急性缺血性腦血管病患者應(yīng)用他汀藥物降脂強度疾病風(fēng)險與療效觀察研究

范玉蘭　王勇

【摘要】 目的 分析在基因多態(tài)性檢測指導(dǎo)下不同劑量阿托伐他汀對急性腦梗死患者的降脂療效及安全性。方法 200例急性腦梗死患者， 隨機(jī)分為a組（67例）、 b組（67例）和c組（66例）， 分別給予阿托伐他汀40、20、10 mg治療。觀察三組治療1、3、5個月時的肝功能轉(zhuǎn)氨酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶水平及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）達(dá)標(biāo)情況。結(jié)果 a組治療3個月時， 發(fā)現(xiàn)1例肌酸激酶伴有轉(zhuǎn)氨酶升高， 其他均正常。治療1個月時， a組LDL-C達(dá)標(biāo)率89.6%高于b組的56.7%與c組的22.7%， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=18.383、60.375， P<0.05）;b組LDL-C達(dá)標(biāo)率高于c組， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=16.025， P<0.05）。三組LDL-C達(dá)標(biāo)率：c組0.05）;c組LDL-C達(dá)標(biāo)率60.6%均低于a組與b組， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=29.520、18.964， P<0.05）。三組LDL-C達(dá)標(biāo)率：c組0.05）。結(jié)論 在基因多態(tài)性檢測指導(dǎo)下， 腦梗死急性期大劑量強化降脂治療的推薦劑量為40 mg/d， 1個月后調(diào)整為20 mg/d， 監(jiān)測下堅持服用， 既有效又安全、經(jīng)濟(jì)。

【關(guān)鍵詞】 急性腦梗死;SLCOIBI基因;載脂蛋白E基因;阿托伐他汀鈣

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.18.001

Lipid-lowering efficacy and safety of different doses of atorvastatin for acute cerebral infarction guided by genetic polymorphism detection ? FAN Yu-lan， WANG Yong. Department of Neurology， Jilin Peoples Hospital， Jilin 132001， China

【Abstract】 Objective ? To analyze the lipid-lowering efficacy and safety of different doses of atorvastatin for acute cerebral infarction guided by genetic polymorphism detection. Methods ? A total of 200 acute cerebral infarction patients were randomly divided into group a （67 cases）， group b （67 cases） and group c （66 cases）， and were treated with atorvastatin 40， 20， and 10 mg， respectively. The liver function transaminase， creatine kinase， creatine kinase isoenzyme levels and low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C） standard-reaching status were observed after 1， 3， and 5 months of treatment among three groups. Results ? In group a， 1 case of creatine kinase and aminotransferase elevation was found after 3 months of treatment， and the others were normal. After 1 month

of treatment， the standard-reaching rate of LDL-C 89.6% of group a was higher than that of group b 56.7% and group c 22.7%， and the difference was statistically significant （χ2=18.383， 60.375， P<0.05）. The standard-reaching rate of LDL-C of group b was higher than that of group c， and the difference was statistically significant （χ2=16.025， P<0.05）. The standard-reaching rate of LDL-C of three groups were group c < group b < group a. After 3 months of treatment， the standard-reaching rate of LDL-C 98.5% of group a had no statistically significant difference compared with that of group b 92.5% （χ2=2.792， P>0.05）. The standard-reaching rate of LDL-C 60.6% of group c was lower than that of group a and group b， and the difference was statistically significant （χ2=29.520， 18.964， P<0.05）. The standard-reaching rate of LDL-C of three groups were group c < group b< ?group a. After 5 months of treatment， all three groups reached the standard， and the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion ? Under the guidance of genetic polymorphism detection， the recommended dose of high-dose intensive lipid-lowering therapy in the acute phase of cerebral infarction is 40 mg / d， then adjust to 20 mg / d after 1 month. It is effective， safe， and consistent administration under monitoring is effective， safe and economical.

