional Chinese Medicine Integrative Database）to screen the effective compounds and targets of Compound Oleum Lithospermi.GeneCards（The Human Gene Database）and OMIM（Online Mendelian Inheritance in Man）was used to select the disease targets of Cheilitis.R language was used to get the intersection of disease and drug target.Cytoscape software was used to build drug-compound-target-disease interaction network; STRING platform was used to build protein-protein interaction network（PPI）; Bioconductor biological information software package was used for GO function enrichment and KEGG pathway analysis. Results： A total of 103 compounds and 115 corresponding targets were screened，of which 21 were related to diseases.GO functional enrichment analysis yielded 22 entries，and KEGG pathway enrichment analysis screening yielded 91 signal pathways. Conclusion： Compound oleum lithospermi has biological support in the treatment of cheilitis.Different proteins have synergistic effects，among which IL-6、STAT3 and TNF etc.play a key role.The biological process mainly involves cytokine receptor binding，metalloendopeptidase activity，etc.These targets are mainly concentrated in multiple signaling pathways such as AGE-RAGE、FssAs and TNF，which play key roles of anti-inflammatory and regulation of cell proliferation and apoptosis，etc.

Keywords? Network pharmacology; Compound Oleum Lithospermi; Cheilitis; Anti-inflammatory mechanism; Signaling pathway

中圖分類號：R242;R285 文獻標識碼：A? doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2020.14.004

唇炎（Cheilitis），類似于中醫(yī)文獻記載的“唇風”“緊唇”。臨床上根據(jù)癥狀可分為變應(yīng)性接觸性唇炎、光線性唇炎、剝脫性唇炎、腺性唇炎、肉芽腫性唇炎等[1]。具體表現(xiàn)為唇部皮膚黏膜以干燥脫屑、發(fā)癢灼痛、腫脹、滲出結(jié)痂為主，多見于下唇紅腫。常有不自覺地舔唇咬唇或用手揉擦唇部，以致病損區(qū)皸裂滲出，血痂復結(jié)，腫脹明顯，反復繼發(fā)感染，使其病程遷延[2]。其組織病理學表現(xiàn)為一種非特異性炎性反應(yīng)，病因和發(fā)病機制不明確，病程遷延、時輕時重，屬于損容性疾病，對于患者的生活和心理造成很大傷害。據(jù)文獻報道唇炎的發(fā)生可能與季節(jié)更替、天氣突然變化、局部理化刺激、日光照射、精神因素、免疫失調(diào)、遺傳等因素有關(guān)[3]。由于唇炎病位局限且處于皮膚與口腔黏膜交界，天生沒有皮脂腺、汗腺，角質(zhì)層薄弱，采用外治法治療，藥物吸收度好，全身反應(yīng)輕，較口服藥更為理想。我國仍有大量患者用西藥治療效果往往不佳，主要治療方法以局部濕敷與外用抗組胺類、激素類或抗生素類乳膏為主，對于唇部皮膚黏膜具有刺激性、造成過敏反應(yīng)，病情易反復，且費用昂貴，給個人、社會及國家?guī)砹顺林刎摀?。目前，臨床上尚缺少一種安全、療效可靠、使用便利、價格低廉的用來治療慢性唇炎的藥膏[4]。

中醫(yī)運用中藥外治法悠久歷史，療效確切，現(xiàn)代醫(yī)家也逐漸將唇炎治療的焦點轉(zhuǎn)移到中藥外用上，如沈漪等[5]采用芥柏軟膏加紫色消腫膏治療慢性唇炎，其治療的總有效率為92.5%;封帥等[6]采用自制的濕敷藥液治療慢性唇炎，其治療的總有效率為93.2%。中藥外用治療唇炎療效顯著，但均需臨床調(diào)配，保存時間短，操作要求高，部分患者依從性差，筆者曾在臨床中嘗試單純用中成藥復方紫草油[健民集團葉開泰國藥（隨州）有限公司，國藥準字Z20044385]治療唇炎，取得一定療效。見圖1。

