內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)治療大的腔內(nèi)突出型結(jié)直腸腫瘤的臨床結(jié)局分析

史濟(jì)華 李文彬 張曉宇 王奕然 秦肖蕓 王 征 許 樂 羅慶鋒*

國家老年醫(yī)學(xué)中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院 北京醫(yī)院消化內(nèi)科1(100730) 病理科2

背景：內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)是側(cè)向發(fā)育型結(jié)直腸腫瘤的首選治療方法，但對大的腔內(nèi)突出型結(jié)直腸腫瘤的效果并不太理想。目的：探討大的腔內(nèi)突出型結(jié)直腸腫瘤的特征和ESD的臨床結(jié)局。方法：回顧性分析2016年11月—2019年12月在北京醫(yī)院行ESD治療的36例直徑≥20 mm的腔內(nèi)突出型結(jié)直腸腫瘤患者的臨床病理資料，總結(jié)患者的臨床特征、內(nèi)鏡特征、手術(shù)特征和病理特征，并探討影響ESD的危險因素。結(jié)果：36例患者的平均病變直徑為(25.44±5.57) mm，病變均位于左半結(jié)腸。ESD的整塊切除率為75.0%，R0切除率為72.2%，5例(13.9%)患者終止ESD轉(zhuǎn)為外科手術(shù)。治愈性切除率為55.6%，非治愈性切除者11例，其中7例追加外科手術(shù)，整體外科手術(shù)率為33.3%。有肌肉收縮征組整塊切除率(0對87.1%,P=0.003)和R0切除率(20.0%對 80.6%，P=0.008)均顯著低于無肌肉收縮征組。黏膜下層無纖維化(F0)、輕度纖維化(F1)、重度纖維化(F2)的整塊切除率、R0切除率、治愈性切除率相比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001,P=0.000,P=0.010)。結(jié)論：直徑≥20 mm的腔內(nèi)突出型結(jié)直腸腫瘤的ESD操作技術(shù)難度較高，整塊切除率、R0切除率較低，治愈性切除率更低。肌肉收縮征、病變黏膜下層嚴(yán)重纖維化可能是影響ESD手術(shù)療效的重要因素。

隨著內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection,ESD)技術(shù)的不斷改進(jìn)和創(chuàng)新，越來越多的早期結(jié)直腸腫瘤通過內(nèi)鏡下治療的方式獲得治愈。已有許多研究發(fā)現(xiàn)，ESD對直徑≥20 mm的側(cè)向發(fā)育型結(jié)直腸腫瘤的整塊切除率高，復(fù)發(fā)率低，且安全性良好，減少了外科手術(shù)的概率[1-3]，已成為側(cè)向發(fā)育型結(jié)直腸腫瘤的首選治療手段[4]。結(jié)直腸腫瘤的另一個常見類型為腔內(nèi)突出型腫瘤(巴黎分型0-Is、0-Ip)[5]，通常給予內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection,EMR)或分片切除。這類病變由于形態(tài)和生長方式與側(cè)向發(fā)育型腫瘤不同，使ESD的操作難度增加，整塊切除率和治愈性切除率相對較低[6]，故目前日本和韓國的研究僅推薦在大的ESD內(nèi)鏡中心由有豐富操作經(jīng)驗的醫(yī)師進(jìn)行大直徑的腔內(nèi)突出型結(jié)直腸腫瘤的ESD治療[7]。本研究通過總結(jié)北京醫(yī)院近3年內(nèi)直徑≥20 mm的腔內(nèi)突出型結(jié)直腸腫瘤的特征及其ESD治療結(jié)局，并分析影響手術(shù)操作和療效的危險因素，旨在提高消化內(nèi)鏡醫(yī)師對這類病變的認(rèn)識，從而提高疾病的診療效果。

對象與方法

一、研究對象

回顧性分析2016年11月—2019年12月在北京醫(yī)院消化科行ESD治療的結(jié)直腸息肉患者的臨床病理資料，篩選出病變直徑≥20 mm、形態(tài)呈向腔內(nèi)突出型、術(shù)前活檢病理為結(jié)直腸腺瘤的患者共36例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病變呈向腔內(nèi)生長特點，符合巴黎分型Ⅰs或Ⅰp型，高度>10 mm、直徑≥20 mm；②患者均接受ESD治療，術(shù)前1周停用阿司匹林或其他抗血小板聚集藥、抗凝藥，并簽署手術(shù)知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：內(nèi)鏡資料或術(shù)前、術(shù)后病理資料不完整的患者。本研究方案由北京醫(yī)院倫理委員會審批通過。