【Key words】 Acute cerebral infarction; SLCOIBI gene; Apolipoprotein E gene; Atorvastatin calcium

腦梗死占全部腦卒中的70%～80%， 動脈粥樣硬化是其主要的病理基礎(chǔ)， 而LDL-C在動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過程中起到了重要作用。他汀類藥物具有改善血脂、減少炎癥反應(yīng)、減輕氧化應(yīng)激的作用， 能夠達(dá)到抗動脈硬化的作用， 是降脂治療的基石， 對于非心源性缺血性卒中合并高膽固醇血癥患者， 需早期啟動高強度他汀治療并要長期堅持[1-3]。國內(nèi)他汀類藥物應(yīng)用沒有具體推薦用量。本文應(yīng)用SLCOIBI基因、載脂蛋白E基因（ApoE）多態(tài)性檢測， 觀察不同劑量阿托伐他汀對急性腦梗死患者降脂強度、疾病風(fēng)險， 在他汀藥物安全有效劑量的使用方式方面取得了較好的效果?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 ?選取2017年7月～2019年6月收治的200例急性腦梗死患者為研究對象， 其中男111例， 女89例;年齡45～80歲， 平均年齡（65.5±6.9）歲。所有患者隨機(jī)分為a組（67例）、b組（67例）和c組（66例）。

1. 2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 2. 1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①首發(fā)急性缺血性腦血管病， 經(jīng)頭顱CT、頭顱磁共振成像（MRI）、頭顱彌散加權(quán)成像（DWI）、磁共振血管造影（MRA）檢查， 符合急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[4];②治療前常規(guī)化驗血常規(guī)、肝功能、腎功能、血脂[血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、LDL-C]、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶， 除血脂外均正常;③LDL-C增高， 甘油三酯增高或正常;④治療前化驗SLCOIBI基因、ApoE基因。SLCOIBI基因野生型（Ⅰa/Ⅰa， Ⅰa/Ⅰb， Ⅰb/Ⅰb）， 又符合ApoE（E3/E3）基因型患者入組。

1. 2. 2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①既往血脂增高服用降脂藥物的患者;②化驗肝功能、腎功能異常;③堅持服用降脂治療及監(jiān)測化驗脫落的患者;④除上述類型外其他基因類型患者;⑤他汀類藥物過敏者。

1. 3 方法

1. 3. 1 血液標(biāo)本采集 ①治療前采取晨起空腹血液， 用抗凝生化試管收集血液標(biāo)本， 應(yīng)用美國貝克曼庫爾特公司實驗室檢查全自動流水線， 化驗血常規(guī)、肝功能、腎功能、血脂、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶， 應(yīng)用安捷倫3005XP熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）儀測定SLCOIBI基因、ApoE基因。②治療后1、3、5個月分別復(fù)查血脂、肝功能轉(zhuǎn)氨酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶。

1. 3. 2 降脂藥物治療 三組患者分別口服不同劑量的阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司）治療。a組40 mg，?q.n.;b組給予20 mg， q.n.;c組給予10 mg， q.n.。三組其他治療均相同， 均給予抗血小板聚集、改善循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)、控制血壓、血糖及對癥支持治療。停藥標(biāo)準(zhǔn)：①谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）及谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）高于正常值;②出現(xiàn)嚴(yán)重的腎功能損害者;③肌肉疼痛或肌酸激酶高于正常值者。

1. 4 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 觀察三組治療1、3、5個月時的肝功能轉(zhuǎn)氨酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶水平， LDL-C達(dá)標(biāo)情況。血脂達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)目前國內(nèi)外指南， 建議將LDL-C閾值定為1.8 mmol/L， 或者至少降到基線水平的1/2， 即50/18原則[5， 6]。本文LDL-C閾值定為1.8～2.0 mmol/L。

1. 5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 三組治療1、3、5個月時的肝功轉(zhuǎn)氨酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶水平情況 a組治療3個月時， 發(fā)現(xiàn)1例肌酸激酶伴有轉(zhuǎn)氨酶升高， 其他均正常。

