膿毒癥毛細(xì)血管滲漏的研究進(jìn)展

梁智輝 劉凱婷 林潤(rùn)培

【摘要】膿毒癥是重癥醫(yī)學(xué)科常見的、復(fù)雜的、高致死性的臨床綜合征。膿毒癥患者的主要死因是暴發(fā)性全身炎癥反應(yīng)引起的MODS。部分膿毒癥患者可出現(xiàn)低蛋白血癥、低血壓、少尿、水腫、MODS等表現(xiàn)，即毛細(xì)血管滲漏綜合征（CLS），而釋放炎癥介質(zhì)導(dǎo)致多系統(tǒng)的、難以控制的毛細(xì)血管滲漏是膿毒癥患者出現(xiàn)MODS的主要原因。CLS的主要病理生理學(xué)機(jī)制為高細(xì)胞因子血癥引起的血管通透性增加。液體復(fù)蘇是CLS治療的重要組成部分。深入理解膿毒癥毛細(xì)血管滲漏的病理生理學(xué)機(jī)制對(duì)臨床工作有重要的意義。

【關(guān)鍵詞】膿毒癥;毛細(xì)血管滲漏綜合征;病因;病理生理;診斷;治療

【Abstract】Sepsis is a frequent， complicated and highly lethal disease in intensive care units. The main cause of mortality in sepsis patients is multiple organ dysfunction syndrome （MODS） caused by an explosive systemic inflammatory response. Some patients with sepsis may experience hypoalbuminemia， hypotension， oliguria， edema and MODS， namely capillary leakage syndrome （CLS）. The multi-system and uncontrollable CLS induced by the release of inflammatory mediators is the primary cause of MODS. The main pathophysiological mechanism of CLS is the increase of vascular permeability caused by hypercytokine. Fluid resuscitation is an essential part of treatment for CLS patients. Deep understanding of the pathophysiological mechanism of sepsis with CLS is of significance for clinical practice.

【Key words】Sepsis;Capillary leak syndrome;Etiology;Pathophysiology;

Diagnosis;Treatment

膿毒癥是重癥醫(yī)學(xué)科常見的復(fù)雜的高致死性的臨床綜合征，是嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一[1-2]。膿毒癥的主要死因是MODS，主要原因是暴發(fā)性的全身炎癥反應(yīng)，包括炎性細(xì)胞的廣泛激活，以及炎癥介質(zhì)的大量釋放[3]。研究表明，膿毒癥MODS的發(fā)病機(jī)制主要是毛細(xì)血管功能障礙。毛細(xì)血管功能障礙的主要特征是血管屏障功能受損和毛細(xì)血管通透性增加，導(dǎo)致富含蛋白質(zhì)的液體外滲[4]。部分膿毒癥患者可出現(xiàn)低蛋白血癥、低血壓、少尿或無(wú)尿、水腫、多MODS等表現(xiàn)，稱之為毛細(xì)血管滲漏綜合征（CLS）[5-6]。膿毒癥的高病死率與毛細(xì)血管功能障礙引發(fā)的CLS有著密切的關(guān)系。本文擬對(duì)膿毒癥毛細(xì)血管滲漏的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，現(xiàn)報(bào)告如下。

一、導(dǎo)致毛細(xì)血管滲漏的疾病

導(dǎo)致毛細(xì)血管滲漏的疾病包括病毒性出血熱（VHF）、卵巢過度刺激綜合征（OHSS）、膿毒癥、特發(fā)性系統(tǒng)性CLS、吞噬性淋巴組織細(xì)胞增多癥、分化綜合征、植入綜合征等。

