周期性庫欣綜合征一例

陳存仁 林璐 魏偉平 方團(tuán)育

患者，女，21歲，因“顏面水腫3個(gè)月，全身乏力1個(gè)半月”于2014年4月21日入院。患者入院前3個(gè)月無明顯誘因出現(xiàn)顏面浮腫，面部痤瘡增多。1個(gè)半月前出現(xiàn)全身乏力。反復(fù)查血鉀波動(dòng)于1.90～3.02 mmol/L(3.50～5.50 mmol/L，括號內(nèi)為正常值參考范圍，以下相同)。既往無高血壓病病史。13歲月經(jīng)初潮，2014年4月出現(xiàn)閉經(jīng)。體格檢查：體溫36.3 ℃，脈搏78次/分，呼吸20次/分，血壓140/78 mmHg。滿月臉、水牛背，臉部可見痤瘡，少量胡須，甲狀腺無腫大。心、肺、腹體格檢查均無明顯異常。入院診斷：低鉀血癥查因：(1)庫欣綜合征？(2)原發(fā)性醛固酮增多癥？(3)腎小管酸中毒？入院后完善相關(guān)檢查：血鉀2.44 mmol/L，腎素-血管緊張素-醛固酮檢測及血?dú)夥治鼋Y(jié)果均未見異常。早晨8時(shí)、下午4時(shí)及午夜0時(shí)的皮質(zhì)醇水平分別為1 693.9 nmol/L、1 090.1 nmol/L、1 273.6 nmol/L(185.0～624.0 nmol/L)，早晨8時(shí)促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)225.20 pg/ml(0～46 pg/ml)。甲狀腺功能檢查示：游離三碘甲腺原氨酸(FT3)3.63 pmol/L((3.8～6.0 pmol/L)、游離甲狀腺素(FT4)18.34 pmol/L(7.86～21.1 pmol/L)、超敏促甲狀腺激素(TSH)0.08 mIU/L(0.34～5.6 mIU/L)。CT檢查示雙側(cè)腎上腺增粗，左肺下葉類結(jié)節(jié)。甲狀腺超聲及垂體MRI檢查未見明顯異常。大劑量地塞米松抑制前、后皮質(zhì)醇水平分別為1 472.53 nmol/L、1 543.21 nmol/L?；颊逜CTH依賴性庫欣綜合征診斷明確，但異位ACTH綜合征還是庫欣病診斷尚不明確，需進(jìn)一步行正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET/CT)及巖下竇靜脈采血，但由于我院醫(yī)療條件所限，未進(jìn)一步確診。入院后予補(bǔ)鉀、螺內(nèi)酯40 mg每日2次治療，血鉀波動(dòng)于2.45～3.05 mmol/L，血壓波動(dòng)于125～135/66～78 mmHg。患者于2014年5月6日自動(dòng)出院并于2014年5月30日于北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科查血鉀4.3 mmol/L，甲狀腺功能無異常，早晨8時(shí)、午夜0時(shí)皮質(zhì)醇水平分別為38.02 μg/dl、30.07 μg/dl(4.0～22.3 μg/dl)，早晨8時(shí)ACTH波動(dòng)于83.0～96.3 pg/ml。大、小劑量地塞米松聯(lián)合抑制試驗(yàn)24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇(24 h UFC)：對照日(1)286.8 μg/24 h(12.3～103.5 μg/24 h)，對照日(2)860.08 μg/24 h，小劑量服藥日341.44 μg/24 h，大劑量服藥日71.74 μg/24 h。巖下靜脈取血聯(lián)合1-脫氨-8-精氨酸血管加壓素(DDAVP)興奮試驗(yàn)無異常(表1)。垂體MRI檢查結(jié)果未見異常。胸部CT檢查示：雙肺多發(fā)斑片及磨玻璃影。甲狀腺超聲檢查示：右葉下極0.5 cm×0.4 cm低回聲，邊界模糊，內(nèi)有多個(gè)點(diǎn)狀強(qiáng)回聲。PET/CT檢查示：垂體正中偏左右可見代謝增高灶，垂體微腺瘤不除外。診斷：ACTH依賴性庫欣綜合征：(1)異位ACTH綜合征可能性大；(2)庫欣病不除外。予患者口服補(bǔ)鉀后，多次復(fù)查血鉀結(jié)果均正常。完善檢查后因定位診斷仍不明確，建議短期觀察后復(fù)查?；颊哂?014年7月8日出院，當(dāng)時(shí)測血壓110/70 mmHg，臉圓、面部痤瘡等體征較前緩解，乏力好轉(zhuǎn)；于2014年7月20日恢復(fù)正常月經(jīng)。患者于2014年8月22日回我院復(fù)查ACTH、皮質(zhì)醇及血鉀結(jié)果均正常，小劑量地塞米松抑制前、后皮質(zhì)醇分別為316.22 nmol/L、28.42 nmol/L；臉圓、面部痤瘡等體征較前明顯緩解，無乏力。于2014年11月21日在北京協(xié)和醫(yī)院行甲狀腺切除手術(shù)，病理檢查結(jié)果提示甲狀腺乳頭狀癌?；颊哂?015年1月28日在北京協(xié)和醫(yī)院復(fù)查上述指標(biāo)均正常，癥狀完全緩解。但2015年9月患者再次出現(xiàn)臉圓及面部痤瘡體征，至北京協(xié)和醫(yī)院復(fù)查血鉀2.9 mmol/L，24 h UFC 216 μg/24 h;于2015年11月行垂體切除手術(shù)，病理檢查結(jié)果提示垂體增生;隨后于2016年1月、3月復(fù)查皮質(zhì)醇仍偏高，癥狀不緩解，2016年4月行右側(cè)腎上腺切除，術(shù)后查皮質(zhì)醇正常，未再服藥，隨訪至2019年4月，未再復(fù)發(fā)。

