基于數(shù)據(jù)挖掘探討含天龍中藥處方治療惡性腫瘤的用藥規(guī)律

陳群偉 孔燕妮 趙琦琦 黃良民

天龍，即壁虎，又名守宮、壁宮、蝎虎等，為壁虎科動(dòng)物無(wú)蹼壁虎或其他幾種壁虎的全體?！侗静菥V目》謂其“味咸，性寒，有小毒”，可治“血積成痞”“瘰疬”等多種疾病[1]。天龍作為一味代表性的抗腫瘤蟲類藥，臨床廣泛應(yīng)用于肝癌、肺癌、食管癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤的治療[2-4]。藥理研究顯示，天龍含有高活性、低毒的抗腫瘤成分，具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤新生血管形成、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化以及免疫調(diào)節(jié)等多方面作用[5]。國(guó)內(nèi)許多腫瘤專家公開發(fā)表大量含天龍中藥處方治療惡性腫瘤的經(jīng)驗(yàn)和醫(yī)案，取得可觀的療效。本研究收集、整理含天龍中藥處方285 首，利用關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori 算法，分析含天龍?zhí)幏降慕M方用藥規(guī)律，希冀得出一些經(jīng)驗(yàn)總結(jié)以便更好地指導(dǎo)臨床。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 本研究收集1985 年—2018 年（檢索截止日期∶2018 年8 月30 日）中國(guó)知網(wǎng)及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)天龍治療惡性腫瘤的論文；通過(guò)檢索“全文”中含有“天龍”或“壁虎”或“守宮”或“壁宮”或“蝎虎”，并含有“腫瘤”或“癌”的論文，逐篇審閱，納入明確有效的治療惡性腫瘤醫(yī)案含天龍?zhí)幏?，以及省?jí)以上名中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)性治療惡性腫瘤含天龍?zhí)幏?、?guó)內(nèi)三甲醫(yī)院腫瘤科或中醫(yī)科治療惡性腫瘤含天龍中藥協(xié)定方；排除療效不明確或僅改善癥狀的醫(yī)案所載處方，排除藥物不全、用法不明確及重復(fù)的處方。

1.2 數(shù)據(jù)庫(kù)建立 將上述方法篩選出的285 首處方及主治疾病，錄入到“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件V2.5”中，建立數(shù)據(jù)庫(kù)。錄入完成后，由專人負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)審核，并對(duì)藥物名稱進(jìn)行統(tǒng)一，以減少人為誤差，以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 利用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)V2.5 軟件“統(tǒng)計(jì)報(bào)表系統(tǒng)”中的統(tǒng)計(jì)運(yùn)算功能和“數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)”中嵌入的關(guān)聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)挖掘功能開展研究[6]，主要包括常用藥物頻次統(tǒng)計(jì)、高頻次藥物組合與關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、核心藥物組合深度分析等，并實(shí)現(xiàn)圖表化展示。

2 結(jié)果

2.1 常用藥物頻次分析 在285 首處方中，出現(xiàn)頻次較高的藥物除天龍外，還有白術(shù)、茯苓、黃芪、法半夏、甘草、生米仁、半枝蓮、白花蛇舌草、黨參等，頻次50 次以上的藥物詳見表1。

2.2 高頻次藥物組合與關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 結(jié)果顯示，處方中常用藥物組合共15 個(gè)，其中2 味藥的組合有13 個(gè)，3 味藥的組合2 個(gè)（見表2）。用關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori 算法，在支持度≥20%，置信度≥0.9 的條件下開展研究，所得結(jié)果中置信度=1 的關(guān)聯(lián)規(guī)則見表3。

2.3 含天龍?zhí)幏胶诵乃幬锝M合深度分析 根據(jù)表2、3 中所示高頻次藥物組合及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果，選取其中頻次較高且關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中較具代表性的3個(gè)組合“黃芪-天龍”“法半夏-天龍”“白術(shù)-茯苓-天龍”進(jìn)行深入分析，分別設(shè)置支持度為40%，制作藥物組合網(wǎng)絡(luò)展示圖（見圖1）。圖1 顯示，支持度為40%時(shí)，使用頻率最高的核心組合就會(huì)明顯地展示出來(lái)。含“黃芪-天龍”處方核心組合藥物為“黃芪-天龍-白術(shù)-茯苓”，含“法半夏-天龍”處方核心組合藥物為“法半夏-天龍-茯苓”，含“白術(shù)-茯苓-天龍”處方核心組合藥物為“天龍-黨參-茯苓-白術(shù)-甘草-黃芪-法半夏-生米仁”。

表2 含天龍?zhí)幏礁哳l次藥物組合分析（支持度≥20%，置信度≥0.9）

表3 含天龍?zhí)幏疥P(guān)聯(lián)規(guī)則分析（支持度≥20%，置信度=1）

圖1 含“黃芪-天龍”、“法半夏-天龍”、“白術(shù)-茯苓-天龍”處方常用藥物組合網(wǎng)絡(luò)（支持度40%）

2.4 含天龍?zhí)幏街髦渭膊〉挠盟幰?guī)律分析 285 首含天龍?zhí)幏街髦渭膊∮蟹伟⑹彻馨?、胃癌、肝癌、大腸癌等，出現(xiàn)頻次＞10 的疾病見表4。

表4 含天龍?zhí)幏街髦渭膊☆l次頻率（頻次＞10）

選取頻次最高的2 種疾病“肺癌”和“食管癌”進(jìn)行分析，分別設(shè)置支持度為25%、30%、35%，置信度≥0.9，制作不同支持度條件下的藥物組合網(wǎng)絡(luò)展示圖（見圖2-3）。由圖2 可以看出，含天龍?zhí)幏街委煼伟┯盟幍暮诵慕M合為“天龍-法半夏-制天南星-浙貝-生米仁”。由圖3 可以看出，含天龍?zhí)幏街委熓彻馨┯盟幍暮诵慕M合為“天龍-法半夏-急性子-石見穿-冬凌草”。

