基于處方數(shù)據(jù)挖掘榮遠(yuǎn)明教授治療原發(fā)性肝癌的思路

榮 震，唐翠娟，莫春梅*，王同彪

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西南寧 530000； 2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院，廣西南寧 530299）

榮遠(yuǎn)明教授是第三批全國名老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承工作的指導(dǎo)老師，從醫(yī)40 余年，擅長診治熱病、風(fēng)濕病、腫瘤、甲亢、乙肝，以及胃腸疾病、腎病等多種內(nèi)科病。榮老勤于治學(xué)，注重臨床實踐，強(qiáng)調(diào)辨證論治，以八綱為綱，融合臟腑、氣血、經(jīng)絡(luò)、三焦、衛(wèi)氣營血等，注重調(diào)節(jié)五臟陰陽平衡，重視調(diào)暢氣機(jī)（尤其是肝臟），在治療原發(fā)性肝癌方面有獨到特色。

傳承名老中醫(yī)治病用藥經(jīng)驗，是促進(jìn)中醫(yī)藥事業(yè)持續(xù)發(fā)展進(jìn)步的動力。因此，本研究收集整理榮遠(yuǎn)明教授門診中關(guān)于治療原發(fā)性肝癌的處方，通過中醫(yī)傳承輔助平臺軟件中數(shù)據(jù)挖掘方法分析藥物使用頻次、獲取藥物核心組合，進(jìn)一步挖掘新處方，以期為繼承發(fā)揚榮老學(xué)術(shù)思想及新方藥開發(fā)提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 處方收集與篩選 從廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院查找就診于榮老門診的醫(yī)案記錄，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1） 患者經(jīng)病理學(xué)、影象學(xué)確診為原發(fā)性肝癌；（2） 醫(yī)案中明確記載患者一般情況、病史、癥候、診斷、治法方藥組成；（3） 就診次數(shù)≥2 次／月；（4） 只在原方基礎(chǔ)上加減，只取首診處方，更換處方時則同時納入首診處方及新處方；（5） 采用湯劑或免煎顆粒治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1） 合并有嚴(yán)重肝腎功能損傷、嚴(yán)重內(nèi)分泌失調(diào)等重大疾??；（2） 有嚴(yán)重的精神類疾病，不能配合口服中藥；（3） 合并有其它惡性腫瘤患者。按照上述篩選標(biāo)準(zhǔn)，共納入176 首處方。

1.2 軟件支持與數(shù)據(jù)處理 通過Excel 2007 軟件來構(gòu)建176 首處方的數(shù)據(jù)集，依據(jù)普通高等教育“十二五”國家級規(guī)劃教材《中藥學(xué)》 對處方中的中藥進(jìn)行規(guī)范化命名，然后錄入由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供的中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5 （TCMISS V2.5） 軟件［1］，它可實現(xiàn)“數(shù)據(jù)錄入→數(shù)據(jù)管理→數(shù)據(jù)查詢→數(shù)據(jù)分析→分析結(jié)果輸出→網(wǎng)絡(luò)可視化展示”功能，已廣泛用于輔助青年醫(yī)師學(xué)習(xí)、疾病用藥規(guī)律分析、輔助醫(yī)生個人經(jīng)驗總結(jié)、分析方劑組方規(guī)律、名老中醫(yī)經(jīng)驗傳承、輔助新藥處方發(fā)現(xiàn)等領(lǐng)域［2］。為確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性，數(shù)據(jù)錄入與審核由2 名研究人員同時進(jìn)行。

1.3 分析方法 通過TCMISS V2.5 軟件數(shù)據(jù)分析模塊中的“方劑分析”功能進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，采用頻次分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析來研究用藥頻次，獲取常用藥對及新方核心組合，挖掘新處方，并繪制相關(guān)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)圖。

2 結(jié)果

2.1 頻次統(tǒng)計分析 點擊軟件功能鍵“組方頻次分析”，對176 首方劑進(jìn)行頻次分析，發(fā)現(xiàn)共涉及336 味中藥，總使用頻次2 951 次，其中≥14 次者共76 味，排名前五位的依次是白術(shù)（134 次）、柴胡（121 次）、白芍（121 次）、黃芪（108 次）、丹參（99 次）。見表1。

表1 使用頻次≥14 次的中藥

2.2 中藥功效分類及性味歸經(jīng)分析 對使用頻次≥14 次的中藥進(jìn)行功效分類，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)益藥、活血化瘀藥、清熱藥、利水消腫藥、理氣藥使用頻次較多，五者累計使用頻次占比達(dá)84%左右，見表2。對76 味常用中藥進(jìn)行性味歸經(jīng)分析，發(fā)現(xiàn)主要歸肝、脾、胃、肺經(jīng)，其次是心、腎、膽、大腸經(jīng)等，見表3；藥味以苦、甘、辛為主，三者累計使用頻次占比達(dá)87%左右；藥性以寒、溫、平為主，三者累計使用頻次占比達(dá)97%左右。見表4。

