伽瑪?shù)堵?lián)合替莫唑胺治療原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的臨床觀察

劉 琨 聶 斐 陳福建 劉 森 郭延勇

山東省安康醫(yī)院，山東 濟(jì)寧 272051

原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(PCNSL)是一種少見的高度惡性的結(jié)外非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma，NHL)，占中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的1%～4%，占全身淋巴瘤1%以下，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)軸以外的部位未發(fā)現(xiàn)的淋巴瘤，病理類型以彌漫大B細(xì)胞型為主[1-2]，侵襲性較高，主要累及腦、腦膜、脊髓、眼球等，臨床治療的緩解期比較短，死亡風(fēng)險(xiǎn)較高[3]。近30 a來，PCNSL的發(fā)病率無論在任何年齡組都居顱內(nèi)腫瘤之首，增長速度已超過腦膠質(zhì)瘤。目前此病的發(fā)病機(jī)制還尚無定論，有研究認(rèn)為可能與自身免疫性疾病或免疫功能低下有關(guān)。對PCNSL的臨床治療，至今尚無特效的藥物及療法，傳統(tǒng)開顱手術(shù)雖不能提高患者的生存率，但可明確診斷，并給后續(xù)治療提供有利時(shí)機(jī)。以伽瑪?shù)稙榇淼牧Ⅲw定向放射外科，具有高精度、無創(chuàng)傷、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，已成為目前治療顱內(nèi)腫瘤的有效治療方式之一，伽瑪?shù)吨委烶CNSL效果明顯，但遺憾的是復(fù)發(fā)率高。以大劑量甲氨喋呤(high-dose methotrexate，HD-MTX)為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療雖提高了PCNSL的療效，但不良反應(yīng)大，需要血液濃度監(jiān)測，并需要葉酸解毒，應(yīng)用極為繁瑣[4]。替莫唑胺(Temozolomide，TMZ)屬于新型 DNA 烷化劑，具有水溶性高、口服吸收利用率高、不良作用小、可透過血腦屏障等優(yōu)勢，還可增加放療敏感性，目前已有較多針對TMZ同步全腦放療(whole brain radiation therapy，WBRT)治療腦膠質(zhì)瘤及腦轉(zhuǎn)移瘤的研究報(bào)道。然而，針對伽瑪?shù)斗派渫饪坡?lián)合TMZ治療PCNSL的研究尚少。為此，我院在應(yīng)用伽瑪?shù)吨委烶CNSL患者的基礎(chǔ)上使用TMZ進(jìn)行化療，取得了較好的效果。

1 資料與方法

1．1研究對象選擇 2005-06—2016-06山東省安康醫(yī)院收治的PCNSL患者48例。所有患者均行立體定向活檢或開顱手術(shù)后病理檢查后確診，具有PCNSL病理形態(tài)學(xué)和免疫組織學(xué)特征，其中活檢者33例，開顱手術(shù)者15例；無其他惡性腫瘤、自身免疫性疾病、器官移植或衰竭病史；均經(jīng)影像學(xué)檢查，包括MRI、CT和(或)PET-CT，體檢及輔助檢查未見中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外受累的證據(jù)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，所有檢查、治療及隨訪，均取得患者和家屬的知情同意。

臨床表現(xiàn)：頭痛、惡心嘔吐19例，意識(shí)恍惚、淡漠，反應(yīng)遲鈍、記憶力下降13例，語言不利、進(jìn)行性肢體無力12例，陣發(fā)性四肢抽搐、意識(shí)不清4例。病程8 d～6個(gè)月(26.5±5.2)d。既往均未行放射治療。

按照是否接受TMZ治療將患者分為聯(lián)合組( 伽瑪?shù)?TMZ)和對照組(伽瑪?shù)?，每組24例。2組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組PCNSL患者臨床資料比較

1．2研究方法

1．2．1 伽瑪?shù)吨委煟郝?lián)合組和對照組均行伽瑪?shù)吨委?，采用MASEP-SRRS型旋轉(zhuǎn)式伽瑪?shù)?，將MRI定位掃描所獲得的定位圖像通過網(wǎng)絡(luò)傳輸系統(tǒng)輸入到伽瑪?shù)吨委熡?jì)劃系統(tǒng)工作站。即在Superplan-3D-TDS治療計(jì)劃系統(tǒng)上進(jìn)行靶點(diǎn)設(shè)計(jì)及劑量規(guī)劃。以腫瘤實(shí)體為治療中心，等劑量曲線為45%～60%，平均50%，周邊劑量10～20 Gy(平均15.10 Gy)，中心劑量22.2～36 Gy(平均23.12 Gy)。對于顱內(nèi)壓增高者，治療前1～2 d或當(dāng)天靜滴20%甘露醇250 mL +地塞米松5 mg，為保障治療順利進(jìn)行，視病情變化調(diào)整藥物劑量和給藥時(shí)間。對于腫瘤體積較大(直徑>3.5 cm)者，為避免治療后出現(xiàn)嚴(yán)重的急性放射性水腫，應(yīng)考慮分次照射，一般分2次完成，2次治療間隔1～2 d，每次周邊劑量為8～10 Gy。術(shù)后繼續(xù)給于脫水、激素治療。

