沙庫巴曲纈沙坦應(yīng)用于心血管疾病研究進(jìn)展

趙剛，張虹

作者單位：1山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原030001；2山西醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院心內(nèi)二科，山西 太原030001

心力衰竭是各種心血管疾病的嚴(yán)重和終末階段，死亡率高于部分惡性腫瘤，其已經(jīng)成為21世紀(jì)心血管學(xué)科面臨的最嚴(yán)峻挑戰(zhàn)之一。由諾華公司研發(fā)的沙庫巴曲纈沙坦（諾欣妥），主要用于心力衰竭的治療，于2017年在我國獲批上市。本研究對沙庫巴曲纈沙坦的作用機(jī)制、在心血管疾病中的最新應(yīng)用研究做一綜述，可能為臨床治療提供新思路。

1 沙庫巴曲纈沙坦的作用機(jī)制

沙庫巴曲纈沙坦（諾欣妥）是首個(gè)有口服活性的血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）類藥物，由血管緊張素Ⅱ受體（AT1）拮抗劑（ARB）——纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑（NEPI）——沙庫巴曲兩種成分以1∶1摩爾比例結(jié)合而成的鹽復(fù)合物[1]。沙庫巴曲（AHU377）是一種前藥，其在攝入后迅速代謝成活性物質(zhì)NEPI部分——LBQ657[2]。已知腦啡肽酶（NEP）可降解多種肽類激素，如腎上腺髓質(zhì)素、血管緊張素Ⅱ、緩激肽、內(nèi)皮素-1、胰高血糖素、利鈉肽、神經(jīng)降壓素、催產(chǎn)素、物質(zhì)P以及β-淀粉樣蛋白。這些肽類激素的主要作用見表1。

表1 腦啡肽酶降解肽類激素的主要作用

NEPI通過抑制NEP，一方面可使利鈉肽、腎上腺髓質(zhì)素、緩激肽的降解最小化，引起血管舒張、排鈉利尿、血壓下降，另一方面增加血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素-1的水平，導(dǎo)致血管收縮、血壓上升，抑制NEP的凈效果是上述兩方面的平衡。沙庫巴曲纈沙坦可以通過纈沙坦阻斷AT1而抑制血管緊張素Ⅱ的不利作用，從而發(fā)揮利鈉肽等的有利作用。此外阻斷緩激肽、p物質(zhì)的降解可能導(dǎo)致咳嗽和血管性水腫。而長期應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦會(huì)抑制β-淀粉樣蛋白降解，β-淀粉樣蛋白的聚集與沉積可能增加阿爾茨海默病的發(fā)病率[3]，PERSPECTIVE研究將評估應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦的病人認(rèn)知領(lǐng)域評分的改變[4]。

2 沙庫巴曲纈沙坦的臨床應(yīng)用

2.1 在射血分?jǐn)?shù)減少的慢性心力衰竭（HFrEF）中的應(yīng)用 PARADIGM-HF是首個(gè)評估沙庫巴曲纈沙坦對HFrEF病人作用的研究，也是迄今為止在心血管疾病方面使用沙庫巴曲纈沙坦最有力的證據(jù)[5-6]。PARADIGM-HF研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期研究，共納入8 442例NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅳ級、射血分?jǐn)?shù)下降（左室射血分?jǐn)?shù)≤40%，2010年12月變更為≤35%）、BNP≥150 pg/mL（或如果在過去12個(gè)月內(nèi)因心衰住院，則≥100 pg/mL）或NT-proBNP≥600 pg/mL（或如果在過去12個(gè)月內(nèi)因心衰住院，則≥400 pg/mL）的病人，經(jīng)過篩選期、單盲導(dǎo)入期后隨機(jī)接受沙庫巴曲纈沙坦200 mg每日2次或依那普利10 mg每日2次治療。研究的主要終點(diǎn)是心血管死亡或心力衰竭住院的復(fù)合終點(diǎn)。在27個(gè)月的隨訪中，沙庫巴曲纈沙坦組與依那普利組相比，任何心血管疾引起的死亡、因心力衰竭惡化而首次住院、全因死亡均顯著下降，并防止心力衰竭癥狀惡化，明顯改善生活質(zhì)量[6]。大量析因分析表明，無論年齡、收縮壓、左室射血分?jǐn)?shù)、基線心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)評分和血糖狀況如何，沙庫巴曲纈沙坦優(yōu)于依那普利[7]，且沙庫巴曲纈沙坦治療HFrEF的臨床益處不受性別、地理差異和心力衰竭病因（缺血性和非缺血性）的影響[4]。

