通竅活血湯加減聯(lián)合常規(guī)治療對急性缺血性腦卒中認(rèn)知功能障礙患者的臨床療效

劉艷菊，金芳芳，柴俊德

（1.鄭州工業(yè)應(yīng)用技術(shù)學(xué)院，河南新鄭 451100； 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，河南鄭州 450000；3.新鄭市人民醫(yī)院，河南新鄭 451100）

急性缺血性腦卒中是臨床上常見的一種嚴(yán)重內(nèi)科疾病，隨著人們生活方式改變，其發(fā)病率呈明顯上升的趨勢，腦卒中后認(rèn)知障礙是其嚴(yán)重并發(fā)癥之一，發(fā)病率高達(dá)80%左右，預(yù)后不良［1］。目前，臨床上西醫(yī)改善腦卒中認(rèn)知功能的療效欠佳；中醫(yī)認(rèn)為，腦卒中認(rèn)知功能障礙是由于血瘀痰阻所致，主要致病機(jī)制是“腦絡(luò)瘀塞”，以“活血通絡(luò)法”“絡(luò)以通為用”為治療原則，從絡(luò)病辨治角度出發(fā)可活血排阻清竅。通竅活血湯是活血通絡(luò)法的一種基礎(chǔ)組方，根據(jù)患者辨證分型予以適當(dāng)加減相應(yīng)祛因通絡(luò)藥物時，可顯著改善腦卒中患者認(rèn)知功能［2］。

膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP） 是組成星形膠質(zhì)細(xì)胞的成分之一，對神經(jīng)元、中樞神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)生長具有促進(jìn)作用［3］；胰島素樣生長因子-1 （IGF-1） 是一種由肝細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞分泌的具有神經(jīng)血管保護(hù)功能的神經(jīng)生長因子，其受體廣泛存在于腦組織中，水平與年齡相關(guān)性認(rèn)知功能存在密切聯(lián)系［4］，但目前鮮有關(guān)于腦卒中后認(rèn)知障礙患者血清中上述2 種因子水平變化的報道。因此，本研究探討通竅活血湯加減聯(lián)合常規(guī)治療對急性缺血性腦卒中認(rèn)知功能障礙患者的臨床療效，以及對GFAP、IGF-1 水平的影響，以期為相關(guān)臨床應(yīng)用提供理論支持，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017 年12 月至2018 年12 月收治于河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院的60 例急性缺血性腦卒中認(rèn)知功能障礙患者，隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組30 例，2 組一般資料見表1，可知組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

表1 2 組一般資料比較（， n＝30）

表1 2 組一般資料比較（， n＝30）

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī) ①根據(jù)全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］和CT／MRI 影像學(xué)檢查結(jié)果，確診為急性腦卒中；②參照加拿大健康與衰老觀察組擬定標(biāo)準(zhǔn)［6］，確診為非癡呆血管性認(rèn)知功能障礙。

1.2.2 中醫(yī) ①痰濕證，多痰且色白質(zhì)稀，體胖臃腫，身困體乏，腹脹便溏，眩暈心悸，肢重嗜臥，舌胖大且周邊有齒痕，舌苔厚膩，脈滑或緩弦滑，神情呆滯，寡言，記憶力減退，頭昏重；②腎虛證，腰膝酸軟，齒松且脫發(fā)，性功能減退，尿頻或尿后余瀝，舌瘦而紅，舌苔少而白，脈象細(xì)弱；③瘀血證，舌下脈絡(luò)青紫或有瘀斑，脈沉弦細(xì)，血液黏滯，爪甲色暗，痛處不移或如針刺；④氣血虛證，神疲力乏，少氣懶言，倦怠嗜睡，自汗心悸，面色蒼白，爪甲灰白，舌質(zhì)淡胖有齒痕，脈象虛弱或細(xì)沉；⑤風(fēng)陽證，煩躁不安，急躁，頭暈?zāi)垦?，耳鳴如潮，雙目干澀脹痛，舌苔偏黃，脈弦細(xì)數(shù)；⑥熱毒證，心煩意亂，喘氣急促，口臭，口唇干紅，尿短赤熱，舌苔黃厚，脈數(shù)大而有力，患者符合上述證候中的3 項及3 項以上，即可辨證分型。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合非癡呆血管性認(rèn)知功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)，出現(xiàn)主觀、客觀認(rèn)知功能損害；保持正常生活能力和活動能力；尚未滿足血管性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床癡呆量表評分為0.5 分；神經(jīng)影像學(xué)檢查顯示出現(xiàn)皮質(zhì)下腦小血管病變；出現(xiàn)由于皮質(zhì)下血管病變導(dǎo)致的癥狀及體征；②均在急性缺血性腦卒中發(fā)生24 h 內(nèi)就診；③美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS） 評分≤12 分［7］；④蒙特利爾認(rèn)知評估（MoCA） 量表評分＜26 分［8］，在發(fā)病前確認(rèn)無認(rèn)知功能障礙；⑤對研究藥物無過敏；⑥簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①出血性腦卒中；②伴發(fā)其他認(rèn)知功能障礙（如中樞系統(tǒng)感染、帕金森癥等）；③嚴(yán)重精神疾??；④臨床資料不全；⑤心、肝、肺、腎功能嚴(yán)重異常。