1．2．2 化療方案：聯(lián)合組在伽瑪?shù)吨委熀?～3 d即開始口服TMZ膠囊(江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040637)150 mg·m-2·d-1，晨起空腹頓服，連續(xù)服用5 d，28 d為一療程，治療至少6個(gè)療程。為防止嘔吐，于用藥前1 h常規(guī)應(yīng)用0.9% NaCl 100 mL +格拉司瓊6 mg靜滴。同時(shí)給予20%甘露醇250 mL快速靜滴輔助打開血腦屏障。本組均確保服藥劑量準(zhǔn)確。使用前后均需查血常規(guī)、肝腎功能等。

1．3隨訪觀察指標(biāo)與安全性評價(jià)

1．3．1 隨訪：所有患者第1年每3個(gè)月隨訪1次，第2年之后每半年隨訪1次。隨訪內(nèi)容包括每3～6個(gè)月復(fù)查顱腦MRI增強(qiáng)檢查，KPS評分檢查，是否按規(guī)定的周期、療程和劑量服用TMZ化療，血常規(guī)、肝腎功能復(fù)查及出現(xiàn)的不良反應(yīng)等，如有眼部或腦脊液檢查異常的患者則復(fù)查眼科和腦脊液。

1．3．2 近期療效判定：伽瑪?shù)吨委熀?個(gè)月行頭顱增強(qiáng)MRI掃描判斷臨床療效[5]。完全緩解(complete remission，CR)：所有目標(biāo)病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，至少維持4周或以上；部分緩解(Partial remission，PR)：基線病灶長徑總和縮小≥30%，至少維持4周或以上；疾病穩(wěn)定(Stable disease，SD)：基線病灶長徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)進(jìn)展；疾病進(jìn)展(Progressive disease，PD)：基線病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。(CR+PR)/總病例數(shù)×100%=有效率(Response rate，RR)。

采用卡氏功能狀態(tài)評分(Karnofsky performance status scale，KPS)量表，對2組伽瑪?shù)吨委熀?個(gè)月的生活質(zhì)量進(jìn)行評定[6]。

1．3．3 遠(yuǎn)期療效判定：記錄2組患者總生存期(overall survival，OS)及中位生存期(median overall survival，mOS)情況，其中，OS定義為患者自伽瑪?shù)吨委烶CNSL的時(shí)間開始至末次隨訪或死亡的時(shí)間。比較2組患者治療后3 a內(nèi)生存率。

1．3．4 安全性評價(jià)：治療期間觀察記錄2組不良反應(yīng)的發(fā)生情況，包括頭痛、惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、血小板減少和急性腦損傷等。

2 結(jié)果

2．12組療效評定均在伽瑪?shù)吨委熀?個(gè)月進(jìn)行近期MRI檢查和生活質(zhì)量評定。

2．1．1 2組RR比較：2組患者均在伽瑪?shù)吨委熀?個(gè)月后MRI復(fù)查以評估近期療效，2組RR比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.941，P=0.026)。見表2。

2．1．2 2組KPS評分比較：對照組改善率33.33%、總有效率62..50%，聯(lián)合組改善率62.50%、總有效率83.33%，2組改善率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.090，P=0.043)，聯(lián)合組總有效率高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.688，P=0.194)。見表3。

表2 2組PCNSL患者近期療效比較 [n(%)]

2．22組OS、mOS比較治療后均對2組進(jìn)行1～3 a的隨訪，聯(lián)合組患者1 a、2 a、3 a生存率均高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；聯(lián)合組mOS 24個(gè)月(95%CI：17.4～30.6)，對照組mOS 15.5個(gè)月(95%CI：8.9～22.1)，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.814，P=0.007)。見表4、圖1。

圖1 2組患者總生存曲線

2．32組不良反應(yīng)發(fā)生情況部分患者伽瑪?shù)吨委熀蟪霈F(xiàn)腦水腫及顱內(nèi)壓增高癥狀，給予甘露醇和地塞米松治療后癥狀均好轉(zhuǎn)。2組頭痛、惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、血小板減少、急性腦損傷不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表3 2組生活質(zhì)量評價(jià) [n(%)]

表4 2組OS、mOS比較 [n(%)]

表5 2組不良反應(yīng)比較 [n(%)]

