中藥聯(lián)合膀胱灌注治療非肌層浸潤性膀胱癌根治術后Meta 分析

張 愷 鄢 祺 阮善明

膀胱癌是臨床上常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤之一。膀胱癌在臨床上可分為非肌層浸潤性膀胱癌（non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）、肌層浸潤性膀胱及轉移性膀胱癌。NMIBC 是其中最常見的病理類型，占膀胱癌的78%[1]。根治性手術切除術是NMIBC 的主要治療手段，大多數(shù)患者可通過經尿道膀胱腫瘤電切術（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）治愈。據(jù)報道，盡管在膀胱癌術后行膀胱灌注化療可降低無疾病生存期，但膀胱癌的術后復發(fā)率仍較高[2]。研究認為，中藥可緩解膀胱灌注化療引起的副作用，如尿頻尿急尿痛、惡心嘔吐納差及尿常規(guī)異常等，同時也可以進一步降低復發(fā)率，但其療效仍有待評估[3]。本文檢索2000 年—2019 年中藥聯(lián)合膀胱灌注治療NMIBC 的隨機對照臨床試驗（randomized clinical trial，RCT），采用系統(tǒng)評價的方法對其進行綜合分析。

1 資料與方法

1.1 檢索方法 檢索中國知網（CNKI）、維普（VIP）、萬方等中文數(shù)據(jù)庫中的相關研究。中文檢索詞∶膀胱癌，膀胱惡性腫瘤，膀胱腫瘤，中醫(yī)，中西醫(yī)，中藥，中醫(yī)藥，復方，湯劑，臨床試驗，觀察，比較，研究。在PubMed、EMBASE 等英文數(shù)據(jù)庫中檢索相關外文文獻，英文檢索詞∶Bladder Carcinoma，Bladder Tumor，Bladder Cancer，Traditional Chinese medicine，Combination of Chinese Traditional and Western Medicine，TCM，Herb，Decoction，Clinical Trial，Study。檢索時間∶2000 年1 月—2020 年1 月。

1.2 文獻納入及排除標準

1.2.1 納入標準 （1）納入的研究有NMIBC 的病理學診斷；（2）干預措施∶中藥聯(lián)合膀胱灌注治療NMIBC根治術后的RCT；（3）西醫(yī)組采用TURBT 術后聯(lián)合膀胱灌注治療方案，而中醫(yī)組在西醫(yī)組的治療基礎上另加中藥干預治療，如自擬方、辨證用藥、中成藥等；（4）納入的研究必須包括主要結局指標，可包括或不包括次要結局指標。主要指標∶1 年或2 年復發(fā)率。次要指標∶（1）6 個月復發(fā)率；（2）膀胱刺激征∶如尿頻、尿痛、尿急等；（3）血尿；（4）發(fā)熱；（5）胃腸道反應∶如惡心、嘔吐、納差等；（6）尿常規(guī)異常∶包括尿白細胞異常和尿紅細胞異常。

1.2.2 排除標準 （1）含有肌層浸潤性或轉移性膀胱癌患者的研究；（2）手術方式含有除TURBT 術以外的其他術式；（3）治療方式包括全身化療的研究；（4）重復在學術期刊或會議論文上發(fā)表的研究；（5）無藥物治療的臨床試驗，包括推拿或者針灸等。

1.3 資料提取 由兩位研究員獨立檢索文獻，對符合要求的臨床試驗納入研究，提取各研究的基本資料，同時相互核對，如對結果有不同意見，通過討論或者咨詢第3 名研究員解決。

1.4 質量評價 按照Cochrane 網站的偏倚風險評價法則對相關文獻進行質量評估，包括隨機、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報道和其他偏倚等。同時根據(jù)Jadad 評價表對相關研究進行量化分析[4]。

1.5 統(tǒng)計學方法 本研究選用RevMan 5.2 版軟件進行數(shù)據(jù)分析。本研究的效應量均是計數(shù)資料，選用比值比（OR）和95%置信區(qū)間（95%CI）進行分析。臨床試驗異質性檢驗選用χ2檢驗，當P＞0.10 和I2＜20%時，表明各臨床試驗的同質性較好，采用固定效應模型合并效應量，當P≤0.10 或者I2≥20%時，表明各臨床試驗的同質性較差，采用隨機效應模型進行矯正，必要時進行亞組分析。同時對各研究結果進行敏感性分析。

2 結果

2.1 文獻納入結果 本研究共納入13 篇文獻?？偛±龜?shù)1077 例，包括西醫(yī)組521 例，中醫(yī)組556 例。納入研究的各臨床試驗的基本信息見表1。

2.2 納入研究的質量評價 納入研究的文獻均由2名研究者獨立進行資料提取和根據(jù)Jadad 量表評分。結果顯示，所有文獻Jadad 評分均≤3 分，屬于低質量文獻。納入研究的各臨床試驗的方法學質量評價結果見表2。