復方紫草油[健民集團葉開泰國藥（隨州）有限公司，國藥準字Z20044385]是根據(jù)明代著名的兒科專著《幼科金針》（秦景明撰）的紫草潤肌膏化裁而來，藥物組成為紫草、冰片、忍冬藤、白芷，輔料為麻油，采用葉開泰傳統(tǒng)工藝制備而成。唇炎的主要癥狀為脫屑、灼熱、疼痛、腫脹等，大多醫(yī)家以濕熱論治[4]，復方紫草油可以清熱、涼血、祛濕、解毒、生肌、止痛，從中醫(yī)理論角度符合辨證論治思想，但是作為其起效的確切效應(yīng)有待進一步明確。網(wǎng)絡(luò)藥理學是通過構(gòu)建疾病-表型-靶蛋白-藥物的互作關(guān)系網(wǎng)絡(luò)，并通過GO和KEGG富集分析實現(xiàn)預測藥物有效成分在疾病效應(yīng)靶點中的可能作用機制[7]。因此筆者對復方紫草油進行網(wǎng)絡(luò)藥理學研究，以期在分子層面上能夠初步揭示復方紫草油治療唇炎的可能機制，旨在為本病后續(xù)的實驗研究及擴大復方紫草油的適應(yīng)證提供理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 復方紫草油有效成分及靶點篩選

依托中藥系統(tǒng)藥理學平臺（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP）[8]和中藥綜合數(shù)據(jù)庫（Traditional Chinese Medicine Integrative Database，TCMID）[9]檢索紫草、白芷、忍冬藤、冰片、芝麻油的所有化學成分，以成分毒藥物動力學（Absorption，Distribution，Metabolism and Excretion，ADME）[10]分別篩選出5味中藥中高活性的化合物，以類藥性（Drug Likeness，DL）≥0.18[11]作為活性化合物的篩選提取的條件。利用TCMSP靶點預測活性成分作用靶點，并將得到的靶點蛋白信息通過Unitprot數(shù)據(jù)庫[12]查詢靶點的標準蛋白名稱，進行標準化，得到化合物對應(yīng)關(guān)鍵靶點的基因。

1.2 唇炎的疾病靶點收集

設(shè)置檢索詞為“cheilitis”，通過檢索人類基因信息數(shù)據(jù)庫（The Human Gene Database，GeneCards）及人類孟德爾遺傳研究平臺（Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM）選取唇炎的疾病靶點。

1.3 藥物與疾病共同靶點篩選及互作網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

運用R語言走腳本的辦法獲得中藥的有效化合物靶點及唇炎涉及的靶點交集，并繪制出Venn圖;將共同靶點通過STRING數(shù)據(jù)庫[13]構(gòu)建靶標蛋白互作PPI網(wǎng)絡(luò)。將參數(shù)設(shè)置的評分條件設(shè)定為高置信數(shù)據(jù)（>0.70），并除去圖中的單一作用的蛋白質(zhì)，最后輸出PPI的可視化圖形進行研究分析，并統(tǒng)計靶標蛋白關(guān)聯(lián)頻次。

1.4 藥物-化合物-靶點-疾病互作網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

應(yīng)用Cytoscape軟件[14]構(gòu)建藥物-化合物-靶點-疾病互作網(wǎng)絡(luò)，從而得到復方紫草油有效成分與唇炎靶點的相互作用的關(guān)系，及關(guān)鍵作用分子和靶點。

1.5 GO分析和KEGG通路富集分析

將核心靶點基因進行功能富集和主要作用通路分析，設(shè)定 P <0.05為界定，使用Bioconductor生物信息軟件包進行GO[15]（Gene Ontology）富集和KEGG[16]（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes）通路分析，并對富集分析結(jié)果進行可視化處理。

2 結(jié)果

2.1 復方紫草油活性化合物和靶點的篩選

通過TCMSP數(shù)據(jù)庫和TCMID數(shù)據(jù)庫對復方紫草油已報道活性成分進行檢索，得到活性成分結(jié)果為紫草51個、白芷223個、忍冬藤39個、冰片31個、芝麻油2個。以DL≥0.18對成分信息進行篩選后，獲得103個化合物，其中紫草35個、白芷45個、忍冬藤16個、冰片5個、芝麻油2個。檢索化合物的相應(yīng)作用靶點，得到紫草246個、白芷224個、忍冬藤125個、冰片6個、芝麻油13個靶點，共計614個基因靶點。經(jīng)過篩重，并通過Uniprot對靶點和基因信息進行標準化注釋，以物種為“Homo sapiens”進行剔除后，共得115個復方紫草油作用靶點。

