右正中神經(jīng)刺激對創(chuàng)傷性顱腦損傷所致意識障礙的影響

趙 坤，劉愛賢

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京康復(fù)醫(yī)院，北京100144

創(chuàng)傷性顱腦損傷是臨床常見危急重癥之一，主要由外界暴力作用于頭部所致。近年來隨著醫(yī)療技術(shù)的進步，嚴(yán)重創(chuàng)傷性顱腦損傷的死亡率明顯降低，但大部分存活者出現(xiàn)程度不一的意識障礙，明顯影響患者的生活質(zhì)量［1］。既往研究報道，長期意識障礙容易增加尿道感染、肺部感染等并發(fā)癥風(fēng)險，導(dǎo)致不良預(yù)后［2］。目前創(chuàng)傷性顱腦損傷所致意識障礙缺乏特異性的促醒藥物治療，臨床研究表明神經(jīng)刺激在意識障礙治療中有一定的療效［3］。其中右正中神經(jīng)刺激具有無創(chuàng)、操作簡便、毒副作用少等特點，能夠激活神經(jīng)核團，增加局部腦血流量和腦電活動，近年來已廣泛開展于意識障礙的促醒治療［4］。動物試驗也證實右正中神經(jīng)刺激可增強意識障礙大鼠的興奮性，減少植物狀態(tài)小鼠的昏迷時長，減少并發(fā)癥［5］。盡管右正中神經(jīng)刺激在意識障礙中的作用已有報道，但缺乏系統(tǒng)研究。本研究主要分析右正中神經(jīng)刺激在創(chuàng)傷性顱腦損傷所致意識障礙中的臨床療效及對預(yù)后的影響，并研究可能的作用機制。

1 臨床資料

1.1 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①頭部伴明確外傷史，經(jīng)CT、MRI等檢查確診為顱腦損傷，且處于意識障礙狀態(tài)；② 生命體征平穩(wěn)，且顱內(nèi)情況平穩(wěn)；③格拉斯哥昏迷指數(shù)（GCS）3～8分；④ 意識障礙時間 3～7 d；⑤年齡 22～62 歲［6］。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①其他所致意識障礙因素；②嚴(yán)重腦萎縮、腦積水；③ 嚴(yán)重心律失常；④ 重要臟器功能衰竭；⑤ 既往嚴(yán)重慢性疾病史；⑥精神障礙疾病史；⑦近期接受抗癲癇、抑郁等抗精神藥物治療；⑧妊娠或哺乳階段婦女。

1.2 一般資料

選擇2017年3月—2019年1月在我院接受治療的92例創(chuàng)傷性顱腦損傷所致意識障礙患者，依據(jù)隨機數(shù)字表法將92例患者從1號開始編號至92號，于隨機數(shù)字表中的任一行任一列開始，以此讀取3位數(shù)作為隨機數(shù)錄入編號下面；再將全部選出的隨機數(shù)從小到大進行編序號（隨機數(shù)相同的按照先手順序編號），記錄在第3行；規(guī)定序號1～46為對照組，序號47～86為試驗組，每組46例。本研究均征得所有患者家屬知情同意，且通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（2020bkkyLW003）。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 2組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between two groups

2 方 法

2.1 治療方法

2.1.1 對照組 予以常規(guī)促醒康復(fù)治療，包含促醒藥物、高壓氧、運動、嗅覺、觸覺、視覺及聽覺刺激等；并在此基礎(chǔ)上予以針灸治療。選穴：百會、四神聰、內(nèi)關(guān)和陰郄穴，其中四神聰均向百會方向斜刺，快速捻轉(zhuǎn)200次／min以上；內(nèi)關(guān)和陰郄穴均直刺，予提插捻轉(zhuǎn)法，留針30 min。每天1次，4周為1個療程。