VHF是毛細(xì)血管滲漏的原因之一，與休克、血小板減少、凝血障礙和出血有關(guān)。OHSS主要表現(xiàn)為蛋白外滲、卵巢增大，人絨毛膜促性腺激素刺激卵泡發(fā)育，大量血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子釋放入血，導(dǎo)致毛細(xì)血管滲漏，大量腹腔積液形成，加之卵巢腫大，引起腹部壓力增加、呼吸困難、急性腎損傷（AKI）的發(fā)生。膿毒癥是一種機(jī)體免疫系統(tǒng)過度反應(yīng)，進(jìn)而引起MODS的復(fù)雜炎癥反應(yīng)綜合征，炎癥介質(zhì)大量釋放導(dǎo)致難以控制的CLS是其主要死因。臨床上主要表現(xiàn)為有效血容量下降、非心源性肺水腫、難以糾正的低氧血癥、急性腎衰竭等。特發(fā)性系統(tǒng)性CLS的主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的低蛋白血癥、低容量性低血壓、AKI、全身性水腫等[7]。吞噬性淋巴組織細(xì)胞增多癥是由于細(xì)胞毒顆粒缺陷導(dǎo)致巨噬細(xì)胞異常活化、免疫應(yīng)答持續(xù)增加、大量細(xì)胞因子釋放入血，過度活躍的免疫反應(yīng)引起的多系統(tǒng)疾病[8]。分化綜合征是接受誘導(dǎo)治療的急性早幼粒細(xì)胞白血病患者出現(xiàn)的并發(fā)癥，以發(fā)熱、肺水腫、胸腔積液、全身水腫、低血壓和AKI為主要特征[9]。植入綜合征是由于IL、TNF和IFN等釋放入血，臨床上以發(fā)熱、低血壓、水腫、胸腔積液、腹水等為主要表現(xiàn)，通常發(fā)生在造血干細(xì)胞移植術(shù)后。

部分藥物被證明會(huì)引起CLS。細(xì)胞因子IL-2、IL-11和IL-12已被證明與CLS有關(guān)[10]。單克隆抗體可迅速導(dǎo)致全身性水腫、低血壓、非心源性肺水腫和AKI，激活大量免疫細(xì)胞，導(dǎo)致多種細(xì)胞因子突然增加。

二、病理生理機(jī)制

導(dǎo)致膿毒癥不良預(yù)后的根本原因在于過度激活的全身炎癥反應(yīng)。釋放炎癥介質(zhì)導(dǎo)致多系統(tǒng)的、難以控制的毛細(xì)血管滲漏是膿毒癥患者出現(xiàn)MODS的主要原因。呼吸系統(tǒng)可發(fā)生急性肺損傷（ALI）和ARDS，這是因?yàn)楦缓鞍椎囊后w外滲，導(dǎo)致難以糾正的低氧血癥。急性腎衰竭是膿毒癥患者主要死因之一。膿毒癥早期腎血流量下降明顯，腎灌注恢復(fù)后，腎功能仍無(wú)法恢復(fù)，提示存在CLS的可能。消化系統(tǒng)主要表現(xiàn)為胃腸道功能障礙、腸道菌群異位等。

引起CLS的疾病都有相同的潛在病理生理異常。毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及基底膜共同組成了毛細(xì)血管屏障。毛細(xì)血管屏障發(fā)揮正常的功能有賴于毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性[11]。毛細(xì)血管屏障功能被破壞，導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性增高，進(jìn)一步出現(xiàn)CLS。膿毒癥毛細(xì)血管滲漏的主要病理生理機(jī)制包括毛細(xì)血管內(nèi)皮通透性增強(qiáng)、內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的增加、細(xì)胞膜破壞。