2.3 風險偏倚評估 納入研究的13 篇文獻西醫(yī)組和中醫(yī)組基線均一致。4 篇[7-8，10，12]采用了隨機數(shù)字表法，1 篇[13]采用了隨機平行分組法，1 篇[15]采用了抓鬮法，剩余7 篇[5-6，9，11，14，16-17]僅提及隨機，但未描述具體隨機方法。13 篇文獻中只有1 篇[16]提及盲法，采用單盲設計；5 篇[5，8-9，11-12]描述了隨訪情況。風險偏倚見圖1。

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 1 年復發(fā)率 有11 項研究[5-11，13-15，17]報道了1年復發(fā)率，共831 例，中醫(yī)組431 例，西醫(yī)組400 例。1 年復發(fā)率的各研究間的同質性較好（P=0.91，I2=0%），因此選用固定效應模型，結果顯示兩組的1 年復發(fā)率差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001，OR=0.42，95%CI[0.29，0.60]），說明與西醫(yī)組相比，中西醫(yī)結合治療能夠降低1 年復發(fā)率，見圖2。

2.4.2 2 年復發(fā)率 有7 次研究[5-6，11-13，15-16]報道了2年復發(fā)率，共619 例，中醫(yī)組311 例，西醫(yī)組308 例。2 年復發(fā)率的各研究間的同質性較好（P=0.70，I2=0%）。因此選用固定效應模型，結果顯示兩組的2 年復發(fā)率差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001，OR=0.37，95%CI[0.27，0.53]），說明與西醫(yī)組相比，中西醫(yī)結合治療能夠降低2 年復發(fā)率，見圖3。

2.4.3 6 個月復發(fā)率 有5 次研究[7-9，13，17]報道了6 個月復發(fā)率，共380 例，中醫(yī)組205 例，西醫(yī)組175 例。6 個月復發(fā)率的各研究間的同質性較好（P=0.93，I2=0%）。因此選用固定效應模型，結果顯示兩組的6 個月復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義（P=0.09，OR=0.57，95%CI[0.30，1.10]），說明與西醫(yī)組相比，中西醫(yī)結合治療并不能降低6 個月復發(fā)率，見圖4。

表1 納入研究的基本信息

表2 納入研究文獻的質量評價

圖1 風險偏倚匯總圖

圖3 兩組2 年復發(fā)率Meta 分析圖

2.4.4 膀胱刺激征 有8 項研究[5-7，9，11-12，15，17]報道了膀胱刺激征，共631 例，中醫(yī)組315 例，西醫(yī)組316例。膀胱刺激征的各研究間的同質性較好（P=0.98，I2=0%）。因此選用固定效應模型，結果顯示，兩組的膀胱刺激征發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001，OR=0.30，95%CI[0.20，0.44]），說明與西醫(yī)組比較，中西醫(yī)結合治療能夠降低膀胱刺激征的發(fā)生率，見圖5。

2.4.5 血 尿 有9 項研究[5-9，11-12，15，17]報道了血尿，共727 例，中醫(yī)組379 例，西醫(yī)組348 例。血尿的各研究間的同質性較好（P=0.95，I2=0%）。因此選用固定效應模型，結果顯示兩組的血尿發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001，OR=0.42，95%CI[0.27，0.65]），說明與西醫(yī)組相比，中西醫(yī)結合治療能夠降低血尿的發(fā)生率，見圖6。

圖4 兩組6 個月復發(fā)率Meta 分析圖

圖5 兩組膀胱刺激征Meta 分析圖

圖6 兩組血尿Meta 分析圖

2.4.6 發(fā) 熱 有7 項研究[5-6，10-12，15，17]報道了發(fā)熱，共527 例，中醫(yī)組264 例，西醫(yī)組263 例。發(fā)熱的各研究間的同質性較好（P=0.98，I2=0%）。因此選用固定效應模型，結果顯示兩組的發(fā)熱發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義（P=0.002，OR=0.50，95%CI[0.32，0.77]），說明與西醫(yī)組相比，中西醫(yī)結合治療能夠降低發(fā)熱的發(fā)生率，見圖7。

2.4.7 胃腸道反應 有7 項研究[5-6，9-12，15]報道了胃腸道反應，共549 例，中醫(yī)組274 例，西醫(yī)組275 例。胃腸道反應的各研究間的同質性較好（P=0.82，I2=0%）。因此，選用固定效應模型。結果顯示，兩組的胃腸道反應發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001，OR=0.39，95%CI[0.27，0.59]），說明與西醫(yī)組比較，中西醫(yī)結合治療能夠降低胃腸道反應的發(fā)生率，見圖8。