2.1.2 試驗組 在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合右正中神經(jīng)刺激治療，于患者右前臂腹側(cè)腕橫紋上2 m處放置皮膚電極，另一極放置于魚際處，選擇方波，頻率設(shè)置為 40 Hz，刺激強度20 mA，波寬300 ms，每1 min工作 20 s，靜息 40 s，每天進行電刺激8 h，持續(xù)治療4周。

2.2 觀察指標(biāo)

于治療前及治療4周時采集患者腦脊液，用放射免疫法檢測去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）、多巴胺（dopamine，DA）和 β-內(nèi)啡肽（β-endorphin，β-EP）濃度。于治療前及治療3個月時采用經(jīng)顱多普勒超聲測定大腦動脈收縮期平均血流速度（mean blood flow velocity，VM）、血流流動速度（blood flow velocity，VS）和搏動指數(shù)（pulsatility index，PI）。 臨床評分于治療前及治療3個月時進行，腦電圖（electroencephalogram，EEG）評分按照EEG二分法進行。聽覺腦干誘發(fā)電位（auditory brainstem response，ABR）評分分為重度異常、中度異常、輕度異常及正常，分別記為 1、2、3、4 分。 格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）評分包含運動、語言、睜眼3個方面，3～8分表示重度昏迷，9～12分表示中度昏迷，13～44分表示輕度昏迷。預(yù)后評價于治療后6個月依據(jù)格拉斯哥結(jié)局評價（Glasgow Outcome Scale，GOS）進行，5分表示恢復(fù)良好，4分表示中度殘疾，3分表示重度殘疾，2分表示植物狀態(tài)，1分表示死亡［7-8］。

2.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料服從正態(tài)分布用（±s）表示，選用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以（n，%）表示，用χ2檢驗或連續(xù)矯正比較。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 2組治療前后神經(jīng)遞質(zhì)水平比較見表2。

表2 2組治療前后神經(jīng)遞質(zhì)水平比較（±s）Table 2 Comparison of neurotransmitter levels before and after treatment between two groups （±s）

表2 2組治療前后神經(jīng)遞質(zhì)水平比較（±s）Table 2 Comparison of neurotransmitter levels before and after treatment between two groups （±s）

注：與治療前比較，1） P＜0.05；與對照組比較，2） P＜0.05。Note:Compared with before treatment,1)P＜0.05;Compared with the control group,2)P＜0.05.

N E／（p g／m L）D A／（p g／m L）β-E P ／（p m o l／L）組別對照組試驗組n 治療后2 8 1.7 7±3 5.2 7 1）3 0 1.8 6±3 9.1 4 1）2）4 6 4 6治療前2 6 5.1 0±3 3.8 3 2 7 7.9 4±3 0.1 2治療后3 0 1.8 8±3 6.0 1 1）3 4 1.0 3±4 0.2 9 1）2）治療前2 6 1.0 7±2 9.7 5 2 5 4.8 6±3 2.1 6治療前2 9.0 1±3.4 2 2 7.8 8±3.8 1治療后2 0.1 9±3.1 1 1）1 4.0 3±2.1 6 1）2）

3.2 2組治療前后腦血流動力學(xué)比較見表3。

表3 2組治療前后腦血流動力學(xué)比較（±s）Table 3 Comparison of cerebral hemodynamics before and after treatment between two groups （±s）

表3 2組治療前后腦血流動力學(xué)比較（±s）Table 3 Comparison of cerebral hemodynamics before and after treatment between two groups （±s）

注：與治療前比較，1） P＜0.05；與對照組比較，2） P＜0.05。Note:Compared with before treatment,1)P＜0.05;Compared with the control group,2)P＜0.05.