表1 巖下靜脈取血聯(lián)合DDAVP興奮試驗(yàn)ACTH結(jié)果(pg/ml)

討 論

周期性庫欣綜合征是庫欣綜合征的特殊類型，在庫欣綜合征中占20%～40%[1-2]。目前其發(fā)病的可能機(jī)制包括：分泌ACTH的腫瘤細(xì)胞周期性出血、壞死或生長，下丘腦周期性分泌ACTH及中樞多巴胺能系統(tǒng)張力改變等[3]。該病的臨床表現(xiàn)各異，癥狀反復(fù)出現(xiàn)，周期為12 h～510 d不等，平均周期為21d。臨床中，若不同時(shí)間的兩次地塞米松抑制試驗(yàn)得到相對矛盾的結(jié)果，應(yīng)當(dāng)考慮該病可能[4]。診斷需包括：皮質(zhì)醇具有周期性分泌的特點(diǎn)，且至少觀察到皮質(zhì)醇水平出現(xiàn)3個(gè)波峰和2個(gè)波谷的變化。絕大多數(shù)患者的癥狀可得到較長時(shí)間緩解，監(jiān)測及隨訪至關(guān)重要[5]。

本例患者具有低血鉀、臉圓、痤瘡等典型的庫欣綜合征癥狀及體征，血皮質(zhì)醇升高明顯，庫欣綜合征診斷明確。但是患者在輾轉(zhuǎn)各家醫(yī)院檢查半年后癥狀自行緩解，甚至恢復(fù)月經(jīng)來潮，復(fù)查皮質(zhì)醇正常，地塞米松抑制試驗(yàn)出現(xiàn)矛盾的結(jié)果，甚至小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)可以抑制。然而，在經(jīng)過了1年的緩解期后患者再次出現(xiàn)發(fā)病初期狀態(tài)，再次復(fù)查皮質(zhì)醇水平升高，結(jié)合這種皮質(zhì)醇變化及臉圓、痤瘡等癥狀可自發(fā)緩解、反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，考慮為周期性庫欣綜合征，且周期達(dá)到360 d。該病同樣也分為ACTH依賴性和ACTH非依賴性。患者血皮質(zhì)醇和ACTH明顯升高，屬于ACTH依賴性。但是進(jìn)一步的病因檢查卻陷入困境。周期性庫欣綜合征的最常見病因是庫欣病(54%)，其次是異位ACTH腫瘤(26%)和原發(fā)性腎上腺疾病(11%)[1]。異位神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤也可導(dǎo)致皮質(zhì)醇周期性升高[6]。本患者在我院及北京協(xié)和醫(yī)院共行兩次大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)均不能抑制，且北京協(xié)和醫(yī)院行巖下竇靜脈取血+DDAVP興奮試驗(yàn)結(jié)果為陰性，考慮異位ACTH腫瘤的可能性更大，但是PET/CT檢查結(jié)果提示垂體微腺瘤不除外，其他部位未發(fā)現(xiàn)異常。雖然患者行甲狀腺切除手術(shù)提示甲狀腺乳頭狀癌，但目前僅有甲狀腺髓樣癌分泌ACTH或促性腺激素釋放激素(CRH)的報(bào)道[7]，并且患者在行甲狀腺切除手術(shù)后癥狀未能緩解，因此考慮甲狀腺乳頭狀癌不是該病的病因。

周期性庫欣綜合征的治療方法應(yīng)根據(jù)病因進(jìn)行選擇，但病因診斷較為困難。本例患者癥狀反復(fù)出現(xiàn)，PET/CT檢查結(jié)果提示垂體微腺瘤不除外，因此選擇進(jìn)行垂體切除手術(shù)，但術(shù)后病理檢查結(jié)果提示垂體增生，患者癥狀無緩解。最后選擇靶器官治療，將右側(cè)腎上腺切除，術(shù)后查皮質(zhì)醇水平正常，未再用藥，至今術(shù)后隨訪3年未再復(fù)發(fā)。

庫欣綜合征的病因診斷是一個(gè)難點(diǎn)，周期性庫欣綜合征患者皮質(zhì)醇呈周期性波動(dòng)，在緩解期易出現(xiàn)假陰性結(jié)果，更增加了診斷的難度。因此，應(yīng)當(dāng)結(jié)合多種影像學(xué)方法及巖下竇靜脈采血綜合分析。但是當(dāng)我們最終無法明確病因診斷，且患者癥狀無法緩解時(shí)，靶器官治療不失為一種選擇。但需要強(qiáng)調(diào)的是，由于該病的復(fù)發(fā)率較高，術(shù)后的長期隨訪至關(guān)重要。