相鄰內(nèi)皮細(xì)胞之間的連接方式包括緊密連接和黏附連接。緊密連接是2個(gè)細(xì)胞間緊密相連的區(qū)域。緊密連接是多蛋白連接復(fù)合物，其一般功能是防止轉(zhuǎn)運(yùn)溶質(zhì)和水的滲漏，并封閉細(xì)胞旁通路。緊密連接也可以通過形成小陽(yáng)離子、陰離子或水的選擇性通道作為泄漏通道。緊密連接由分支網(wǎng)絡(luò)的封閉索組成，封閉索之間相互獨(dú)立。因此封閉索數(shù)目越多，緊密連接防止離子通過的能力越強(qiáng)。組成緊密連接的蛋白質(zhì)包括跨膜蛋白和細(xì)胞質(zhì)蛋白。前者主要包括咬合蛋白、閉合蛋白、帶狀閉合蛋白（ZO）和連接黏附分子（JAM）蛋白等。咬合蛋白的分子量約為60 kDa，由四個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域組成，形成1個(gè)細(xì)胞內(nèi)環(huán)和2個(gè)細(xì)胞外環(huán)。這些環(huán)有助于調(diào)節(jié)細(xì)胞旁通透性。閉合蛋白的分子量約為20 kDa，有4個(gè)跨膜區(qū)和類似的環(huán)結(jié)構(gòu)，在緊密連接中有著重要作用[12]。JAM是Ig超家族的一部分，分子量約為40 kDa。它的結(jié)構(gòu)不同于其他的膜蛋白，JAM僅有1個(gè)跨膜蛋白。它有助于調(diào)節(jié)緊密連接的細(xì)胞旁通路功能，也參與幫助維持細(xì)胞極性[13]。咬合蛋白構(gòu)成了細(xì)胞與細(xì)胞之間的結(jié)合點(diǎn)，ZO-1作為橋梁將咬合蛋白錨定于細(xì)胞骨架上。在炎性介質(zhì)反復(fù)刺激下，細(xì)胞骨架蛋白的活動(dòng)和內(nèi)皮細(xì)胞的收縮引起連接蛋白結(jié)構(gòu)和功能的變化，細(xì)胞裂隙形成，細(xì)胞間的通透性增大。黏附連接主要由鈣黏蛋白充填。鈣黏蛋白是依賴鈣離子黏附分子。血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性表達(dá)內(nèi)皮鈣黏蛋。相鄰細(xì)胞的鈣黏蛋白相互連接，這對(duì)于維持血管通透性有重要作用。

炎性介質(zhì)反復(fù)刺激致使毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞連接被破壞，血管通透性增加，白蛋白等大分子物質(zhì)外滲。白蛋白外滲導(dǎo)致組織間隙膠體滲透壓升高，進(jìn)而引起循環(huán)血量的減少和水腫，臨床主要表現(xiàn)為頑固性的低血容量、低蛋白血癥、水腫等。輕度炎癥刺激引起血管通透性增加，但內(nèi)皮結(jié)構(gòu)保持完整。嚴(yán)重炎癥反應(yīng)導(dǎo)致血管通透性顯著增加[14]。盡管在其他CLS的病因中還沒有研究?jī)?nèi)皮細(xì)胞連接的改變，但這些疾病相似的臨床表現(xiàn)表明了相同的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。

三、主要誘因

1. 感 染

細(xì)菌釋放的內(nèi)毒素可導(dǎo)致毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，血管屏障功能受損，進(jìn)一步可導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性增高，出現(xiàn)毛細(xì)血管滲漏。

2. 機(jī)械通氣

呼吸機(jī)相關(guān)肺損傷的主要病理生理機(jī)制為肺毛細(xì)血管通透性增高，富含蛋白質(zhì)的液體外滲，可發(fā)生ARDS/ALI。國(guó)外學(xué)者研究亦發(fā)現(xiàn)，機(jī)械通氣可引起IL-1、IL-2和TNF等炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子分泌增加，而炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子進(jìn)一步會(huì)損傷毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致毛細(xì)血管滲漏的發(fā)生。此外，肺泡內(nèi)的細(xì)菌與毒素亦會(huì)導(dǎo)致毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。高壓通氣時(shí)會(huì)刺激炎癥細(xì)胞聚集并釋放炎癥介質(zhì)，內(nèi)皮細(xì)胞受損，毛細(xì)血管通透性增加。動(dòng)物試驗(yàn)顯示，隨著通氣時(shí)間的延長(zhǎng)，支氣管肺泡灌洗液中蛋白含量及炎癥因子明顯升高。高呼氣末正壓通氣時(shí)，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞斷裂，毛細(xì)血管通透性增加，加速了毛細(xì)血管滲漏的發(fā)生。