1.5 治療手段 2 組均給予常規(guī)治療，包括口服阿司匹林片（江西制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H36020722，100 mg），每天3 次，每次3 片；口服阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051408，20 mg），每天2 次，每次1片；靜脈滴注依達(dá)拉奉30 mg （國藥集團(tuán)國瑞藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080056，30 mg／支）。

在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對照組口服胞磷膽堿鈉片［華潤雙鶴利民藥業(yè)（濟(jì)南） 有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080745，0.2 g］，3 次／d，14 d 為1 個療程；觀察組口服通竅活血湯基礎(chǔ)方，組方人工麝香0.20 g、大棗6 枚、川芎和赤芍藥各3 g、桃仁和老蔥各6 g、紅花和生姜各9 g、大棗6 枚、黃酒250 mL，每天1 劑，每劑300 mL，分早晚2 次溫服，同時據(jù)患者認(rèn)知功能障礙辨證分型適當(dāng)加減［9］，具體為痰濕證增加絲瓜絡(luò)、石菖蒲、半夏、膽南星等，腎虛證增加山萸、鹿茸、麥冬、熟地等，瘀血證增加三七、穿山甲、水蛭、雞血藤等，氣血虛證增加人參、阿膠、黃芪、當(dāng)歸等，風(fēng)陽證增加雷公藤、全蝎、鉤藤等，熱毒證增加牛黃、黃連等，上述藥材均來源于河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院中藥房，并由藥劑科煎藥房代煎。2 組治療周期均為14 d。

1.6 指標(biāo)檢測

1.6.1 認(rèn)知能力 于治療前后采用MoCA 量表進(jìn)行評估［8］，療效指數(shù)＝ ［（治療后評分-治療前評分） ／治療前評分］×100%，其中≥20% 為顯效，＜20% 但≥12% 為有效，＜12%但≥-12% 為無效，＜-12% 表示認(rèn)知能力惡化?？傆行剩?［（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)） ／總例數(shù)］×100%。

1.6.2 神經(jīng)功能缺損情況 于治療前后采用NIHSS 量表進(jìn)行評估［7］。

1.6.3 血清GFAP、IGF-1 水平 于治療前后清晨，抽取患者空腹靜脈血各5 mL，置于肝素抗凝管中分離血清，酶標(biāo)儀（賽默飛世爾科技有限公司） 檢測血清GFAP、IGF-1水平，相應(yīng)ELISA 試劑盒購自北京索萊寶科技有限公司，嚴(yán)格按照操作步驟進(jìn)行。再繪制ELISA 標(biāo)準(zhǔn)曲線，計算兩者水平。

1.7 安全性評價 觀察治療期間2 組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.8 統(tǒng)計學(xué)分析 通過SPSS 20.0 軟件進(jìn)行處理，計量資料以（） 表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MoCA、NIHSS 評分 治療后，2 組MoCA、NIHSS 評分有所改善（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表2。

表2 2 組MoCA、NIHSS 評分比較（， n＝30）

表2 2 組MoCA、NIHSS 評分比較（， n＝30）

注：與同組治療前比較，＃P＜0.05；與對照組治療后比較，*P＜0.05。

2.2 認(rèn)知能力 觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 2 組認(rèn)知能力比較（n＝30）

2.3 血清GFAP、IGF-1 水平 治療后，2 組血清GFAP 水平降低（P＜0.05），IGF-1 水平升高（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表4。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療期間，觀察組、對照組分別有5 例（16.67%）、4 例（13.33%） 血壓波動較大，同時觀察組有3 例（10.00%） 輕微惡心、便秘等胃腸道癥狀，對照組有2 例（6.67%） 輕微腹脹、失眠癥狀，但經(jīng)過血壓調(diào)節(jié)和休息后均恢復(fù)正常。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 2 組血清GFAP、IGF-1 水平比較（， n＝30）