2.2 在射血分?jǐn)?shù)保留的慢性心力衰竭（HFpEF）中的應(yīng)用 PARAMOUNT研究是最早比較沙庫巴曲纈沙坦與纈沙坦單藥用于左室射血分?jǐn)?shù)正常的慢性心力衰竭病人的療效、安全性以及耐受性等的研究。這一隨機(jī)、雙盲、Ⅱ期陽性藥物對照研究共納入了301例NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅳ級、NT-proBNP升高的慢性HFpEF病人，分別予沙庫巴曲纈沙坦或纈沙坦治療[8]。結(jié)果顯示，在第12周，沙庫巴曲纈沙坦組的NT-proBNP顯著降低，而兩個(gè)治療組的不良事件相似。在36周，沙庫巴曲纈沙坦組的左心房大小和NYHA心功能功能分級明顯改善。本研究的結(jié)果證明了沙庫巴曲纈沙坦組的安全性及其對心肌損傷和左心房重塑的有益作用，心肌損傷和左心房重塑是HFpEF表型的重要病理生理學(xué)變化[4]。

為期57個(gè)月的PARAGON-HF研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期研究，共納入4 822例射血分?jǐn)?shù)保留（左室射血分?jǐn)?shù)≥45%）、NT-proBNP升高、結(jié)構(gòu)性心臟病（左心房擴(kuò)大或左心室肥大）的病人，經(jīng)篩選、單盲導(dǎo)入期后隨機(jī)接受沙庫巴曲纈沙坦200 mg每日2次或纈沙坦160 mg每日2次治療，旨在探究沙庫巴曲纈沙坦是否可用于HFpEF的治療。研究的主要復(fù)合終點(diǎn)事件為心血管死亡和總心衰住院率。次要終點(diǎn)為KCCQ分?jǐn)?shù)、NYHA心功能分級的變化，首次出現(xiàn)復(fù)合腎臟終點(diǎn)事件（腎臟死亡、終末期腎病或eGFR下降≥50%）的時(shí)間，全因死亡的時(shí)間[4]。PARAGON-HF研究顯示：與單用纈沙坦相比，應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦在第12周時(shí)可降低NT-proBNP水平；在第36周時(shí)可改善NYHA心功能分級。頂線研究結(jié)果表明，在射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭病人中，沙庫巴曲纈沙坦治療與纈沙坦單藥治療在主要終點(diǎn)事件方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9]。而關(guān)于PARAGON-HF研究預(yù)先設(shè)定的亞組分析，在HFpEF病人中，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）越接近HFrEF病人時(shí)，沙庫巴曲纈沙坦表現(xiàn)出最大獲益[10]。這一研究結(jié)果可能將擴(kuò)大沙庫巴曲纈沙坦治療心衰病人LVEF的范圍。與男性相比，女性HFpEF病人使用沙庫巴曲纈沙坦獲益更多，即使在較高LVEF范圍，女性仍有更優(yōu)獲益，且女性獲益主要來自心衰住院減少[11]。一項(xiàng)事后研究證實(shí)：不論之前有無住院經(jīng)歷，越早使用沙庫巴曲纈沙坦治療，從中獲益越大，而對于近期住院的高危人群，沙庫巴曲纈沙坦帶來的主要終點(diǎn)絕對和相對風(fēng)險(xiǎn)獲益均更大[12]。此外PARAGON-HF研究中評估沙庫巴曲纈沙坦治療對健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQL）的影響發(fā)現(xiàn)，第8個(gè)月及12個(gè)月時(shí)，沙庫巴曲纈沙坦顯著改善堪薩斯城心肌問卷臨床總評分（KCCQ-CCS），其中癥狀改善最為明顯[13]。這些研究有助于指導(dǎo)心力衰竭的臨床治療。

