二甲雙胍聯(lián)合門冬胰島素治療妊娠期糖尿病臨床評價(jià)*

溫學(xué)娜，劉 潔

（1. 河北省辛集市第一醫(yī)院，河北 辛集 052360； 2. 河北省石家莊市第四醫(yī)院，河北 石家莊 050000）

妊娠期糖尿病為妊娠婦女特有疾病，近些年發(fā)病率隨物質(zhì)生活水平的提高而逐漸升高[1]。其臨床表現(xiàn)與普通糖尿病幾乎一致，但危害相對更大，嚴(yán)重威脅孕婦和新生兒的生命健康，造成孕婦早產(chǎn)、胎兒窘迫、產(chǎn)后大出血等嚴(yán)重不良事件[2]。若經(jīng)飲食控制、運(yùn)動干預(yù)無效，需以藥物進(jìn)行干預(yù)。注射胰島素治療是最常用的方法，其中常用的門冬胰島素是經(jīng)過改良更接近生理分泌胰島素的起效更快的人工胰島素，但單用療效欠佳，加用口服降糖藥效果（特別是降低血糖波動性方面）更好，這也是目前妊娠期糖尿病治療發(fā)展的趨勢[3]。二甲雙胍為臨床常用胰島素增敏劑，用于飲食控制、運(yùn)動治療控制血糖無效后的血糖控制[4]。本研究中觀察了二甲雙胍聯(lián)合門冬胰島素治療妊娠期糖尿病的效果及對患者血漿因子及胰島素抵抗的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：正常妊娠；符合2015 年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）《妊娠期糖尿病診療指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]并確診；經(jīng)飲食控制、健康教育、運(yùn)動干預(yù)后血糖水平未改善；對本研究擬用藥物無過敏反應(yīng)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：伴妊娠期其他合并癥，如妊娠期高血壓、妊娠期腎病等；妊娠前即患有糖尿??；臨床資料不完整；嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全；精神狀態(tài)、認(rèn)知功能異常，不能配合治療。

脫落剔除標(biāo)準(zhǔn)：中途自愿退出；未按治療方案服藥；檢測結(jié)果缺失或不完整，不能評估療效；門診隨訪期間失訪。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2017 年6 月至2019 年6 月收治的妊娠期糖尿病患者96 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各48 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=48）

1.2 方法

兩組患者均予健康教育、控制飲食、增加運(yùn)動訓(xùn)練等基礎(chǔ)治療，并予門冬胰島素注射液（特充，諾和諾德＜中國＞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20150073，規(guī)格為每支3 mL ∶300 U）皮下注射，推薦起始劑量為早餐前4 ～6 U，晚餐再給予4 ～6 U，并根據(jù)每日血糖監(jiān)測情況調(diào)整劑量，單次調(diào)整幅度為2 ～4 U。觀察組患者加服鹽酸二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20023370，規(guī)格為每片0.5 g），每次1 片，每日2 次，早晚餐時隨餐服用。兩組患者均連續(xù)治療至分娩。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前后1 d 采用ACCU-CHEK Performa 型無創(chuàng)多功能血糖儀（美國Roche 公司）檢測患者血糖指標(biāo)，包括空腹血糖（FBG）、餐后2 h 血糖（2 hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1C）及空腹胰島素（FINS）。并根據(jù)血糖水平計(jì)算胰 島 素 抵 抗 指 數(shù)（HOMA-IR），HOMA-IR=FBG×FINS/22.5。治療后采用GuardianRealTime 型實(shí)時動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)（美國Medtronic Minimed 公司）實(shí)時監(jiān)測血糖，20 min 記錄1 次，計(jì)算患者的日內(nèi)血糖平均波動幅度（MAGE）、血糖水平標(biāo)準(zhǔn)差（SDBG）、日內(nèi)血糖平均絕對差（MODD）等血糖波動指標(biāo)。分別于治療前后1 d 采集患者空腹靜脈血，抗凝、離心、分離得血漿，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血漿胰淀素（Amylin）、脂聯(lián)素（ADPN）水平。門診隨訪兩組早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、胎膜早破、新生兒黃疸、呼吸窘迫、新生兒窒息等不良母嬰結(jié)局發(fā)生情況，并統(tǒng)計(jì)治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SAS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2 至表6。

表2 兩組患者血糖水平比較（±s，n=48）

表2 兩組患者血糖水平比較（±s，n=48）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。表3 和表4 同。

組別FBG（mmol/L） 2 hPG（mmol/L） HbA1C（%）觀察組對照組t 值 P 值治療前8.59±1.34 8.81±1.36 0.798 0.427治療后6.34±0.91*7.22±1.28*5.427 0.000治療前12.03±2.04 12.61±1.93 1.431 0.156治療后7.89±1.34*8.73±1.69*5.911 0.000治療前10.02±0.96 10.34±1.04 1.566 0.121治療后7.43±0.66*8.50±0.79*7.201 0.000

