替米沙坦對(duì)冠心病病人經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后心型脂肪酸結(jié)合蛋白的影響

陳福生，孫秀成，楊天倫

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)是冠心病的治療方法之一，但由于行PCI時(shí)介入導(dǎo)絲和置入支架，導(dǎo)致病人出現(xiàn)心肌微小損傷；目前，對(duì)其損傷程度尚無相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行衡量。心型脂肪酸結(jié)合蛋白(H-FABP)是近年來發(fā)現(xiàn)的、反映早期心肌損傷的標(biāo)志物，具有檢測(cè)時(shí)間窗早、敏感性和特異性高等優(yōu)點(diǎn)[1]，且H-FABP水平與支架再狹窄程度呈正相關(guān)[2]。血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類藥物具有抗炎作用[3]。支架再狹窄是冠心病介入治療的難點(diǎn)，本研究探討不同劑量替米沙坦對(duì)冠心病病人PCI術(shù)后H-FABP表達(dá)的影響，可為PCI術(shù)后再狹窄防治提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選自2017年1—2017年12月常德市第二人民醫(yī)院心內(nèi)科住院接受PCI治療的冠心病病人226例，年齡50～92歲。所有病人均符合美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)2012年相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有病人置入支架均為國(guó)產(chǎn)藥物(西羅莫司)洗脫支架(Partner)。排除標(biāo)準(zhǔn)：近半個(gè)月合并慢性腎功能衰竭、肝功能異常、惡性腫瘤、嚴(yán)重心功能不全、缺血性腦血管疾病、糖尿病、心臟瓣膜病、血液系統(tǒng)疾病及感染性疾病、應(yīng)用抗炎藥。將入選病人隨機(jī)分為高劑量組和低劑量組，各113例。兩組臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。本研究符合赫爾辛基宣言及中國(guó)臨床試驗(yàn)研究相關(guān)法律法規(guī)，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，并經(jīng)嚴(yán)格審核；所有病人入選前均已簽署知情同意書或授權(quán)家屬簽署，且獲取知情同意書過程均符合臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范要求。

表1 兩組臨床資料比較

1.2 方法 兩組均常規(guī)使用硝酸酯類、他汀類藥物、β-受體阻滯劑、阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素等。高劑量組給予替米沙坦片(商品名：美卡素，德國(guó)勃林格殷格翰公司生產(chǎn))80 mg，每日1次口服；低劑量組給予替米沙坦片10 mg，每日1次口服。兩組均以橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈為穿刺徑路行PCI術(shù)，術(shù)前給予足量阿司匹林300 mg、氯吡格雷 300 mg口服或替格瑞洛180 mg口服，PCI手術(shù)常規(guī)應(yīng)用肝素125 U/kg，術(shù)中每延長(zhǎng)1 h 追加肝素1 000 U。

1.3 觀察指標(biāo) 于術(shù)前及術(shù)后6 h、24 h，抽取清晨空腹靜脈血4 mL，以3 000 r/min離心20 min，離心半徑10 cm，分離血清，分別按1次用量分裝，置于-40 ℃冰箱中保存待測(cè)。采用抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清H-FABP水平，使用美國(guó)Genzyme公司產(chǎn)品人H-FABP試劑盒，國(guó)產(chǎn)DG3022A 型酶標(biāo)儀，按試劑盒說明書進(jìn)行嚴(yán)格操作。

1.4 隨訪 226例病人PCI術(shù)后即開始隨訪，1年后隨訪結(jié)束。207例再次行冠狀動(dòng)脈造影(低劑量組103例，高劑量組104例)，19例病人不同意進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影(退出試驗(yàn))，隨訪率91.59%，術(shù)后1年隨訪復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影，記錄再狹窄(支架置入部位血管狹窄>50%或出現(xiàn)與靶血管相關(guān)的再次靶病變血運(yùn)重建)及住院期間和臨床隨訪期間心源性死亡、缺血性腦卒中及心肌梗死等不良事件發(fā)生率等。

2 結(jié) 果

2.1 兩組PCI術(shù)前后血清H-FABP水平比較 兩組H-FABP水平術(shù)后6 h高于術(shù)前，術(shù)后24 h低于術(shù)后6 h，高劑量組低于低劑量組(P<0.01)。H-FABP 水平術(shù)后24 h與術(shù)前比較，高劑量組和低劑量組均降低，高劑量組低于低劑量組(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組PCI術(shù)前后血清H-FABP水平比較(±s) 單位：μg/L

2.2 兩組支架再狹窄和不良反應(yīng)發(fā)生率比較 與低劑量組比較，高劑量組支架再狹窄率降低(2.91%與5.71%，P<0.05)。高劑量組不良反應(yīng)總發(fā)生率(9.71%)低于低劑量組(14.40%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組支架再狹窄和不良反應(yīng)發(fā)生率比較 單位：例(%)

2.3 兩組藥物不良反應(yīng)情況比較 低劑量組未出現(xiàn)明顯藥物不良反應(yīng)，高劑量組3例服用替米沙坦過程中出現(xiàn)低血壓、不能耐受而退出研究。

3 討 論

目前，PCI是冠心病有效的治療方法，每年接受PCI病人達(dá)數(shù)百萬例；但因行PCI時(shí)介入導(dǎo)絲通過冠狀動(dòng)脈和支架擴(kuò)張置入，手術(shù)過程易發(fā)生心肌暫時(shí)缺血、心肌再灌損傷[4]，病人冠狀動(dòng)脈出現(xiàn)心肌微小損傷，可能發(fā)生無癥狀心肌微小梗死，影響預(yù)后。目前，對(duì)病人損傷程度尚無相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行衡量，因而及時(shí)準(zhǔn)確地評(píng)估PCI后心肌損傷十分必要。