表2 中藥功效分類

表3 中藥歸經(jīng)分析

2.3 中藥方劑組方規(guī)律分析 關(guān)聯(lián)規(guī)則反映的是一個事件和其他事件之間的依賴或關(guān)聯(lián)，其算法用于發(fā)掘潛藏在海量數(shù)據(jù)集中有意義的聯(lián)系，如設(shè)定一定閾值的支持度和信任度的“某事件A 發(fā)生”的關(guān)聯(lián)規(guī)則，則可推出“發(fā)生事件B”，現(xiàn)已廣泛用于研究中醫(yī)病因病機(jī)與藥物之間關(guān)系、方劑配伍規(guī)律、名老中醫(yī)經(jīng)驗傳承等中醫(yī)藥研究領(lǐng)域［3］。支持度和置信度則是限定關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的條件。本研究將前者設(shè)置為25 （即代表藥對至少在納入方劑中出現(xiàn)25 次以上，支持度≥14%），后者設(shè)置為0.9 （表示前項事物A 出現(xiàn)后事件B 也出現(xiàn)的概率，越接近1 表示后項隨前項出現(xiàn)的概率越高），共得到502 個常用藥對，限于篇幅僅展示使用頻次≥51 次的，排在前三位的依次為白術(shù)-白芍、白術(shù)-柴胡、白芍-柴胡，見表5；置信度＞0.9 時，得到強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則39 條，見表6，提示白芍、茯苓、莪術(shù)、白術(shù)、郁金、香附、柴胡是榮老治療肝癌遣方用藥的核心中藥，網(wǎng)絡(luò)模式圖見圖1。

表4 中藥性味分析

表5 常用藥對（使用頻次≥51 次，支持度≥14%）

2.4 中藥核心組合分析及新方發(fā)現(xiàn) 以Apriori 頻繁項集算法的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果為基礎(chǔ)［4］，設(shè)置關(guān)聯(lián)度為8，懲罰度為4，再以復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類算法進(jìn)一步聚類出候選新方核心組合。聚類分析是將數(shù)據(jù)集分割成若干個子數(shù)據(jù)集，以使相應(yīng)數(shù)據(jù)集中的對象在某種特性上相似；復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類算法是數(shù)據(jù)挖掘中的一種重要手段，近十幾年來廣泛用于方劑配伍規(guī)律、新藥新方領(lǐng)域［5-7］，本研究基于該方法得到新方核心組合24 對，見表7。熵層次聚類算法主要是把數(shù)據(jù)劃分為層次不一的組集，主要應(yīng)用于專利研究、藥物分析、方劑配伍規(guī)律等中藥研究子領(lǐng)域［5，8］，本研究通過該方法對新方核心組合作進(jìn)一步聚類，得道治療肝癌候選新方12 個，見表8，網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)見圖2。

表8 候選新方

圖2 候選新方網(wǎng)絡(luò)模式圖

3 討論

健康醫(yī)療領(lǐng)域的數(shù)據(jù)挖掘知識服務(wù)已成為健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的核心需求之一［9］，數(shù)據(jù)挖掘作為知識提取的關(guān)鍵技術(shù)，在近年來備受關(guān)注，其中集多種數(shù)據(jù)挖掘方法于一體的TCMISS V2.0 軟件已廣泛用于中醫(yī)藥傳承與創(chuàng)新研究領(lǐng)域。名老中醫(yī)從醫(yī)幾十年，積累了大量診療用藥經(jīng)驗，其臨床思維和經(jīng)驗潛藏在海量醫(yī)案中，通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對其進(jìn)行整理研究，有利于臨床經(jīng)驗的凝練，并有益于中醫(yī)藥傳統(tǒng)文化的傳承與發(fā)展［10］。

本研究發(fā)現(xiàn)，在頻次分析的前10 位中補(bǔ)益藥有白術(shù)、白芍、黃芪、甘草、黨參，活血化瘀藥有丹參，清熱藥有白花蛇舌草，利水消腫藥有茯苓，理氣藥有柴胡、郁金，顯示榮遠(yuǎn)明教授在治療原發(fā)性肝癌的組方用藥上以調(diào)肝理脾為主要治則，其中，白術(shù)具有益氣健脾、燥濕利水之功，為補(bǔ)氣健脾第一要藥，其有效成分具有抗腫瘤、抗炎鎮(zhèn)痛、改善腫瘤代謝、保肝利尿、免疫調(diào)節(jié)等作用［11］；白芍具有柔肝止痛、養(yǎng)血斂陰的作用，功效抗炎鎮(zhèn)痛、保肝、鎮(zhèn)靜、抗腫瘤［12］；具有健脾益氣功效的黃芪、甘草，以及補(bǔ)脾肺氣的黨參均有提高免疫、保肝利尿、抗腫瘤的活性［13-15］；丹參可活血祛瘀止痛，其有效成分具有調(diào)節(jié)活性氧水平、抗血管生成的作用，故可抗腫瘤［16］；白花蛇舌草具有清熱解毒的功效，可抗氧化、抗炎、抗腫瘤［17］；茯苓具有利尿抗炎、保肝、提高免疫的作用［18］；柴胡雖歸為解表藥，但既可升舉陽氣，又能疏肝理氣，具有抗炎鎮(zhèn)痛、抗肝損傷、抗腫瘤等作用［19］。由此可知，榮老組方用藥精準(zhǔn)，抗腫瘤中藥乃組方首選對象。