2.4.8 尿常規(guī)異常 有3 項研究[11，15，17]報道了尿常規(guī)異常，共220 例，中醫(yī)組110 例，西醫(yī)組110 例。尿常規(guī)異常的各研究間的同質性較好（P=0.63，I2=0%）。因此選用固定效應模型，結果顯示，兩組的尿常規(guī)異常發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義（P=0.002，OR=0.37，95%CI[0.20，0.69]），說明與西醫(yī)組相比，中西醫(yī)結合治療能夠降低尿常規(guī)異常的發(fā)生率，見圖9。

圖7 兩組發(fā)熱Meta 分析圖

圖8 兩組胃腸道反應Meta 分析圖

圖9 兩組尿常規(guī)異常Meta 分析圖

2.5 發(fā)表偏倚評估 對報道1 年復發(fā)率的研究進行發(fā)表偏倚的評估。漏斗圖分析結果顯示，圖形左右對稱性一般，說明本研究存在發(fā)表偏倚的可能，其原因與納入研究的臨床試驗數(shù)量較少密切相關。見圖10。

2.6 敏感性分析 對報道1 年復發(fā)率的研究結果進行敏感性分析。將逐一剔除各項臨床試驗的研究重新進行Meta 分析，與原結果相比較，各研究的同質性及統(tǒng)計學差異無明顯變化。

3 討論

圖10 1 年復發(fā)率漏斗圖

中醫(yī)文獻無膀胱癌的記載，但據(jù)其臨床癥狀，可歸為“尿血”“溺血”“癃閉”等范疇[18]。中醫(yī)認為膀胱癌的病機以脾腎虧虛為本，濕熱瘀毒為標，治療上以健脾補腎、清熱利濕、解毒祛瘀和通利水道為主[19-21]。臨床實踐證明，中醫(yī)藥在降低膀胱癌術后復發(fā)率、減輕膀胱灌注化療引起的不良反應、延長生存期、提高生活質量方面療效顯著[22-23]。目前有關于中藥聯(lián)合膀胱灌注化療對膀胱癌術后復發(fā)率影響的臨床研究，但數(shù)量和質量有限。

本研究共納入文獻13 篇，總病例數(shù)1077 例，包括西醫(yī)組521 例，中醫(yī)組556 例。Meta 分析結果顯示，中藥聯(lián)合膀胱灌注治療NMIBC 根治術后在降低1 年及2 年復發(fā)率方面均優(yōu)于單純膀胱灌注方案，差異有統(tǒng)計學意義；但在6 個月復發(fā)率方面無明顯差異，可能與隨訪期短，中醫(yī)優(yōu)勢尚未體現(xiàn)相關。此外，在不良反應方面，中藥聯(lián)合膀胱灌注能夠顯著給NMIBC 根治術后患者獲益，改善膀胱刺激征，降低血尿發(fā)生率，減輕發(fā)熱等癥狀，緩解胃腸道反應，減少尿常規(guī)異常的發(fā)生。

本研究存在的局限性∶（1）臨床上有關中藥聯(lián)合膀胱灌注治療NMIBC 根治術后的隨機對照臨床試驗較少，本文最終納入13 項臨床試驗，并且無外文文獻，存在語言偏倚的可能。（2）納入研究的質量等級都不高，Jadad 評價結果顯示無高質量文獻。盡管所有文獻都提及“隨機”字樣，然而只有4 篇[7-8，10，12]采用了隨機數(shù)字表法，1 篇[13]采用了隨機平行分組法，1篇[16]采用了抓鬮法，余下的7 篇[5-6，9，11，14，16-17]并未描述具體的隨機方法。所有文獻的基本特征均具有可比性，但13 篇文獻中無一描述分配隱藏，只有1 篇[17]提及盲法，采用單盲設計。此外，僅有5 篇[5，8-9，11-12]描述了隨訪情況，故不能排除實施偏倚、選擇偏倚、測量偏倚及報告偏倚等可能。（3）1 年復發(fā)率的漏斗圖分析結果發(fā)現(xiàn)本研究存在發(fā)表偏倚的可能，其原因可能與納入研究的臨床試驗數(shù)量較少（13 項），樣本量?。?077 例）相關。

本研究結果表明，中藥聯(lián)合膀胱灌注治療NMIBC 根治術后能夠降低1 年和2 年的復發(fā)率，但在降低6 個月復發(fā)率方面效果不理想，同時能夠改善膀胱灌注化療引起的不良反應，減弱膀胱刺激征，降低血尿發(fā)生率，減輕發(fā)熱等癥狀，緩解胃腸道反應，減少尿常規(guī)異常的發(fā)生。鑒于納入本研究的臨床試驗的文獻質量均較不高，上述結果有待多中心、大樣本、隨機對照雙盲等高質量的臨床試驗進行驗證，從而為中藥聯(lián)合膀胱灌注治療NMIBC 根治術后的臨床診療提供更高級別的證據(jù)。