2. 2 三組治療1、3、5個月時LDL-C達(dá)標(biāo)情況 治療1個月時， a組LDL-C達(dá)標(biāo)率89.6%高于b組的56.7%與c組的22.7%， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=18.383、60.375，

P<0.05）;b組LDL-C達(dá)標(biāo)率高于c組， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=16.025， P<0.05）。三組LDL-C達(dá)標(biāo)率：c組0.05）;c組LDL-C達(dá)標(biāo)率60.6%均低于a組與b組， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=29.520、18.964， P<0.05）。三組LDL-C達(dá)標(biāo)率：c組0.05）。見表1。

3 討論

3. 1 基因分型及各類型特點 SLCOIBI基因有野生型、雜合突變型、純合突變型。野生型是正?；蝾愋停?占73%， 是正常疾病風(fēng)險人群， 而雜合型、純合突變型有基因突變， 分別占24.9%、2.1%， 分別是中、重度疾病風(fēng)險人群;ApoE基因有E2、E3、E4三種類型。E3型是正常疾病風(fēng)險人群， 占64%（E3/E3占62%， E2/E4占2%）， 而他汀藥物降脂治療療效較差、疾病風(fēng)險高的E4型和他汀藥物降脂治療療效較好、疾病風(fēng)險低的E2型分別占25%、11%。本文選擇正常疾病風(fēng)險的野生型SLCOIBI基因、同時具有正常疾病風(fēng)險的ApoE（E3/E3）基因型為研究對象， 人群中基因覆蓋率高， 指導(dǎo)藥物應(yīng)用更具有普遍性。

3. 2 降脂藥物的不良反應(yīng) ①與疾病相關(guān)的不良反應(yīng)。應(yīng)用他汀類藥物非特異性疾病癥狀相對常見， 大多表現(xiàn)為疼痛、僵硬、痙攣、虛弱或血清肌酸激酶水平升高， 其病理生理機(jī)制目前尚未完全明確， 可能與線粒體功能異常、心肌細(xì)胞膜膽固醇含量降低等有關(guān)。②肝酶濃度升高。他汀類藥物可增加10%無肝病患者的肝酶濃度， 1%的患者可超過正常上限的3倍， 其機(jī)制可能與其線粒體的輔酶Q10水平降低， DNA氧化損傷增加和三磷酸腺苷（ATP）的合成減少有關(guān)， 也可能是他汀類藥物改變了膽汁的分泌速率， 改變膽囊中膽汁的恢復(fù)， 介導(dǎo)了肝損害。SLCOIBI和ApoE基因多態(tài)性檢測， 可以有效預(yù)估他汀藥物疾病發(fā)生情況及降脂治療的效果。ApoE基因檢測， 能夠預(yù)估他汀藥物降脂治療反應(yīng)情況的基因型， E4型降脂治療效果差， 這樣避免了盲目應(yīng)用他汀類藥物， E2型對大劑量他汀藥物降脂治療療效較好。E3型他汀藥物降脂療效正常， 結(jié)合SLCOIBI基因監(jiān)測， 雜合突變型、純合突變型疾病風(fēng)險增加， 他汀藥物用量酌情減量。本研究治療1個月時， 三組均無肌酶損害。治療3個月時， a組中1例肌酸激酶升高伴有轉(zhuǎn)氨酶升高。b組、c組均無肌酶損害。

3. 3 基因檢測下指導(dǎo)降脂治療及劑量選擇 Group

等[7]、Amarenco等[8]、Sever等[9]的研究證明了他汀類藥物對腦梗死患者有益。翁春璐等[10]的研究表明， 急性腦梗死患者早期應(yīng)用阿托伐他汀鈣可以改善急性腦梗死的預(yù)后。對于急性腦梗死患者阿托伐他汀應(yīng)用， 楊麗琴[11]的研究應(yīng)用阿托伐他汀20 mg/d與10 mg/d比較， 宗爽[12]研究應(yīng)用80 mg/d與腦保護(hù)劑等比較， 均得出大劑量他汀治療腦梗死預(yù)后較好?！八∷幬?%效應(yīng)”即任何一種他汀劑量倍增時， LDL-C進(jìn)一步降低幅度約6%， 本文LDL-D達(dá)標(biāo)率均高于此值可能與做了基因型選擇有關(guān)。本文三組給予1次/d阿托伐他汀治療， 劑量分別為a組40 mg、b組20 mg、c組