二、研究方法

收集并詳細(xì)記錄患者的臨床特征(性別、年齡)，內(nèi)鏡特征(病變部位、直徑、形態(tài))，手術(shù)特征(整塊切除、分片切除、中止手術(shù)、有無黏膜下層纖維化、有無肌肉收縮征、有無并發(fā)癥)和組織病理學(xué)特征(術(shù)前活檢病理、ESD術(shù)后病理、追加外科手術(shù)后的病理)。

術(shù)前使用藍(lán)激光和放大內(nèi)鏡觀察病變微腺管和微血管的特點，初步評估病變深度，選擇累及深度為黏膜層或黏膜下淺層的病變給予ESD治療。每一病例均由有豐富ESD操作經(jīng)驗的消化科醫(yī)師進(jìn)行操作。由兩位高年資消化科醫(yī)師對手術(shù)圖片和錄像中的病變特點進(jìn)行分析，記錄病變有無肌肉收縮征和黏膜下層纖維化的程度(F0，無纖維化；F1，輕度纖維化；F2，重度纖維化)[8-9]。采用消化系統(tǒng)腫瘤的WHO分類標(biāo)準(zhǔn)[10]進(jìn)行病理學(xué)評估，所有組織標(biāo)本均采用4%甲醛溶液固定并切片，由兩位病理科醫(yī)師于顯微鏡下評估病變的組織類型、侵犯深度、有無淋巴管和血管侵犯以及病變切緣的情況；并對腫瘤的侵犯深度進(jìn)行T分期，其中原位癌(pTis)包括高級別上皮內(nèi)瘤變、黏膜內(nèi)癌，pT1a是指病變浸潤至黏膜下層深度<1 000 μm，pT1b是指病變浸潤至黏膜下層深度≥1 000 μm。整塊切除定義為病變在內(nèi)鏡下被整塊切除并獲得單塊標(biāo)本；完全切除(R0切除)定義為整塊切除標(biāo)本的水平切緣和垂直切緣均未見腫瘤組織浸潤；治愈性切除定義為完全切除病變，病變浸潤深度不超過黏膜下層1 000 μm且無淋巴管、血管侵犯。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

一、直徑≥20 mm腔內(nèi)突出型結(jié)直腸腫瘤的臨床病理特征

1.臨床特征：36例早期結(jié)直腸腫瘤患者中，男性21例，女性15例，平均年齡(65.19±10.60)歲；所有患者的病變?nèi)课挥谧蟀虢Y(jié)腸，其中16例(44.4%)位于直腸，19例(52.8%)位于乙狀結(jié)腸，1例(2.8%)位于降結(jié)腸；腫瘤直徑20～40 mm，平均(25.44±5.57) mm，其中11例(30.6%)直徑≥30 mm。

2.ESD結(jié)局：31例患者完成ESD手術(shù)，ESD手術(shù)整塊切除率、分片切除率分別為75.0%(27/36)、11.1%(4/36)；5例(13.9%)因病變出現(xiàn)肌肉收縮征和(或)黏膜下層纖維化而中止ESD手術(shù)轉(zhuǎn)為外科手術(shù)，其中1例術(shù)后病理分期為T1aN0期，其余4例均為T2期，2例伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；ESD術(shù)后病理示26例(72.2%)R0切除；20例(55.6%)患者治愈性切除；非治愈性切除11例，其中7例追加外科手術(shù)，總體外科手術(shù)率為33.3%(12/36)。ESD手術(shù)出血發(fā)生率為2.8%(1/36)，無一例發(fā)生穿孔。

3.病理結(jié)果：ESD術(shù)后病理示2例(5.6%)為低級別絨毛管狀腺瘤，原位癌17例(47.2%)，T1a期2例(5.6%)，ESD或外科手術(shù)后病理分期為T1b期11例(30.6%)，T2期3例(8.3%)，T3期1例(2.8%)；7例ESD術(shù)后追加外科手術(shù)的患者中，5例(71.4%)術(shù)后病理升級。

二、肌肉收縮征和黏膜下層纖維化對ESD治療結(jié)局的影響

5例患者ESD術(shù)中可見肌肉收縮征，與肌肉收縮征陰性組相比，肌肉收縮征陽性組整塊切除率顯著降低(P=0.003)，R0切除率亦顯著降低(P=0.008)，而治愈性切除率相比無明顯差異(P=0.149；表1)。