表4 2 組血清GFAP、IGF-1 水平比較（， n＝30）

注：與同組治療前比較，＃P＜0.05；與對照組治療后比較，*P＜0.05。

3 討論

腦絡(luò)為存在于腦髓的絡(luò)脈，是人體絡(luò)脈系統(tǒng)的重要組成部分之一，其生理病理變化過程與全身絡(luò)脈相似［10-11］，全身氣血皆會經(jīng)絡(luò)脈匯聚并上注于頭部，故腦絡(luò)通暢是保證氣血充養(yǎng)腦髓的重要前提。中醫(yī)認(rèn)為，缺血性腦卒中后認(rèn)知功能障礙屬于“中風(fēng)癡呆病”范疇，腦絡(luò)受邪、腦髓氣血滲灌障礙是其發(fā)病基礎(chǔ)［12］，疏通腦血管可保持絡(luò)脈暢通，通過切中該病“腦絡(luò)瘀塞”發(fā)病機(jī)制，以“急則治標(biāo)”“絡(luò)以通為用”為治療原則，采用“通絡(luò)活血法”治療急性缺血性腦卒中后認(rèn)知功能障礙是一種較理想的治療方法［13］。

通竅活血湯是由麝香、紅花、大棗、桃仁、川芎、赤芍、老蔥、鮮姜等中藥材組成的基礎(chǔ)方劑，再根據(jù)辯證分型加減藥物，對缺血性腦卒中后認(rèn)知功能障礙等瘀血阻絡(luò)疾病具有良好的療效［14］。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后2 組患者M(jìn)oCA、NIHSS 評分，以及認(rèn)知能力較治療前顯著改善，以觀察組更明顯，表明通竅活血湯加減可有效改善患者認(rèn)知能力。方中人工麝香利用其辛香走竄之特性可開竅醒神，活血通絡(luò)，為君藥；川芎行氣活血，性善走竄，可直入病所；赤芍通順血脈，能改善腦組織缺血和缺氧狀態(tài)；桃仁不僅可擴(kuò)張腦血管，增加血流灌注量，同時還能抗血小板聚集，促纖溶，常用于中風(fēng)方藥配伍；紅花通絡(luò)活血，可抑制血小板聚集和保護(hù)血管內(nèi)皮，故川芎、紅花、桃仁、赤芍均為臣藥；姜、棗可通利血脈，調(diào)理氣血，為佐藥；老蔥宣通陽氣，可引導(dǎo)諸藥到達(dá)全身血管，促使瘀血消散，為使藥［15-16］，諸藥合用，共奏活血通絡(luò)之功效，達(dá)到腦絡(luò)通暢、神機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)作用。

膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP） 對神經(jīng)元及中樞神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)生長具有促進(jìn)作用，是人體發(fā)生急性腦出血的重要標(biāo)志物，也是診斷急性腦卒中的重要指標(biāo)［17］。缺血性腦卒中后，認(rèn)知功能障礙患者血清GFAP 水平與其認(rèn)知功能障礙程度呈正相關(guān)，可能與缺血性腦卒中導(dǎo)致腦細(xì)胞發(fā)生損傷、細(xì)胞中GFAP 大量入血有關(guān)［18］。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后2 組患者血清GFAP 水平較治療前顯著改善，以觀察組更明顯，表明通竅活血湯加減能改善缺血腦組織供血狀況，減輕因缺血缺氧而受損神經(jīng)細(xì)胞的凋亡和變性程度，促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞修復(fù)和再生重建功能，減少腦細(xì)胞中GFAP 入血，從而降低血清GFAP 水平。

胰島素樣生長因子-1 （IGF-1） 是一種由肝臟和神經(jīng)細(xì)胞分泌的具有神經(jīng)血管保護(hù)功能的神經(jīng)生長因子，其水平與大腦認(rèn)知功能存在顯著相關(guān)性，劉學(xué)飛等［19］報道，急性缺血性腦卒中后認(rèn)知功能障礙患者血清IGF-1 水平顯著低于健康人群和認(rèn)知功能正常患者，而且病情嚴(yán)重程度越大，其水平越低。同時，IGF-1 具有神經(jīng)保護(hù)功能，可促進(jìn)神經(jīng)生長、修復(fù)和改善機(jī)體認(rèn)知能力，腦卒中患者在發(fā)生腦梗死并發(fā)認(rèn)知功能障礙后，外周循環(huán)中該因子會通過血腦屏障來往腦梗死病灶血管周圍轉(zhuǎn)移和聚集，從而代償性提高腦梗死病灶局部水平，導(dǎo)致血清水平降低［20］。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血清IGF-1 水平顯著高于對照組，表明通竅活血湯加減可改善該因子水平，其原因可能為該方能改善患者缺血腦組織供血和腦梗死，從而減少外周循環(huán)中IGF-1 代償性腦部轉(zhuǎn)移，增加其血清水平。

綜上所述，通竅活血湯加減聯(lián)合常規(guī)治療可顯著降低急性缺血性腦卒中認(rèn)知功能障礙患者血清GFAP 水平，升高血清IGF-1 水平，改善認(rèn)知能力，安全性較高。