2.2 唇炎的疾病靶點收集

在GeneCards、OMIM數(shù)據(jù)庫中檢索“cheilitis”相關(guān)疾病，分別得到314個、2個治療靶點，合并刪除重復靶點后共獲得315個重要靶點。

2.3 共同靶點篩選及互作網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

應(yīng)用Venn圖篩選得到復方紫草油和唇炎共同作用靶點共21個，見圖2，并得到靶點具體信息，見表1。將藥物和疾病相映射得到的21個交集基因，以置信度>0.70，在STRING平臺進行復方紫草油的靶標PPI網(wǎng)絡(luò)分析，見圖3，得到21個節(jié)點，91條邊，平均Degree為8.67。統(tǒng)計出現(xiàn)頻次并繪制條形圖，見圖4，可以發(fā)現(xiàn)蛋白互作頻次較高的IL-6、STAT3、TNF等，可以說明復方紫草油的不同作用靶點存在協(xié)同作用。

2.4 藥物-化合物-靶點-疾病網(wǎng)絡(luò)

運用Cytoscape軟件構(gòu)建藥物-化合物-靶點-疾病網(wǎng)絡(luò)，見圖5，網(wǎng)絡(luò)共64個節(jié)點（藥物1個，化合物41個，靶點21個和疾病1個）和133條邊，紅色節(jié)點代表疾病，紫色節(jié)點代表藥物，藍色節(jié)點代表復方紫草油主要活性化合物，橙色節(jié)點代表潛在靶點。結(jié)果顯示，熊果酸（Ursolic Acid）、齊墩果酸（Oleanolic Acid）、甘露醇（Mandenol）、黃蝶呤（Phellopterin）、1-甲氧基乙酰紫草素（1-methoxyacetylshikonin）等化合物在整個網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

2.5 靶點通路分析

本研究將復方紫草油的靶蛋白基因在Bioconductor數(shù)據(jù)庫進行GO功能富集分析，得到生物過程（BP）條目22個，將排名前20的GO條目繪制柱狀圖，見圖6a。在金屬內(nèi)肽酶活性（Metalloendopeptidase Activity）、細胞因子受體結(jié)合（Cytokine Receptor Binding）等生物過程中靶點較集中。這提示復方紫草油的活性化合物可以調(diào)控多種生物學途徑，從而對唇炎產(chǎn)生影響。

KEGG通路富集分析篩選出91條信號通路，列出p值靠前的20條通路繪制柱狀圖，見圖6b?？梢园l(fā)現(xiàn)這些基因數(shù)目主要在糖尿病并發(fā)癥AGE-RAGE信號通路（AGE-RAGE Signaling Pathway in Diabetic Complications，見圖7）、血液流體及動脈粥樣硬化（Fluid Shear Stress and Atherosclerosis，F(xiàn)ssAs）、TNF信號通路（TNF Signaling Pathway）、IL-17信號通路（IL-17 Signaling Pathway）和類風濕性關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis）等通路上富集較多。

3 討論

復方紫草油因其清熱涼血，解毒止痛的功效在臨床皮膚病的治療中多有應(yīng)用[17]。本方共由5味藥物組成，其中紫草為君藥，涼血活血、解毒透疹;忍 冬藤、白芷為臣藥，可以清熱解毒、祛風通絡(luò)、消腫止痛;芝麻油為佐藥，消腫止痛、拔毒生肌;冰片為使藥，可以清熱止痛止癢?，F(xiàn)代研究中，紫草水或醇提取物具有抗炎作用[18]，紫草分解的主要成分紫草醌和乙酰紫草醌，在局部應(yīng)用可起到促進創(chuàng)面愈合的作用[19];白芷含總香豆素，具有抗菌、解熱、鎮(zhèn)痛[20]、促進傷口愈合[21]等多種藥理作用，外用加快傷口愈合等作用[22]，還可以降低酪氨酸酶活性從而抑制黑色素生成的作用起到美白的效果;忍冬藤水煎劑對變形桿菌具有抑制作用[23];冰片對變形桿菌、金黃色葡萄球菌等均具有良好的抑制效果[21]，并且冰片可以促進不溶性藥物透皮吸收以及可提高其他藥物的血藥濃度和生物利用度等[24-26];麻油富含人體必須脂肪酸（油酸、亞油酸）以及微量元素（鐵、鋅、銅等），局部應(yīng)用有利于創(chuàng)面組織的修復生長和愈合[27]。另研究表明，油酸和冰片均具有促進白芷香豆素類有效部位滲透的作用[28]，可見復方紫 草油作為外用藥物組方，其關(guān)注透皮效應(yīng)及避免色素沉著的科學性。另一方面，復方紫草油在促進細胞生長因子分泌方面存在可能性，這一機制也直接加速和促進創(chuàng)面的愈合和后期皮膚組織的生長[29]。