3. ARDS

膿毒癥是ARDS/ALI的重要易感因素。ARDS的病理特征之一是肺微血管通透性增高。Marx等（2003年）研究證實(shí)ARDS是CLS發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

4. 炎性參數(shù)

血管生成素-2（Ang-2）水平與膿毒癥的病情嚴(yán)重程度相關(guān)。Ang-2主要表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞活化時(shí)表達(dá)量升高。Ang-2促使毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙增大，毛細(xì)血管通透性增加。血管緊張素-2通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子的釋放增加毛細(xì)血管的通透性，在炎癥發(fā)展過程中有關(guān)鍵的作用。

四、診 斷

目前CLS的診斷主要依靠以下輔助檢查結(jié)果：同時(shí)出現(xiàn)中心靜脈壓下降、血清白蛋白降低、氧合指數(shù)降低，影像學(xué)提示肺間質(zhì)滲出性改變，并有血細(xì)胞比容增加、全身進(jìn)行性水腫、胸腹腔積液等。中度至重度CLS的表現(xiàn)往往與敗血癥性休克較難區(qū)分[15]。過敏性休克CLS的鑒別診斷中也應(yīng)加以考慮[16]。最后，遺傳性、獲得性、嗜酸性粒細(xì)胞增多性血管水腫可表現(xiàn)為皮膚、上呼吸道和胃腸道水腫，并易與CLS混淆。

五、治 療

目前，CLS的治療原則為：在治療原發(fā)病基礎(chǔ)上維持有效循環(huán)血量，改善毛細(xì)血管通透性，預(yù)防重要臟器缺血缺氧。液體復(fù)蘇是CLS治療的重要組成部分。在輕度CLS病例中，盡早使用液體復(fù)蘇可穩(wěn)定血壓并改善AKI。考慮到肺水腫和ARDS的風(fēng)險(xiǎn)，一旦血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，就應(yīng)使用利尿劑。連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）不僅可維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，也可清除細(xì)胞因子、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。CRRT可清除炎癥介質(zhì)，減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，改善毛細(xì)血管滲漏，防止病情進(jìn)展，提高存活率。CRRT同時(shí)能緩慢清除體內(nèi)多余體液，降低組織和器官水腫，又能補(bǔ)充有效循環(huán)血量，降低低血壓發(fā)生率，維持機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。糖皮質(zhì)激素具有抑制炎癥反應(yīng)、降低毛細(xì)血管通透性的作用。部分CLS對(duì)激素?zé)o效，可能是因?yàn)閷?dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷的因素不受激素影響。免疫球蛋白可能是目前治療CLS和預(yù)防復(fù)發(fā)的最有效方案[17]。免疫球蛋白對(duì)CLS有效，可能與其本身免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)：免疫球蛋白阻斷白細(xì)胞表面Fc受體，控制炎癥反應(yīng)，同時(shí)具有抗細(xì)胞因子特性，抑制白細(xì)胞介素產(chǎn)生[18]。

六、總 結(jié)

一系列不同的疾病會(huì)導(dǎo)致CLS。主要的病理生理學(xué)機(jī)制為高細(xì)胞因子血癥引起的血管通透性增加。液體復(fù)蘇是CLS患者治療的重要組成部分。對(duì)于任何出現(xiàn)膿毒癥綜合征的患者，特別是在沒有明確的感染跡象時(shí)，不能排除CLS的診斷。提高對(duì)這一問題的認(rèn)識(shí)可以識(shí)別更多的病例，并最終更好地了解CLS的發(fā)病機(jī)制和治療方法。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2020-01-19）

（本文編輯：林燕薇）