組別對照組試驗組n V M ／（c m ／s）V S ／（c m ／s）P I 4 6 4 6治療前4 6.1 2±4.2 8 4 4.8 3±4.7 9治療后5 2.1 8±6.2 1 1）5 8.0 3±7.9 5 1）2）治療前8 1.7 3±1 2.1 5 8 3.1 9±1 0.3 4治療后8 7.4 5±1 2.1 8 1）9 4.0 1±1 4.1 9 1）2）治療前0.6 3±0.0 8 0.6 5±0.0 7治療后0.5 7±0.0 7 1）0.5 1±0.0 6 1）2）

3.3 2組治療前后臨床評分比較見表4。

表4 2組治療前后臨床評分比較（±s） 分Table 4 Comparison of clinical scores before and after treatment between two groups （±s）Scores

表4 2組治療前后臨床評分比較（±s） 分Table 4 Comparison of clinical scores before and after treatment between two groups （±s）Scores

注：與治療前比較，1） P＜0.05；與對照組比較，2） P＜0.05。Note:Compared with before treatment,1)P＜0.05;Compared with the control group,2)P＜0.05.

組別對照組試驗組n E E G A B R G C S 4 6 4 6治療前2.6 9±0.3 1 2.5 6±0.3 9治療后7.7 3±1.0 8 1）9.5 8±1.4 2 1）2）治療前1.2 1±0.1 8 1.2 5±0.1 5治療后2.7 5±0.3 2 1）3.4 8±0.4 7 1）2）治療前6.1 7±0.8 5 6.4 9±0.8 1治療后8.9 5±1.2 9 1）1 2.0 1±1.6 5 1）2）

3.4 2組不良反應(yīng)比較

2組均有肺部感染、消化道出血、顱內(nèi)出血和間腦發(fā)作綜合征發(fā)生，2組間總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表 5。

表5 2組不良反應(yīng)比較（n，%）Table 5 Comparison of adverse reactions between two groups （n，%）

3.5 2組預(yù)后情況比較

試驗組預(yù)后情況優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表6。

表6 2組預(yù)后情況比較（n，%）Table 6 Comparison of prognosis between the two groups （n，%）

4 討 論

近年來，創(chuàng)傷性顱腦損傷的發(fā)生率呈上升趨勢，顱腦損傷后大部分患者有一定程度的意識障礙，部分患者可處于長期昏迷或植物狀態(tài)，已成為影響患者生存質(zhì)量的主要原因［9］。調(diào)查研究顯示，意識障礙時間和創(chuàng)傷性顱腦損傷患者死亡率呈正相關(guān)。因此對創(chuàng)傷性顱腦損傷意識障礙進行促醒，并恢復(fù)其功能，能夠降低患者致殘率及死亡率［1］。高壓氧是目前較為有限的促醒療法之一，但創(chuàng)傷性顱腦損傷患者早期容易合并一定程度的活動性出血、高熱等癥狀，故高壓氧的應(yīng)用有一定限制［10］。

意識障礙屬中醫(yī)“厥證”“昏厥”范疇，針刺可加快機體血液循環(huán)，增加腦內(nèi)側(cè)支循環(huán)，增強腦細(xì)胞的供氧、供血能力，促進壞死神經(jīng)元周邊區(qū)水腫，利于星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖，促進功能恢復(fù)。相關(guān)研究報道，對于意識障礙患者給予醒腦開竅針法能夠明顯降低患者腦氧利用率，保持腦氧供需平衡［11］。百會和四神聰穴主醒腦開竅，輔以內(nèi)關(guān)和陰郄穴養(yǎng)心調(diào)神、活血養(yǎng)血、理氣和中，諸穴合用，可達(dá)行氣活血、疏通經(jīng)絡(luò)、醒腦開竅之功［12］。本研究結(jié)果顯示，對照組治療后恢復(fù)良好率相對較低，提示其臨床療效仍有待提高。