10 mg。治療1個月時， a組LDL-C達(dá)標(biāo)率89.6%高于b組的56.7%與c組的22.7%， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;b組LDL-C達(dá)標(biāo)率高于c組， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。三組LDL-C達(dá)標(biāo)率：c組0.05）;c組LDL-C達(dá)標(biāo)率60.6%均低于a組與b組， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。三組LDL-C達(dá)標(biāo)率：c組0.05）。急性期1個月內(nèi)， a組LDL-C達(dá)標(biāo)率高于

b組于c組， 但治療3個月時a組出現(xiàn)肌酶損害， b組、c組沒出現(xiàn)肌酶損害， 此時b組LDL-C達(dá)標(biāo)情況與a組

比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。所以， 腦梗死急性期大劑量強化降脂治療的推薦劑量為40 mg/d， 1個月后調(diào)整為20 mg/d。

綜上所述， 在基因多態(tài)性檢測指導(dǎo)下， 腦梗死急性期大劑量強化降脂治療的推薦劑量為40 mg/d， 1個月

后調(diào)整為20 mg/d， 監(jiān)測下堅持服用， 既有效又安全、經(jīng)濟(jì)。

參考文獻(xiàn)

[1] 他汀類藥物防治缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作專家共識組. 他汀類藥物防治缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作專家共識. 中國卒中雜志， 2013， 8（7）：565-575.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會， 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)血管介入?yún)f(xié)作組， 急性缺血性腦卒中介入診療指南撰寫組. 中國急性缺血性腦卒中早期血管內(nèi)介入診療指南. 中華神經(jīng)科雜志， 2015， 48（5）：356-361.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組缺血性腦卒中二級預(yù)防指南撰寫組. 中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南（2010）. 中國臨床醫(yī)生， 2011， 3（11）：84-93.

[4] 全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議. 各類腦血管疾病診斷要點（1995）. 中華神經(jīng)科雜志， 1996， 29（6）：379-382.

[5] 諸駿仁， 高潤霖， 趙水平， 等. 中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）. 中國循環(huán)雜志， 2016， 31（10）：937-953.

[6] Reiner Z， Catapano AL， De Backer G， et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias： the Task Force for the Management of Dyslipedemias of the Europe Society of Cardiology （ESC） and the European Atherosclerosis Society （EAS）. Atherosclerosis， 2011， 217（1）：3-46.

[7] Group HPSC. MRC/BHF Heart Protection Study of antioxidant vitamin supplementation in 20， 536 high-risk individuals： a randomised placebo-controlled trial. Acc Current Journal Review， 2002， 360（9326）：39-40.

[8] Amarenco P， Bogousslavsky J， Callahan AS， et al. Design and ?baseline characteristics of the stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels （SPARCL） study. CerebrovascDis， 2003， 16（4）：389-395.

[9] Sever PS， Dahl?f B， Poulter NR， et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations， in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm （ASCOT-LLA）：a multicentre randomised controlled trial. Lancet， 2003， 361（9364）：1149-1158.

[10] 翁春璐， 范玉蘭. 腦梗死早期應(yīng)用他汀類藥物治療的臨床探討. 世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘， 2015， 15（88）：151， 157.

[11] 楊麗琴. 大劑量阿托伐他汀對急性腦梗死患者的治療效果的分析. 心血管病電子雜志， 2018， 6（20）：41.

[12] 宗爽. 大劑量阿托伐他汀對急性腦梗死患者的治療效果分析. 中國農(nóng)村衛(wèi)生， 2018， 10（20）：50.

[收稿日期：2020-02-24]