表3 兩組患者血糖波動指標(biāo)水平比較（±s，mmol/L，n=48）

表3 兩組患者血糖波動指標(biāo)水平比較（±s，mmol/L，n=48）

組別MAGE SDBG MODD觀察組對照組t 值P 值治療前6.11±1.57 6.42±1.48 0.995 0.322治療后2.91±0.82*4.11±1.13*5.955 0.000治療前2.55±0.61 2.63±0.65 0.622 0.536治療后1.32±0.35*1.71±0.42*4.942 0.000治療前5.12±0.98 5.01±0.93 0.564 0.574治療后2.42±0.54*2.83±0.61*3.487 0.001

表4 兩組患者HOMA-IR及Amylin與ADPN水平比較（X ±s，n=48）

表5 兩組不良母嬰結(jié)局發(fā)生情況比較[例（%），n=48]

3 討論

對于癥狀較輕和血糖水平未急劇升高的妊娠期糖尿病患者，首選飲食控制、健康教育、運(yùn)動訓(xùn)練干預(yù)等基礎(chǔ)手段，如無明顯效果，仍需進(jìn)行藥物干預(yù)。胰島素是降糖作用最直接、最有效的藥物，且不會透過胎盤屏障，對胎兒的影響小，安全性較好[6]。門冬胰島素注射液是應(yīng)用現(xiàn)代生物學(xué)技術(shù)將人工胰島素經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾和改造等制成的更接近生理分泌胰島素的制劑，屬速效胰島素，皮下注射后可迅速起效，多在餐前給藥，血糖控制效果良好[7-8]。但長期用藥可能出現(xiàn)胰島素抵抗，減弱血糖控制力[9-10]。因此，患者有必要加服降糖藥，以進(jìn)一步提高血糖的控制效果，降低患者日間血糖波動幅度。

二甲雙胍為臨床常用胰島素增敏劑，可增加周圍組織對胰島素的敏感性，增加胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用[11]，特別是對于飲食控制、運(yùn)動治療控制無效的患者，可獲得更好的血糖控制效果。本研究中，相比于對照組，觀察組患者的FBG，2 hPG，HbA1C水平均進(jìn)一步降低，表明二甲雙胍的輔助應(yīng)用增強(qiáng)了血糖控制效果。除胰島素增敏作用外，二甲雙胍還可抑制肝糖原的糖異生過程，降低肝糖原的輸出，減少血液中葡萄糖的含量，并抑制腸壁對葡萄糖的攝取[12]。觀察組患者M(jìn)AGE，SDBG，MODD 水平均顯著低于對照組，表明二甲雙胍的輔助應(yīng)用能進(jìn)一步降低血糖的波動幅度。這是因?yàn)殚T冬胰島素降糖作用短暫，藥效喪失后血糖水平又顯著升高，波動性較大，特別是在進(jìn)餐后。隨餐口服二甲雙胍，可有效降低餐后血糖水平，減輕血糖波動幅度。觀察組患者HOMA-IR 水平降低，這是因?yàn)槎纂p胍能提高外周組織的葡萄糖代謝，增強(qiáng)胰島素敏感性，從而有效改善胰島素抵抗。Amylin 和ADPN 均為與胰島素功能和血糖水平相關(guān)的血漿因子，其中Amylin 與胰島素分泌呈正性調(diào)節(jié)關(guān)系，可促進(jìn)胰島素的分泌，并能抑制胰高血糖素的分泌，進(jìn)而調(diào)節(jié)機(jī)體的血糖水平[13]。ADPN 是脂肪細(xì)胞分泌的內(nèi)源性生物活性多肽或蛋白質(zhì)，為胰島素增敏激素，其水平升高也能促進(jìn)胰島素的分泌，從而降低血糖水平[14]。本研究中，觀察組患者Amylin 與ADPN 水平均高于對照組，從分子生物學(xué)角度進(jìn)一步證實(shí)二甲雙胍的胰島素增敏作用。隨訪期間，觀察組各不良母嬰結(jié)局發(fā)生率均低于對照組，表明前者血糖控制效果較好，降低了妊娠期糖尿病對妊娠過程和分娩結(jié)局的危害性。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率較對照組未顯著增加，提示加用二甲雙胍不會明顯增加不良反應(yīng)。

綜上所述，二甲雙胍聯(lián)合門冬胰島素治療妊娠期糖尿病，能降低患者血糖指標(biāo)水平、血糖波動幅度及胰島素抵抗水平，升高Amylin 與ADPN 血漿因子水平，減少不良母嬰分娩結(jié)局。

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%），n=48]