表1 肌肉收縮征對ESD治療結(jié)局的影響n(%)

25例患者ESD術(shù)中未見黏膜下層纖維化，3例輕度黏膜下層纖維化，8例重度黏膜下層纖維化。三組的整塊切除率、R0切除率、治愈性切除率相比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001，P=0.000，P=0.010；表2)。

表2 黏膜下層纖維化對ESD治療結(jié)局的影響n(%)

討 論

近年來，隨著ESD技術(shù)的不斷發(fā)展和進(jìn)步，直徑≥20 mm的腔內(nèi)突出型結(jié)直腸腫瘤逐漸受到內(nèi)鏡醫(yī)師的關(guān)注。這類病變具有以下特點：①病變直徑≥20 mm，內(nèi)鏡下難以觀察腫物全貌，放大內(nèi)鏡下腫瘤表面的pit分型通常無法反映結(jié)節(jié)區(qū)域深部組織的病理改變[11]；②腫瘤易發(fā)生致密的黏膜下層纖維化，黏膜下層侵犯發(fā)生率高；③由于超聲衰減，超聲內(nèi)鏡很難清晰查掃腫物的深部組織結(jié)構(gòu)，故評估腫瘤黏膜下侵犯深度存在一定的難度[12-13]。因此，術(shù)前通過放大內(nèi)鏡和超聲內(nèi)鏡很難準(zhǔn)確評估腔內(nèi)突出型結(jié)直腸腫瘤是否存在黏膜下深層侵犯，診斷性ESD是十分有必要的。

Imai等[14]對713例接受ESD手術(shù)的結(jié)直腸腫瘤患者進(jìn)行回顧性研究，多因素分析顯示腔內(nèi)突出型腫瘤是導(dǎo)致非整塊切除和腸穿孔的獨立危險因素。日本一項回顧性研究[15]分析了接受ESD治療的112例直徑≥20 mm的腔內(nèi)突出型結(jié)直腸腫瘤患者，整塊切除率、整塊R0切除率和整塊治愈性切除率分別為88%、82%、59%；11例(10%)患者發(fā)生穿孔，5例(4%)因技術(shù)難度中止ESD手術(shù)；對于直徑≥40 mm的病變，操作者的手術(shù)時間在研究的后半段時期內(nèi)顯著縮短；但治愈性切除率并未隨著操作者的技術(shù)提高而升高。由此可見，雖然從技術(shù)層面上ESD治療大的腔內(nèi)突出型早期結(jié)直腸腫瘤有了很大改進(jìn)，但內(nèi)鏡治療這類病變的結(jié)局并不令人滿意。本研究中，直徑≥20 mm的腔內(nèi)突出型結(jié)直腸腫瘤的整塊切除率、R0切除率和治愈性切除率分別為75.0%、72.2%、55.6%。推測這類病變的ESD治愈性切除率較低主要與腫瘤生長的特點有關(guān)，腫瘤呈膨脹性垂直生長，容易侵犯黏膜下深層，并將固有肌層向腔內(nèi)牽拉，造成ESD術(shù)中病變抬舉征陰性，無法徹底切除病變。本研究11例非治愈性切除的患者中，7例追加外科手術(shù)，其中5例(71.4%)術(shù)后病理升級。由此可見，選擇追加外科手術(shù)是十分必要的，但需結(jié)合患者的年齡、全身狀況、基礎(chǔ)疾病等進(jìn)行全面考量。