3 討論

PCNSL是一種原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的高度侵襲性的惡性腫瘤，90%～95%的PCNSL病理類型為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)，未經(jīng)治療的患者mOS較短，約為1.5～3個(gè)月[7]。由于PCNSL可彌漫性侵犯腦白質(zhì)傳導(dǎo)束，單純開顱手術(shù)難以取得理想療效，手術(shù)創(chuàng)傷大，術(shù)后復(fù)發(fā)率高。崔向麗等[8]報(bào)道，單純手術(shù)切除組14例PCNSL患者，多數(shù)在腫瘤切除后1個(gè)月后復(fù)發(fā)，mOS只有3.8個(gè)月。本研究33例經(jīng)立體定向穿刺活檢明確診斷為PCNSL后，即行伽瑪?shù)吨委煟?5例開顱手術(shù)患者中，4例因未能全切而術(shù)后直接行伽瑪?shù)吨委煟?1例全切者均在2個(gè)月內(nèi)原位或異位復(fù)發(fā)后行伽瑪?shù)吨委?。本組48例患者伽瑪?shù)吨委熃o予10～20 Gy(平均15.10 Gy)的邊緣劑量，治療后3個(gè)月內(nèi)增強(qiáng)MRI檢查腫瘤均消失，表明伽瑪?shù)吨委烶CNSL采用較低的劑量的放射劑量即可獲得良好的治療效果，而不像治療膠質(zhì)瘤給予較高劑量。伽瑪?shù)斗派渲委熾m對PCNSL具有較高的局部控制率，但單純伽瑪?shù)斗暖熑杂休^高的復(fù)發(fā)率，本文對照組6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率達(dá)66.7%，顯著高于聯(lián)合組的8.3%，復(fù)發(fā)者18例中15例(對照組13例，聯(lián)合組2例)在6個(gè)月內(nèi)再次伽瑪?shù)吨委煟?個(gè)月后復(fù)查，聯(lián)合組總生存率(RR)明顯高于對照組(P=0.026<0.05)，表明伽瑪?shù)堵?lián)合TMZ治療能明顯提高腫瘤的控制率，減少復(fù)發(fā)率。

PCNSL對化療較敏感，但血腦屏障使許多藥物的有效濃度不足，達(dá)不到理想效果。目前，HD-MTX等藥物治療雖然局控率較高，但復(fù)發(fā)率卻高達(dá)60%～80%[9-11]。弋振營[12]亦報(bào)道，HD-MTX聯(lián)合放療治療PCNSL，完全緩解率為57.14%，但骨髓抑制、肝、腎損害明顯增加。TMZ作為新型抗腫瘤藥物，是目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)可的抗腦惡性腫瘤的一線藥物，為口服烷化劑，抗腫瘤譜廣，且不良反應(yīng)小，其最突出的優(yōu)點(diǎn)是易透過血腦屏障，酸性環(huán)境下性質(zhì)穩(wěn)定，口服能迅速溶解[9，13]。本文聯(lián)合組患者采用局部伽瑪?shù)斗派渲委烶CNSL并配合TMZ化療，既可在很好地控制腫瘤的同時(shí)也能有效保護(hù)腫瘤周圍正常組織，減少了放射性腦白質(zhì)病的發(fā)生，又起到放療增敏的作用，RR、KPS評分改善率、總有效率均高于對照組，提示伽瑪?shù)斗暖熀舐?lián)合TMZ化療能提高對PCNSL病灶的控制效果，降低復(fù)發(fā)率，從而改善了患者生活質(zhì)量，其原因可能與下列因素有關(guān)：PCNSL經(jīng)伽瑪?shù)吨委熀螅w積迅速縮小，顱高壓緩解，臨床癥狀明顯改善；放療可以破壞血腦屏障，改善其通透性，使顱內(nèi)迅速達(dá)到有效的藥物濃度，從而提高臨床效果[14-15]。

文獻(xiàn)報(bào)道，PCNSL確診并治療后2 a內(nèi)35%～60%的患者復(fù)發(fā)，其mOS為8～18個(gè)月，且尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案[13，16]。本研究PCNSL 18例復(fù)發(fā)者中13例(均為對照組)以腦實(shí)質(zhì)內(nèi)異位復(fù)發(fā)為主，故PCNSL一經(jīng)確診需即刻通過放療、化療及激素藥物進(jìn)行綜合治療[15]，全腦放療早期療效好，但復(fù)發(fā)率高，mOS僅為10～17個(gè)月，多數(shù)患者迅速復(fù)發(fā)，且放療遲發(fā)性神經(jīng)毒性較嚴(yán)重，并增加病死率[17-18]。代榮欽等[11]報(bào)道，采用HD-MTX方案治療PCNSL發(fā)現(xiàn)，治療后mOS為17.2個(gè)月。高凌俠[2]報(bào)道，單純HD-MTX為基礎(chǔ)的化療方案，mOS僅10.9個(gè)月。本研究顯示，聯(lián)合治療組1～3 a OS和mOS均長于單純伽瑪?shù)吨委熃M，同時(shí)治療期間不良反應(yīng)及神經(jīng)毒性明顯減少，提示伽瑪?shù)斗暖熉?lián)合TMZ化療可較好改善PCNSL復(fù)發(fā)患者的預(yù)后，具有臨床使用價(jià)值。

采用TMZ治療PCNSL可提高伽瑪?shù)吨委煹男Ч瑴p少復(fù)發(fā)率，延長患者存活期，改善預(yù)后，具有一定的臨床使用價(jià)值。本研究樣本量較少，需擴(kuò)大樣本量或多中心聯(lián)合協(xié)作研究。