同型半胱氨酸對血管性認(rèn)知障礙患者的影響

劉麗君，韓智群，鄧 馨

20世紀(jì)90年代，Hachinski[1]第一次提出了血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment，VCI)的概念，其主要概括了腦血管性疾病引起的輕度認(rèn)知損害并可發(fā)展為一種癡呆類綜合征。目前，高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，HHcy)作為腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其對患者認(rèn)知程度的影響也逐漸得到學(xué)者共識(shí)[2]。多數(shù)缺血性腦血管性疾病都不同程度伴隨有同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)升高，且持續(xù)的Hcy升高可導(dǎo)致認(rèn)知障礙加重[3]。由于神經(jīng)損傷的不可逆性，通過消除老年患者群中的HHcy，并不能治愈認(rèn)知障礙[4]，通過降低患者血清Hcy水平是否可延緩認(rèn)知障礙的進(jìn)展，尚需要進(jìn)一步證實(shí)。本研究通過降低患者 Hcy水平證實(shí)其對延緩血管性腦病伴認(rèn)知障礙水平的下降速度有一定作用，旨在為臨床診治提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2015-07至2018-06收治的血管性腦病合并認(rèn)知障礙患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡60～70歲，應(yīng)用葉酸加B族維生素聯(lián)合用藥規(guī)律治療6個(gè)月；(2)經(jīng)體格檢查及輔助檢查臨床確診為非癡呆型認(rèn)知障礙；(3)患者及家屬自愿配合全程治療并完成量表評估；(4)未應(yīng)用過抗精神病藥物或抗膽堿酯酶藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)原發(fā)阿爾茨海默癥及其他病因伴發(fā)認(rèn)知障礙；(2)曾服用影響血Hcy水平的其他藥物；(3)病情嚴(yán)重，合并嚴(yán)重肝腎及內(nèi)分泌疾??；(4)因其他原因中斷研究者。共有77例血管性腦病合并認(rèn)知障礙患者入選，入選后所有患者每周進(jìn)行血液檢查測定血清Hcy，將連續(xù)3次Hcy<10.8 μmol/L者分為正常組(n=45)，血Hcy>10.8 μmol/L為升高組(n=32)。兩組一般情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)，具有可比性，本研究經(jīng)解放軍總醫(yī)院京東醫(yī)療區(qū)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

項(xiàng)目正常組(n=45)升高組(n=32)χ2/tP平均年齡(歲)65.74±2.1564.97±1.162.871.66性別(n;%) 男34(75.6)24(75.0)2.751.79 女11(24.4)8(25.0)學(xué)歷(n;%) 大專以下11(24.4)9(28.1)2.321.92 大專和本科20(44.4)14(43.8)2.361.98 研究生以上14(31.1)9(28.1)2.241.83高血壓(n;%)15(33.3)11(34.4)2.131.73

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者予口服 0.8 mg葉酸，0.5 mg維生素B12和20 mg維生素B6，1次/d,積極治療18個(gè)月[4]。

1.2.2 觀察指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn) 在治療后6、12、18個(gè)月對兩組患者分別應(yīng)用簡易精神狀態(tài)檢查(mini-mental state examination，MMSE)；蒙特利爾認(rèn)知評估(Montreal cognitive assessment，MoCA)進(jìn)行分析。 (1)MMSE量表主要包括對時(shí)間定向力、地點(diǎn)定向力、即刻記憶、注意力及計(jì)算力、延遲記憶、語言和視覺空間等7項(xiàng)測試，總分30分，每項(xiàng)回答正確記1分，回答錯(cuò)誤或不知道記0分，得分越高認(rèn)知功能越好。根據(jù)評分結(jié)果分為：21～26分輕度癡呆,10～20分中度癡呆和0～9分重度癡呆。(2)MOCA包括視空間、執(zhí)行能力、命名能力、注意力、語言能力、抽象能力、延遲回憶和定向力測試，總分30分。教育程度≤12年總分加1分，<26分提示認(rèn)知功能異常。評估患者認(rèn)知障礙下降情況。以上兩組評分量表均為數(shù)值越低認(rèn)知功能越差。將兩組間下降速度進(jìn)行比較。將結(jié)果進(jìn)行如實(shí)記錄、比對。

2 結(jié) 果

2.1 MMSE評分對比 升高組和正常組治療后12、18個(gè)月MMSE評分均有下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。正常組治療12、18個(gè)月的MMSE評分下降速度明顯低于升高組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

組別例數(shù)治療6個(gè)月治療12個(gè)月治療18個(gè)月正常組4520.20±3.2018.61±4.18①17.73±3.87①升高組3220.83±4.1217.18±2.7415.29±4.12

注：與升高組比較，①P<0.05

2.2 MoCA對比 兩組治療后6、12、18個(gè)月進(jìn)行MoCA對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)正常組的定向力、延遲回憶、視知覺、命名、注意及總分6項(xiàng)評分均高于升高組，且下降速度較升高組緩慢，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表3)。