大的腔內(nèi)突出型結(jié)直腸腫瘤有時侵犯程度很深，但缺乏明顯的形態(tài)學(xué)改變，因此術(shù)前分期并不準(zhǔn)確，可能導(dǎo)致ESD治療結(jié)果不理想。本研究中，5例(13.9%)因病變出現(xiàn)肌肉收縮征和(或)重度黏膜下層纖維化而中止ESD手術(shù)轉(zhuǎn)為接受外科手術(shù)，除1例術(shù)后病理分期為T1aN0期(圖1)，其余4例分期均為T2期，且2例伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。早期結(jié)直腸腫瘤給予ESD治療時，黏膜下層嚴(yán)重纖維化、與固有肌層黏連的現(xiàn)象提示病變可能存在黏膜下深層侵犯，常伴有豐富的黏膜下血管，會導(dǎo)致非整塊切除和非治愈性切除，還會增加ESD手術(shù)難度以及出血和腸穿孔的風(fēng)險[16-17]。本研究結(jié)果顯示，病變黏膜下層無纖維化(F0)、輕度纖維化(F1)、重度纖維化(F2)的整塊切除率分別為100%、33.3%、12.5%，R0切除率分別為92.0%、33.3%、25.0%，治愈性切除率分別為72.0%、0、25.0%，組間相比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001,P=0.000，P=0.010)。說明黏膜下層纖維化程度與ESD的療效密切相關(guān)。大的腔內(nèi)突出型結(jié)直腸腫瘤還可見肌肉收縮征，其系指固有肌層被腫瘤牽拉形成三角形，形成機(jī)制主要包括兩個方面：其一是腫瘤侵襲引起的結(jié)締組織增生反應(yīng)，其二是腸蠕動引起的黏膜下層和肌肉層之間的機(jī)械力引起的纖維化。有文獻(xiàn)報道，41.2%的直徑>20 mm的腔內(nèi)突出型結(jié)直腸腫瘤中可見肌肉收縮征，且75%具有肌肉收縮征的病變存在黏膜下深層浸潤[8]。本研究伴有肌肉收縮征的患者占13.9%，肌肉收縮征陽性組的整塊切除率(0對87.1%,P=0.003)和R0切除率(20.0%對80.6%,P=0.008)均顯著低于肌肉收縮征陰性組。如ESD手術(shù)剝離黏膜下層的過程中出現(xiàn)肌肉收縮征，通常提示實施ESD存在困難，切除失敗的風(fēng)險增加。建議轉(zhuǎn)外科手術(shù)以確保完整切除病變，避免術(shù)中并發(fā)癥如腸穿孔的發(fā)生。

A：直腸直徑約40 mm的腔內(nèi)突出型腫瘤；B：藍(lán)激光和放大內(nèi)鏡下觀察病變的pit pattern分型為Vi型；C：固有肌層向病變收縮，肌肉收縮征(+)；D：組織病理學(xué)(HE染色，×100)示：高級別絨毛管狀腺瘤惡變?yōu)轲つ?nèi)癌，可見與肌肉收縮征相關(guān)的黏膜下層纖維化和固有肌層收縮圖1 1例中止ESD轉(zhuǎn)外科手術(shù)者的內(nèi)鏡和病理結(jié)果

直徑≥20 mm的腔內(nèi)突出型結(jié)直腸腫瘤的ESD治療適應(yīng)證不容易把握，盡管各種內(nèi)鏡檢查技術(shù)不斷提高，仍缺乏可靠的預(yù)測其侵犯深度和ESD技術(shù)難度的術(shù)前評估手段。有報道顯示，CT結(jié)腸成像能評估腔內(nèi)突出型腫瘤的形態(tài)和腫瘤內(nèi)部特征，增強(qiáng)CT結(jié)腸成像還能顯示病變處腸壁的情況，腸壁強(qiáng)化時提示存在黏膜下層纖維化[18]。對結(jié)直腸早期腫瘤準(zhǔn)確的術(shù)前評估也是手術(shù)成功的關(guān)鍵因素之一，需在目前技術(shù)的基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)和創(chuàng)新。ESD術(shù)中觀察到的肌肉收縮征和病變黏膜下層纖維化均會影響病變的整塊切除，而黏膜下層纖維化往往提示病變存在黏膜下層侵犯，可影響ESD的療效和患者的預(yù)后。因此，需內(nèi)鏡醫(yī)師根據(jù)術(shù)前和術(shù)中評估的結(jié)果進(jìn)行綜合判斷，如病變直徑大，且ESD術(shù)中可見致密的黏膜下層纖維化或肌肉收縮征，建議及時中止內(nèi)鏡手術(shù)轉(zhuǎn)外科手術(shù)處理更為穩(wěn)妥。

本研究存在一定的局限性，如單中心回顧性研究、樣本量相對較小。雖然內(nèi)鏡資料和病理資料分別有兩位?？漆t(yī)師各自重新評估后對病變進(jìn)行描述和診斷，但仍不能完全避免觀察者之間存在的偏倚。此外，缺乏術(shù)后隨訪結(jié)果驗證手術(shù)療效也是一個潛在的局限。因此有待于擴(kuò)大樣本量、收集更全面的患者資料后進(jìn)一步分析研究。

總之，直徑≥20 mm的腔內(nèi)突出型結(jié)直腸腫瘤的ESD操作技術(shù)難度較高，整塊切除率、R0切除率較低，治愈性切除率更低。肌肉收縮征、病變黏膜下層嚴(yán)重纖維化可能是影響ESD手術(shù)療效的重要因素。