本研究基于各種生物信息學方法的網(wǎng)絡(luò)藥理學，目前被認為是研究中醫(yī)藥作用機制和新藥發(fā)現(xiàn)非常有前景的方法[30-31]。本文進行了復方紫草油中有效化合物與靶標相互作用網(wǎng)絡(luò)拓撲學分析、PPI網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建與分析和KEGG通路功能富集分析等。

其中在化合物成分層面，從藥物-化合物-靶點-疾病網(wǎng)絡(luò)圖可以看出，復方紫草油的關(guān)鍵化合物主要集中在熊果酸、齊墩果酸、甘露醇、黃蝶呤和1-甲氧基乙酰紫草醌上，其中熊果酸表現(xiàn)了高強度的活性，主要存在于紫草中。各項研究表明，熊果酸可以作為抗氧化劑[32]、抗炎劑[33-34]、抗菌劑[35]，熊果酸作為具有抗炎作用的天然產(chǎn)物，具有對細胞因子IFN-γ、TGF-β1、IL-10、IL-6的調(diào)節(jié)作用[36]。齊墩果酸可以抑制二甲苯致小鼠耳廓腫脹、乙酸升高的腹腔毛細血管通透性、組胺升高的大鼠皮膚毛細血管通透性，并且[37]熊果酸、齊墩果酸具有膜穩(wěn)定作用，可使肥大細胞難以脫顆粒和釋放炎性反應(yīng)遞質(zhì)，使細胞膜和細胞器質(zhì)膜不易被氧化劑、生物學毒劑等損傷，臨床上也用于保護胃黏膜、骨關(guān)節(jié)炎與類風濕關(guān)節(jié)炎的治療[38]。乙酰紫草醌在局部應(yīng)用可起到促進創(chuàng)面愈合的作用[19]。從分子層面可以闡述，復方紫草油具有抗炎、抗氧化、抗菌，改善毛細血管通透性，促進創(chuàng)面愈合的效果，治療唇炎應(yīng)具備較好療效，在治療其他皮膚炎性反應(yīng)、關(guān)節(jié)炎疾病等也應(yīng)具備一定療效。

從基因蛋白分子層面，復方紫草油的分子作用靶點中有21個與唇炎的疾病相關(guān)，這21個靶點進行PPI網(wǎng)絡(luò)分析，可以發(fā)現(xiàn)主要分為細胞因子和金屬蛋白酶兩大類。其中細胞因子中IL-6、STAT3、TNF等體現(xiàn)了高度的協(xié)同作用，也是復方紫草油治療唇炎的主要作用靶點。IL-6是一類由巨噬細胞、成纖維細胞和活化的T淋巴細胞分泌產(chǎn)生的促炎細胞因子，是機體感染后最早出現(xiàn)的炎性指標。TNF-α是一種涉及到系統(tǒng)性炎性反應(yīng)的細胞因子，主要由巨噬細胞分泌。其主要功能是調(diào)節(jié)免疫細胞，作為一種內(nèi)源性致熱源，可以導致發(fā)熱，引起細胞凋亡。STAT3蛋白響應(yīng)細胞刺激介導多種基因的表達，因此在許多細胞過程（例如細胞生長和凋亡）中起關(guān)鍵作用。有實驗驗證復方紫草油可以降低IL-6和TNF-α的含量，與本研究相佐證[39]。金屬蛋白酶主要包括MMP1、MMP2、MMP3、MMP9、MMP10。其中MMP2在其中作用較為突出，其參與多種功能，如血管系統(tǒng)重塑，血管生成，組織修復，腫瘤浸潤，炎性反應(yīng)和動脈粥樣硬化斑塊破裂。故而筆者從分子層面猜測，復方紫草油是通過抗炎、修復組織，調(diào)控細胞的增殖和凋亡來治療唇炎。