現(xiàn)代康復(fù)理論研究表明，創(chuàng)傷性顱腦損傷后中樞系統(tǒng)的功能具有可塑性和重組能力，適當(dāng)刺激后有利于神經(jīng)的再次支配［13］。近年來，神經(jīng)電刺激療法在意識障礙促醒的基礎(chǔ)研究和應(yīng)用上有一定進步。深部腦刺激、迷走神經(jīng)電刺激作為有創(chuàng)療法，其療效尚未明確，且缺乏大樣本、多中心數(shù)據(jù)。右正中神經(jīng)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的外周門戶，而右正中神經(jīng)刺激作為周圍神經(jīng)刺激技術(shù)，其操作簡便、安全無創(chuàng)，近年來其對顱腦損傷后意識障礙的促醒效果已有研究報道，但作用機制尚未明確［14］。右正中神經(jīng)刺激能夠作用于腦干網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)，保持大腦皮質(zhì)的興奮狀態(tài)，刺激大腦皮質(zhì)各部神經(jīng)元，促進乙酰膽堿的釋放，維持大腦皮質(zhì)的覺醒狀態(tài)［15］。王士強等［16］研究證實，右正中神經(jīng)刺激不僅有利于有害物質(zhì)的清除，且可促進神經(jīng)細(xì)胞營養(yǎng)物質(zhì)運輸，促進受損腦組織的修復(fù)，利于意識恢復(fù)。神經(jīng)遞質(zhì)在維持意識清醒上有重要作用，NE藍(lán)斑神經(jīng)元在覺醒時的活性較高，其激動劑可促進覺醒，抑制睡眠［17］。DA通路主要調(diào)控覺醒、運動、執(zhí)行行為等功能，通過增強DA濃度能夠利于患者認(rèn)知及覺醒狀態(tài)的改善。β-EP為強烈的阿片受體激動劑，能夠抑制中樞及外周神經(jīng)遞質(zhì)的釋放及神經(jīng)元的電生理活性，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，加劇病情，其水平和患者意識障礙程度呈正相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，實驗組經(jīng)右正中神經(jīng)刺激后NE、DA水平相對較高，β-EP水平明顯下降，提示其可調(diào)節(jié)機體神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，可能是促進蘇醒的機制之一。

有關(guān)研究報道，右正中神經(jīng)刺激可顯著改善意識障礙患者大腦中動脈、椎-基底動脈的血流灌注，增加腦干血供量，減輕腦組織缺血缺氧狀態(tài)，促進網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)功能的恢復(fù)，從而促進昏迷患者的覺醒［18］。進一步分析發(fā)現(xiàn)，實驗組治療后腦血流動力學(xué)顯著改善，提示右正中神經(jīng)刺激能夠改善血流灌注量，為意識障礙患者的促醒治療提供條件?？陀^的神經(jīng)生理學(xué)指標(biāo)能夠輔助意識障礙患者促醒治療的療法評價，ABR較視覺誘發(fā)電位、體感誘發(fā)電位更為成熟，是評價腦干功能的有效指標(biāo)［19］。EEG的波形改變和患者意識狀態(tài)有直接關(guān)聯(lián)，可反映大腦皮質(zhì)活動情況，與ABR結(jié)合能夠更為直觀、準(zhǔn)確地反映患者意識障礙恢復(fù)情況。GCS評分是臨床上評價患者昏迷程度的典型指標(biāo)，有較高的信效度。本研究數(shù)據(jù)顯示，2組治療后患者ABR、EEG及GCS評分均有改善，且試驗組變化更為明顯，提示右正中神經(jīng)刺激在創(chuàng)傷性顱腦損傷所致意識障礙患者中的促醒作用［20］。安全性顯示，2組均有少數(shù)患者發(fā)生不良反應(yīng)，但試驗組發(fā)生率較對照組無顯著差異，表明其安全性高，未增加患者的不良反應(yīng)。預(yù)后情況分析發(fā)現(xiàn)，試驗組恢復(fù)良好率較對照組高，說明其在創(chuàng)傷性顱腦損傷所致意識障礙預(yù)后改善中有一定優(yōu)勢。

綜上所述，右正中神經(jīng)刺激對創(chuàng)傷性顱腦損傷所致意識障礙患者有積極的促醒作用，可調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放，改善腦血流量和腦電活動，降低致殘率。