H-FABP是世界衛(wèi)生組織推薦用于診斷早期心肌缺血標(biāo)志物，在胸痛等癥狀發(fā)作1.5 h即可發(fā)現(xiàn)其在血漿含量升高，高峰期出現(xiàn)在6 h左右，通常12～24 h回到正常水平。已有研究表明，H-FABP是較肌鈣蛋白T(cTnT)與肌酸激酶同工酶(CK-MB)更敏感、特異的早期診斷指標(biāo)，微小心肌損傷或微壞死均可檢測(cè)出[5]。H-FABP是近年來發(fā)現(xiàn)的，可反映早期心肌損傷的標(biāo)記物，具有檢測(cè)時(shí)間窗早、敏感性和特異性高等優(yōu)點(diǎn)[6]。H-FABP是一種可溶性低分子蛋白質(zhì)，心肌特異性蛋白質(zhì)，廣泛分布于心肌細(xì)胞中，約占胞質(zhì)蛋白的15%，參與心肌細(xì)胞脂肪酸代謝，與心肌細(xì)胞脂肪酸結(jié)合，在心肌細(xì)胞質(zhì)發(fā)生氧化分解，為心肌收縮提供能量，是心肌細(xì)胞內(nèi)重要的脂肪酸載體蛋白[7]，對(duì)心肌損傷診斷的特異性較強(qiáng)，心肌缺血、缺氧時(shí)，心肌細(xì)胞膜通透性增加；由于H-FABP相對(duì)分子量小，可迅速?gòu)男募〖?xì)胞內(nèi)漏出，導(dǎo)致心肌細(xì)胞H-FABP迅速升高[8]。心肌細(xì)胞受損時(shí)H-FABP迅速釋放出來，心肌細(xì)胞受損多少與H-FABP升高程度呈正相關(guān)，冠狀動(dòng)脈病變急性加重導(dǎo)致血清H-FABP水平升高。PCI術(shù)導(dǎo)致H-FABP升高原因，可能與粥樣斑塊受到機(jī)械擠壓，發(fā)生斑塊破裂、出血，導(dǎo)致血管內(nèi)皮和缺血再灌注損傷等有關(guān)[1]。賈栗民等[2]回歸分析結(jié)果顯示，H-FABP水平與支架再狹窄程度呈正相關(guān)。血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)是參與血管內(nèi)膜增生和內(nèi)皮功能損害的重要因素[9]。AngⅡ激活血管緊張素1(AT1)受體后，產(chǎn)生收縮血管，促細(xì)胞增生遷移，細(xì)胞外基質(zhì)沉積，促發(fā)炎癥、血栓形成及氧化應(yīng)激等效應(yīng)，這些效應(yīng)在支架內(nèi)再狹窄過程中均起到重要作用。相關(guān)研究已證實(shí)，口服ARB可降低病人再狹窄率[10-11]。ARB作為一類阻斷AngⅡ與AT1受體結(jié)合藥物，可阻斷AngⅡ促內(nèi)膜增生和損害內(nèi)皮功能作用，減少AngⅡ與AT1結(jié)合，減輕平滑肌增殖、遷移、分泌，從而降低支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率。纈沙坦、替米沙坦、坎地沙坦等均是ARB類藥物典型代表[12]。

目前認(rèn)為支架置入后炎癥反應(yīng)導(dǎo)致內(nèi)膜增生是支架內(nèi)再狹窄的主要機(jī)制[13]。支架置入后，大量單核細(xì)胞浸潤(rùn)并向巨噬細(xì)胞分化，分泌釋放各種趨化因子，T淋巴細(xì)胞聚集，各種黏附分子表達(dá)等，血管平滑肌在這些因子刺激下，由收縮型向合成型表型轉(zhuǎn)化，由中膜向內(nèi)膜遷移、增生，分泌更多生長(zhǎng)因子維持細(xì)胞增殖及損傷修復(fù)。在金屬異物和炎性因子刺激下，平滑肌反應(yīng)過度，造成血管新生內(nèi)膜過度增生，導(dǎo)致支架內(nèi)再狹窄發(fā)生。因此，通過抑制血管局部平滑肌增殖、遷移及細(xì)胞外基質(zhì)分泌，起到降低支架內(nèi)再狹窄作用[14]。Yokoyama等[15]報(bào)道，與依那普利相比，替米沙坦可降低急性心肌梗死病人支架置入術(shù)后6個(gè)月直徑狹窄率和晚期管腔丟失率。Hong等[16]報(bào)道，合并高血壓病人中，替米沙坦與纈沙坦相比可進(jìn)一步降低藥物洗脫支架(DES)晚期管腔丟失率及病人血清炎癥指標(biāo)水平。

本研究結(jié)果顯示：PCI術(shù)后6 h、術(shù)后24 h高劑量組H-FABP水平低于低劑量組；術(shù)后1年，復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影發(fā)現(xiàn)，高劑量組支架再狹窄率低于低劑量組，高劑量組心血管不良事件發(fā)生率低于低劑量組，表明替米沙坦可有效防止后期血管出現(xiàn)再狹窄，降低心血管不良事件發(fā)生率。提示替米沙坦可持續(xù)抑制PCI術(shù)后炎癥反應(yīng)，這可能是其改善PCI病人預(yù)后的重要機(jī)制之一，早期應(yīng)用替米沙坦藥物可預(yù)防PCI術(shù)后病人支架內(nèi)再狹窄，降低心血管事件發(fā)生率并改善預(yù)后。