2.3 在急性失代償性心力衰竭（ADHF）中的應(yīng)用PARADIGM-HF研究人群僅涉及門診穩(wěn)定的病人，在ADHF發(fā)作期間使用ARNI類藥物的益處尚不清楚[6]。而2018年完成的兩項(xiàng)研究解決了這一問題。TRANSITION研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、單盲、IV期研究，共納入1 000例因ADHF住院的HFrEF的病人，探討ADHF事件后穩(wěn)定的HFrEF病人使用沙庫巴曲纈沙坦治療開始的方式（出院前和出院后）。一組病人出院前（血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后≥24 h）使用沙庫巴曲纈沙坦，另一組病人出院后（1～14 d內(nèi)）使用，兩組病人使用沙庫巴曲纈沙坦的目標(biāo)劑量為200 mg每日2次，起始劑量為50 mg或100 mg每日2次，沙庫巴曲纈沙坦的劑量每2～4周增加一倍，以達(dá)到病人耐受的每日2次200 mg的目標(biāo)劑量。研究的主要終點(diǎn)為隨機(jī)化后在10周內(nèi)服用沙庫巴曲纈沙坦達(dá)到目標(biāo)劑量200 mg每日2次的病人百分比。次要終點(diǎn)是評估隨機(jī)化后至少2周至10周維持不同劑量沙庫巴曲纈沙坦（200 mg、100 mg、任何劑量）治療的耐受性，由于不良事件而永久停止治療的病人百分比[4]。研究結(jié)果顯示，兩組病人取得主要和次要結(jié)果的比例相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在急性心力衰竭失代償后穩(wěn)定的病人中，約有一半病人能夠在10周內(nèi)達(dá)到200 mg每日2次的目標(biāo)劑量，這在臨床上意味著住院或出院后不久的病人使用沙庫巴曲纈沙坦是可行的，且耐受性良好[14]。

另一項(xiàng)PIONEER-HF研究是多中心、隨機(jī)、雙盲、IV期研究，884例因ADHF住院的HFrEF的病人（LVEF≤40%）被隨機(jī)分配（血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后）接受沙庫巴曲纈沙坦（目標(biāo)劑量200 mg每日2次）或依那普利（目標(biāo)劑量10 mg每日2次）治療。研究的主要終點(diǎn)為從基線到第四周和第八周的NT-proBNP濃度的平均百分比變化。次要終點(diǎn)為癥狀性低血壓、高鉀血癥、血管性水腫的發(fā)生率，高敏肌鈣蛋白、尿cGMP、BNP/NT-proBNP比值的變化[4]。結(jié)果顯示：在急性失代償性心力衰竭病人中，沙庫巴曲纈沙坦在開始治療一周時(shí)即被發(fā)現(xiàn)能更大程度地降低NT-proBNP。副作用方面包括腎功能惡化、高鉀血癥和癥狀性低血壓的發(fā)生率，兩組之間沒有顯著差異。而沙庫巴曲纈沙坦組高敏肌鈣蛋白降低更多，死亡數(shù)更少且8周內(nèi)心衰病人因心衰住院次數(shù)較少[14]。

2.4 在急性心肌梗死中的應(yīng)用 急性心肌梗死與心力衰竭發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。心室重構(gòu)是急性心梗后發(fā)展為心衰的重要病理基礎(chǔ)，而心力衰竭也隨心室重構(gòu)的持續(xù)而進(jìn)展[15]。在急性心肌梗死的動(dòng)物模型中，沙庫巴曲纈沙坦與纈沙坦相比，具有減少心肌梗死面積且改善心室重構(gòu)。而且在心肌梗死所致的心衰預(yù)防和治療中，沙庫巴曲纈沙坦比纈沙坦可帶來明顯的短期和長期獲益[16]。

PARADISE-AMI研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期研究，預(yù)計(jì)納入5 650例急性心肌梗死后左室射血分?jǐn)?shù)≤40%的病人，隨機(jī)分組后接受沙庫巴曲纈沙坦（目標(biāo)劑量200 mg每日2次）或雷米普利（目標(biāo)劑量5 mg每日2次）治療，主要終點(diǎn)為心血管死亡，心力衰竭住院治療或門診發(fā)生心力衰竭的復(fù)合終點(diǎn)。該研究預(yù)計(jì)2020年7月9日完工，將評估除了常規(guī)的急性心肌梗死治療外，沙庫巴曲纈沙坦或雷米普利在減少急性心肌梗死后病人心血管死亡、心力衰竭住院和門診發(fā)生心力衰竭事件的復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率的差異[4]。