3 討論

圖2 治療肺癌常用藥物組合網(wǎng)絡(luò)

圖3 治療食管癌常用藥物組合網(wǎng)絡(luò)

應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件中的關(guān)聯(lián)規(guī)則、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等數(shù)據(jù)挖掘方法對(duì)中藥處方進(jìn)行分析研究是目前總結(jié)中醫(yī)藥診治規(guī)律的常用方法[6-7]。本研究結(jié)果顯示，在腫瘤疾病的辨證論治中，天龍常與益氣扶正、健脾利濕、化痰散結(jié)、活血化瘀、清熱解毒等功效的藥物聯(lián)用，如黃芪、黨參、茯苓、白術(shù)、甘草、法半夏、生米仁、浙貝、莪術(shù)、半枝蓮、白花蛇舌草等。中醫(yī)認(rèn)為，“正氣虧虛”是腫瘤發(fā)生的根本原因。正氣虛弱，衛(wèi)外不固，則邪毒外侵，臟腑功能失調(diào)，陰陽(yáng)失衡，導(dǎo)致氣滯、痰凝、血瘀、毒結(jié)，日久積聚成惡性腫瘤。故腫瘤屬本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜之證[8]。治療上，除適時(shí)祛邪外，健脾益氣為主的扶正治法乃是根本。

利用高頻藥物組合統(tǒng)計(jì)結(jié)果，選取其中頻次較高且較具代表性的3 個(gè)含天龍常用藥物組合“黃芪-天龍”“法半夏-天龍”和“白術(shù)-茯苓-天龍”，設(shè)置不同的支持度，對(duì)核心藥物組合進(jìn)行深度挖掘和對(duì)比分析。單味藥雖然功效并不單一，但組成藥對(duì)可使藥物功能主治靈活多變，療效更加突出。不同的藥對(duì)主要針對(duì)不同的病機(jī)進(jìn)行治療，所常聯(lián)用的藥物也不盡相同。如藥對(duì)“黃芪-天龍”以益氣扶正為主，除了與六君子湯聯(lián)用外，可加雞內(nèi)金、當(dāng)歸，健脾益氣消食、益氣養(yǎng)血活血；而藥對(duì)“法半夏-天龍”以化痰散結(jié)為主，則配伍的藥主要是制天南星、浙貝、山慈菇、地龍之類祛痰消腫、軟堅(jiān)散結(jié)、行氣活血的藥物?！鞍仔g(shù)-茯苓-天龍”組合中，白術(shù)、茯苓健脾祛濕，加入太子參取四君之意，山藥佐健脾之力，山慈菇奏化痰之功，藤梨根增解毒之效，牡蠣起安神之用。當(dāng)支持度為40%時(shí)，圖1 顯示的核心組合為“天龍-黨參-茯苓-白術(shù)-甘草-黃芪-法半夏-生米仁”，該組合以健脾益氣為主，佐以祛風(fēng)化濕、消瘀散結(jié)。此結(jié)果體現(xiàn)了“黃芪-天龍”“法半夏-天龍”“白術(shù)-茯苓-天龍”三組藥對(duì)可針對(duì)腫瘤患者正虛為本、痰瘀毒膠結(jié)的特點(diǎn)進(jìn)行辨證治療。

對(duì)含天龍?zhí)幏街兄髦渭膊☆l次最高的“肺癌”“食管癌”為切入點(diǎn)展開探討，結(jié)果如圖2-3 所示。在支持度為35%時(shí)，肺癌核心組合“天龍-法半夏-制天南星-浙貝-生米仁”以化痰散結(jié)為主，突出強(qiáng)調(diào)肺癌從“痰”論治的重要性。一些肺癌臨床中醫(yī)證候特征調(diào)查研究也提示“痰”是肺癌患者實(shí)性病理因素中占比最高的因素，而且貫穿肺癌病程的始終，臨床上無(wú)論患者有無(wú)咳嗽咳痰癥狀，均不可忽視從“痰”論治[9-10]。在支持度為35%時(shí)，食管癌核心組合“天龍-法半夏-急性子-石見穿-冬凌草”以活血化瘀解毒散結(jié)為主，其中天龍、急性子、石見穿、冬凌草均為治療食管癌的常用藥，而且食管癌中醫(yī)證候調(diào)查提示痰瘀、熱毒是食管癌的主要證候特征[11]。冬凌草、急性子、石見穿均具有清熱解毒、破血消積、軟堅(jiān)散結(jié)的功效，配合天龍可用于治療食管癌患者腫塊壓迫或浸潤(rùn)食管導(dǎo)致進(jìn)食哽噎不暢者。

綜上所述，本研究從高頻單味藥物、藥物組合、核心處方、主治疾病等多個(gè)維度對(duì)辨治惡性腫瘤含天龍中藥處方進(jìn)行較為深入的分析，初步總結(jié)出應(yīng)用天龍治療惡性腫瘤的用藥配伍規(guī)律和主治病種，可為臨床應(yīng)用天龍?zhí)峁﹨⒖?。這些組方規(guī)律也反映目前大家對(duì)惡性腫瘤的辨治原則是相似的，即在扶正的基礎(chǔ)上，靈活根據(jù)病證特點(diǎn)聯(lián)用清熱解毒、行氣消滯、化痰散結(jié)、活血化瘀等多種祛邪法。