項(xiàng)目正常組(n=45)治療6個(gè)月治療12個(gè)月治療18個(gè)月升高組(n=32)治療6個(gè)月治療12個(gè)月治療18個(gè)月P執(zhí)行0.2±0.30.3±0.30.2±0.20.2±0.30.3±0.20.2±0.20.11流暢性0.9±0.40.8±0.30.8±0.20.9±0.30.8±0.20.7±0.30.14定向力5.9±1.35.8±1.45.6±1.25.9±1.45.6±1.35.3±1.20.03計(jì)算1.8±1.11.7±0.91.7±1.21.8±1.11.7±1.31.6±1.20.06抽象1.6±0.91.5±1.41.3±1.21.6±1.11.4±1.11.3±0.80.07延遲回憶0.9±0.80.7±0.50.6±0.80.9±0.60.5±0.70.5±0.50.04視知覺1.6±0.41.4±0.31.2±0.21.6±0.41.3±0.31.1±0.30.02命名3.2±0.53.1±0.32.9±0.53.2±0.33.0±0.52.8±0.50.03注意2.3±0.72.2±0.52.0±0.52.4±0.82.2±0.31.8±0.50.03MoCA-B總分18.4±4.317.5±3.616.3±3.418.5±4.116.9±3.315.4±2.90.03

3 討 論

認(rèn)知障礙是影響患者生存質(zhì)量的重要指標(biāo)之一，如何延緩非癡呆型認(rèn)知障礙的進(jìn)展，減慢認(rèn)知水平的下降速度已成為臨床及家屬重點(diǎn)關(guān)注的問題。目前，Hcy作為缺血性腦血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素已得到共識(shí)[7]，對降低Hcy可有效延緩血管腦病的相關(guān)研究也不斷開展[8]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，不同的生物學(xué)機(jī)制可以將Hcy升高與認(rèn)知功能損害聯(lián)系起來，包括血管機(jī)制到局部腦萎縮，神經(jīng)元纖維絞索和淀粉樣蛋白斑塊形成，神經(jīng)元死亡和遺傳機(jī)制，相關(guān)機(jī)制并不互斥，且?guī)追N不同的通路可能同時(shí)存在[9-11]。本研究從降低患者的Hcy入手，評估患者認(rèn)知障礙的降低速度，將連續(xù)3次Hcy<10.8 μmol/L者為正常組，將Hcy>10.8 μmol/L為升高組。在治療6、12、18個(gè)月后對兩組行MMSE檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)正常組的下降速度明顯低于升高組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；為進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)果，對兩組患者治療6、12、18個(gè)月后行MoCA，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后正常組 6、12、18個(gè)月的MoCA評分下降速度明顯低于升高組，其中正常組的定向力、延遲回憶、視知覺、命名等評分較升高組低，與MMSE評分結(jié)果一致。證明當(dāng)Hcy降低至正常水平時(shí)，患者繼續(xù)進(jìn)行葉酸加B族維生素聯(lián)合用藥治療可減緩認(rèn)知障礙的下降。這與文獻(xiàn)[9]進(jìn)行的1例薈萃分析結(jié)論一致，說明Hcy水平與認(rèn)知障礙間存在著一定的梯度關(guān)聯(lián)，當(dāng)Hcy水平升高至一定程度時(shí)，患者的認(rèn)知障礙將不同程度地加速。有研究對1670例老年患者的記憶力水平進(jìn)行了6年的評估， Hcy>8 μmol/L的患者記憶力測試評分明顯低于Hcy正常者；與之相反，治療后<6 μmol/L的患者，其記憶力水平有明顯提高[3，10]。這些實(shí)驗(yàn)都不同程度證明，Hcy升高與認(rèn)知障礙損害之間有密切的關(guān)系。文獻(xiàn)[11]列舉兩項(xiàng)試驗(yàn)(2825例參與者)，安慰劑組出現(xiàn)認(rèn)知功能減退，B族維生素治療組(因HHcy或缺乏B族維生素)能顯著改善認(rèn)知功能狀態(tài)，說明葉酸加B族維生素聯(lián)合用藥治療可減緩認(rèn)知障礙的下降。

血漿Hcy水平影響神經(jīng)功能的作用機(jī)制可能為，Hcy可激活N-甲基-D-天門冬氨酸受體,產(chǎn)生神經(jīng)細(xì)胞興奮毒性,促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的死亡；從而損害神經(jīng)元,甚至使神經(jīng)元凋亡,影響患者的認(rèn)知功能,參與癡呆的發(fā)生、發(fā)展[12]。但目前仍未有明確的共識(shí)及治療方法，結(jié)合當(dāng)前缺血性腦病的頻發(fā)，迫切需要大量的相關(guān)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)HHcy與認(rèn)知損害之間的遞增、時(shí)序關(guān)系，從而讓該類患者獲益。

綜上所述，本研究通過對缺血性腦病患者的認(rèn)知障礙下降速度進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)降低腦缺血患者的Hcy水平至正常，可減緩認(rèn)知障礙下降速度，對提高預(yù)后及生存質(zhì)量有一定作用。下一步將擴(kuò)大篩查樣本年齡，進(jìn)行其他相關(guān)認(rèn)知障礙的研究。