2.5 在原發(fā)性高血壓和慢性腎臟病中的應(yīng)用 一項(xiàng)研究了1 328名白人、輕中度高血壓病人的試驗(yàn)表明，與單獨(dú)使用纈沙坦或AHU377相比，無論坐位血壓還是動(dòng)態(tài)血壓，使用沙庫巴曲纈沙坦治療的收縮壓、舒張壓及脈壓差均有所降低[17]。另一項(xiàng)類似設(shè)計(jì)試驗(yàn)在389名亞洲人、輕中度高血壓病人中進(jìn)行，該研究表明與纈沙坦相比，沙庫巴曲纈沙坦在降低血壓方面具有劑量依賴性，且未報(bào)告任何血管神經(jīng)性水腫病例[18]。一項(xiàng)對亞洲重度高血壓病人（平均收縮壓173.4 mmHg，平均舒張壓112.4 mmHg）進(jìn)行的一項(xiàng)小規(guī)模研究表明，在8周時(shí)沙庫巴曲纈沙坦將平均收縮壓/舒張壓降低35.3/22.1 mmHg[19]。

另外在有關(guān)高血壓的研究表明，與單獨(dú)使用纈沙坦相比，沙庫巴曲纈沙坦排鈉利尿效果更顯著，對鹽敏感性高血壓更有效[20]。在肥胖與高血壓的研究中，沙庫巴曲纈沙坦被認(rèn)為能夠提高胰島素敏感性，并對糖脂代謝產(chǎn)生有益作用。一項(xiàng)隨機(jī)接受沙庫巴曲纈沙坦或氨氯地平治療的肥胖高血壓病人的研究中，接受沙庫巴曲纈沙坦治療的病人胰島素敏感性指數(shù)和腹部脂肪組織間隙甘油濃度顯著增加。沙庫巴曲纈沙坦的這些益處需要進(jìn)一步研究來驗(yàn)證[21]。高血壓是慢性腎病的原因和并發(fā)癥。英國的一項(xiàng)研究HARP-Ⅲ對414例有蛋白尿的慢性腎病病人[腎小球?yàn)V過率20～60 mL·min-1·（1.73m2）-1]分別予沙庫巴曲纈沙坦和厄貝沙坦進(jìn)行了比較，旨在評估沙庫巴曲纈沙坦的短期安全性和療效。在一年的隨訪中，治療組之間測量的腎小球?yàn)V過率相似，接受沙庫巴曲纈沙坦治療的病人平均收縮壓、平均舒張壓各降低了5、2 mmHg蛋白尿無顯著降低。組間的不良事件發(fā)生率相似。這些數(shù)據(jù)加強(qiáng)了沙庫巴曲纈沙坦治療慢性腎病病人的安全性證據(jù)，但這些發(fā)現(xiàn)的臨床意義還需進(jìn)一步評估[22]。

2.6 在肺動(dòng)脈高壓中的應(yīng)用 兩項(xiàng)來自丹麥及美國的動(dòng)物研究，利用沙庫巴曲纈沙坦治療肺動(dòng)脈高壓的大鼠，結(jié)果均顯示：沙庫巴曲纈沙坦顯著降低肺動(dòng)脈高壓大鼠右室壓力、肥大及擴(kuò)張[23-24]。這些獲益可能繼發(fā)于肺血管的改變，包括降低肺血管的重構(gòu)。因?yàn)樵趩为?dú)的右心衰的大鼠中并沒有看到相似的效果[23]。這些研究為沙庫巴曲纈沙坦治療肺高壓提供了依據(jù)。