對76 味常用中藥進(jìn)行分類，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)益藥居首，以益氣健脾藥為主，體現(xiàn)“見肝之病，當(dāng)先實脾”思維，其次是活血化瘀藥、清熱藥、利水消腫藥、理氣藥、消食藥，上述中藥總使用頻次達(dá)88.87%。李茜［20］對118 例中晚期肝癌患者進(jìn)行中醫(yī)證候研究，發(fā)現(xiàn)以脾虛證為主，占61.7%，其次是血瘀證、氣滯證、濕熱證，故當(dāng)以益氣健脾為主，輔以活血化瘀、疏肝理氣、清熱解毒之法。

一方面，肝癌因膽汁分泌異常而導(dǎo)致消化功能失調(diào)；另一方面，其并發(fā)的腹水、癌痛進(jìn)一步影響患者食欲，出現(xiàn)納差、腹脹等癥狀，故配伍消食化滯之藥可明顯緩解痛苦。肝癌病位在肝，與脾、胃、肺、心、腎密切相關(guān)，76味常用中藥主要歸肝、脾、胃經(jīng)，與占義平等［21］報道一致，藥物主入肝經(jīng)，可達(dá)引藥入肝之效。脾胃為氣機(jī)之樞紐，主運化水谷精微，為氣血生化之源，與肝主疏泄、條暢氣機(jī)密切相關(guān)，藥入脾胃經(jīng)時可助其入病所，并補(bǔ)足后天不足。藥味以苦、甘、辛為主，藥性以寒、溫、平為主，體現(xiàn)了寒溫并調(diào)的特點，其中苦能泄能燥，瀉火存陰；甘味入脾，辛味入肺，“辛甘化陽”，可助脾陽運化水濕，而肝臟體陰而用陽，而且二味既可升舉脾之陽氣，又可固護(hù)肝腎之陰，調(diào)達(dá)肝之氣機(jī)。

基于關(guān)聯(lián)規(guī)則算法得到常用藥對51 對，前3 位為白術(shù)-白芍、白術(shù)-柴胡、白芍-柴胡，以及強(qiáng)藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則39條，前3 位為白芍-茯苓-莪術(shù)→白術(shù)；白術(shù)-郁金-香附→柴胡；白芍-黨參-黃芪-柴胡→白術(shù)，可知白芍、茯苓、黨參、黃芪、白術(shù)、莪術(shù)、郁金、香附、柴胡常以關(guān)聯(lián)規(guī)則模式中的組合方式出現(xiàn)在治療原發(fā)性肝癌方劑中，體現(xiàn)了癌病“攻補(bǔ)兼施，伐而不傷正“的治療法則，與常用藥物按功效分類的規(guī)律相符合。

基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類算法得到新方核心組合24 個，進(jìn)一步聚類后得到候選新方12 首。各新方有針對證型，如新方1 由燥濕化痰、下氣除滿的厚樸，溫胃止嘔的生姜，行氣寬中的大腹皮，消食化滯的神曲、雞內(nèi)金、山楂組成，適用于肝胃不和證，臨床表現(xiàn)為腹大脹滿、納差，噯氣、反酸的患者；新方2 由鎮(zhèn)痙、攻毒散結(jié)、通絡(luò)止痛的蜈蚣、全蝎，逐瘀散結(jié)的斑蝥，養(yǎng)陰柔肝的白芍、枸杞組成，全方攻邪之力較強(qiáng)，適用于毒瘀互結(jié)證，臨床上表現(xiàn)為脅下巨大腫塊、脅痛如刺、舌暗淡、有瘀斑。

榮遠(yuǎn)明教授認(rèn)為，肝癌發(fā)病以臟腑氣血虧虛為本，臟主病于肝脾，牽涉他臟，當(dāng)以“抗癌與扶正兼顧”為治療原則，治法上注重調(diào)肝理脾，結(jié)合兼證，輔以活血消癥、利水消腫、清熱解毒、消食化滯之法。但本研究僅整理了部分驗案，仍需大數(shù)據(jù)支持采能進(jìn)一步挖掘更多、更有價值的信息，以期更好地傳承名老中醫(yī)用藥經(jīng)驗及學(xué)術(shù)思想，并為中醫(yī)臨床診治肝癌的遣方用藥提供更多參考依據(jù)。