從功能作用層面，GO功能富集分析得到22個條目，KEGG通路富集分析篩選得到91條信號通路。GO功能分析主要涉及金屬內(nèi)肽酶活性和細胞因子受體結(jié)合等生物過程，其中包括炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、免疫應(yīng)答、細胞增殖和凋亡等作用，并且在炎性反應(yīng)因子中體現(xiàn)了高度的結(jié)合活性，可作為復方紫草油治療唇炎的關(guān)鍵作用。KEGG通路富集分析顯示，在靶點富集的前20條通路中，基因數(shù)目在糖尿病并發(fā)癥AGE-RAGE信號通路、FssAs信號通路、TNF信號通路、IL-17信號通路和類風濕性關(guān)節(jié)炎等通路上富集較多。其中AGE-RAGE信號通路中[40]，AGES與RAGE相互作用后能引起氧化應(yīng)激，并可通過激活原癌基因ras編碼的p38 ras，蛋白及絲裂原活化蛋白（MAP）激酶途徑激活NF-KB。這些促氧化基因的激活可以使NO、IL-1β、IL-6、TNF-α等炎性反應(yīng)因子以及ICAM-1、SELE等分泌增加，引起細胞損傷和功能紊亂。AGE-RAGE信號通路圖中約一半的候選靶標參與到部分MAPK通路，且該通路涉及疾病的范圍廣泛，并與皮膚屏障密切相關(guān)。 可以推測復方紫草油可以通過修復皮膚屏障來治療疾病，不僅可以適用于唇炎，還可以對糖尿病足、皮膚破潰、刺激性接觸性皮炎等起到一定作用。

4 結(jié)語

綜上所述，本文通過網(wǎng)絡(luò)藥理學的辦法，研究復方紫草油治療唇炎的可能作用機制，并探討其在其他炎性反應(yīng)性疾病的可能作用。結(jié)果得知，復方紫草油中有效關(guān)鍵化合物熊果酸、齊墩果酸、甘露醇、黃蝶呤和1-甲氧基乙酰紫草醌，通過AGE-RAGE、FssAs和TNF等多條信號通路，作用在IL-6、STAT3和TNF等關(guān)鍵的蛋白靶點上，并擁有著高度的蛋白協(xié)同作用，涉及細胞因子受體結(jié)合、金屬內(nèi)肽酶活性等生物過程，發(fā)揮著抗炎及調(diào)控細胞增殖和凋亡等作用。復方紫草油組方科學，除本身的抗炎、抗氧化，修復屏障，調(diào)控細胞增殖和凋亡等作用，還涉及到藥物透皮反應(yīng)、藥物協(xié)同作用、預防色素沉著、抗菌等方面，可以作為治療唇炎的預期藥物，臨床前景廣闊。然而本研究基于目前網(wǎng)絡(luò)藥理學研究的不足和局限性，尚需進一步的相關(guān)實驗來驗證本研究的結(jié)果，以期為后續(xù)實驗研究及擴大復方紫草油的適應(yīng)證提供理論基礎(chǔ)，并為唇炎的治療提供新的方向及依據(jù)。

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（2020-05-11收稿 責任編輯：徐穎）

基金項目：北京市自然科學基金面上項目（7192116）——基于miR-145/Sema3A通路探究青石止癢軟膏軟膏對炎癥性皮膚病的止癢機制;北京市中醫(yī)管理局課題——中醫(yī)藥繼續(xù)教育導航工程-繼教專委會建設(shè)及精品課程制作;北京中醫(yī)藥大學橫向科研項目（HX201706）——復方紫草油治療慢性濕疹（血虛風燥證）的臨床及動物實驗研究作者簡介：任雪雯（1994.12—），女，碩士研究生在讀，研究方向：中醫(yī)皮膚性病學，E-mail：460214456@qq.com通信作者：肖飛（1977.11—），男，高級工程師，研究方向：新藥臨床研究和產(chǎn)品二次開發(fā)研究，E-mail：xfsrxbyws@163.com;陳艷明（1973.08—），男，博士，高級工程師、研究方向：藥物化學，E-mail：aaron6120@sina.com