此外，來自英國的一項(xiàng)小型雙盲安慰劑隨機(jī)對照研究，納入了21位肺動(dòng)脈高壓病人，經(jīng)過PDE5抑制劑治療后，隨機(jī)分成兩組，分別接受沙庫巴曲纈沙坦和安慰劑治療，兩組進(jìn)行為期14 d的安全性和有效性評估。主要終點(diǎn)為循環(huán)ANP濃度的最大變化，次要終點(diǎn)為肺和全身血流動(dòng)力學(xué)以及相關(guān)生物標(biāo)志物。結(jié)果顯示：沙庫巴曲纈沙坦組的ANP濃度增加了79%，cGMP水平增加106%，同時(shí)肺血管阻力下降14%。在14 d內(nèi)病人未出現(xiàn)顯著的平均動(dòng)脈壓下降等嚴(yán)重的不良反應(yīng)。該研究證實(shí)沙庫巴曲纈沙坦可能對肺動(dòng)脈高壓的治療有效[25]。

2.7 在糖尿病中的應(yīng)用 血糖水平影響心力衰竭病人的預(yù)后。有研究顯示：慢性心衰合并2型糖尿病病人的預(yù)后與血糖水平呈正相關(guān)，血糖水平越高，病人病情程度越重，預(yù)后越差[26]。在PARADIGM-HF試驗(yàn)中，與依那普利相比，無論血糖狀況如何，沙庫巴曲纈沙坦降低了心血管死亡和心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)PARADIGM-HF試驗(yàn)的事后分析發(fā)現(xiàn)，在隨訪的第一年，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦使糖化血紅蛋白降低更顯著。3年多來，接受沙庫巴曲纈沙坦治療的病人HbA1c水平持續(xù)下降，為控制血糖而啟動(dòng)胰島素治療的人數(shù)減少了29%[27]。這些結(jié)果表明，沙庫巴曲纈沙坦在HFrEF病人中，有除心血管外的多效性作用。

3 指南及相關(guān)共識推薦

在2016年關(guān)于心力衰竭指南的集中更新中，歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）心力衰竭指南建議對已經(jīng)使用“金三角”（ACEI、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑）但仍有癥狀的病人使用沙庫巴曲纈沙坦作為ACEI的替代藥物，作I級推薦，B級證據(jù)（I，B）[28]。而2017年美國心臟病學(xué)會(huì)（ACC）/美國心臟協(xié)會(huì)（AHA）/美國心力衰竭協(xié)會(huì)（HFSA）聯(lián)合發(fā)布的心力衰竭管理指南推薦更加積極，能夠耐受ACEI或ARB、NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ級、HFrEF病人，使用ARNI替代ACEI或ARB，而不是“仍有癥狀”才用ARNI替代。在使用方面建議不要同時(shí)使用ARNI和ACEI，ACEI替換ARNI需間隔36 h，ARB替換ARNI則無需間隔[29]。2018中國心力衰竭診斷和治療指南推薦也對ARNI作（I，B）類推薦，針對有癥狀的HFrEF病人，如果滿足NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ級、且能耐受ACEI/ARB，推薦將ACEI/ARB替換為ARNI[30]。

2019ESC/HFA專家共識報(bào)告中ARNI獲一線推薦，對于因新發(fā)心衰住院或慢性失代償性心衰住院的病人，可起始使用沙庫巴曲纈沙坦，無需先使用ACEI或ARB觀察，用藥之前也沒必要檢測血漿利鈉肽水平，即簡化了治療流程，使病人盡早受益[31]。

4 小結(jié)與展望

沙庫巴曲纈沙坦作為首個(gè)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)不同靶點(diǎn)的雙重作用機(jī)制抑制藥，在治療心血管疾病，尤其是心力衰竭方面已取得重大突破。雖然目前應(yīng)用的焦點(diǎn)主要集中在心力衰竭領(lǐng)域，但沙庫巴曲纈沙坦在治療高血壓、肺動(dòng)脈高壓等疾病方面顯示出巨大的前景。許多正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)將研究沙庫巴曲纈沙坦在治療HFrEF病人的獲益是否會(huì)擴(kuò)展到其他各種形式的心血管疾病，例如二尖瓣反流、周圍動(dòng)脈疾病等。隨著臨床研究更新完善，沙庫巴曲纈沙坦的適應(yīng)證將逐步擴(kuò)展，在心血管等其他疾病的治療方面開創(chuàng)一個(gè)新的時(shí)代。