巴曲酶聯(lián)合右旋糖苷40對短暫性腦缺血發(fā)作的療效觀察

周建波 周璐芬 楊小華

天門市第一人民醫(yī)院，湖北 天門 431700

短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)俗稱“小卒中”，是指由于腦、脊髓或視網(wǎng)膜局灶性缺血所致的短暫性神經(jīng)功能缺損發(fā)作。TIA多起病突然，按不同缺血部位可分為頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)TIA和椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)TIA，根據(jù)影響部位不同，可以突然出現(xiàn)一側(cè)肢體麻木無力、視力下降、言語障礙等不同組合的臨床癥狀；除上述常見表現(xiàn)外，頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)和椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)TIA，還可以表現(xiàn)為跌倒發(fā)作、短暫性全面遺忘癥、精神癥狀、意識障礙、半側(cè)舞蹈樣發(fā)作或偏身投擲等少見或罕見癥狀。TIA多見于50～70歲人群，男性多于女性，且隨著年齡增大發(fā)病率逐漸增高，一般在1 h內(nèi)恢復(fù)，不遺留神經(jīng)功能缺損癥狀和體征，且影像學(xué)無急性腦梗死的證據(jù)，多數(shù)患者就診時(shí)臨床癥狀已經(jīng)完全消失，容易麻痹患者及家屬，從而放松警惕。而研究結(jié)果表明TIA與缺血性卒中關(guān)系密切[1]，一旦出現(xiàn)TIA通常提示近期發(fā)生急性缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)非常高，尤其是TIA發(fā)生后2～7 d內(nèi)是卒中的高風(fēng)險(xiǎn)期，因此盡早啟動(dòng)二級預(yù)防阻止TIA進(jìn)展為腦梗死刻不容緩，目前已經(jīng)有眾多研究顯示，盡早干預(yù)可以有效降低其進(jìn)展為腦梗死的發(fā)病率及致死率、致殘率[2-6]。本研究探討巴曲酶聯(lián)合復(fù)方右旋糖苷40對減少TIA發(fā)作頻次、降低腦梗死發(fā)生率的效果，以期為臨床選擇用藥提供參考。

1 資料與方法

1．1一般資料隨機(jī)選取2017-01-2019-12天門市第一人民醫(yī)院收治的TIA患者180例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為對照組和治療組。對照組90例，男57例，女33例，年齡38～82(46.57±5.18)歲；治療組90例，其中男54例，女36例，年齡39～81(49.64±6.13)歲。2組一般資料比較無明顯差異(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1．2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)TIA診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)全國腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有腦梗死、腦出血及其他腦血管疾病史；(2)此次經(jīng)過頭顱MRI+DWI檢查存在無癥狀性腦梗死的患者；(3)近2周使用各種抗凝、抗血小板藥物治療；或凝血功能異常者；(4)伴有嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；(5)合并惡性腫瘤者；(6)對兩種研究治療藥物過敏者。

1．3治療對照組根據(jù)診療常規(guī)給予抗血小板聚集、強(qiáng)化他汀、改善循環(huán)等治療。治療組在常規(guī)用藥的基礎(chǔ)上加用巴曲酶及復(fù)方右旋糖酐40。用藥劑量及方法：(1)巴曲酶：第一天給予0.9%生理鹽水100 mL/巴曲酶10 BU靜脈泵入，泵入時(shí)間1 h，共使用3次，隔日1次，隨后2次巴曲酶劑量調(diào)整為5 BU，治療組給予第三劑巴曲酶24 h后加用抗血小板藥物；(2)復(fù)方右旋糖酐40：予復(fù)方右旋糖酐40注射液250 mL靜滴，1次/d，療程10～14 d。合并其他系統(tǒng)疾病如糖尿病、高血壓等，根據(jù)病情予對癥支持治療。

1．4觀察指標(biāo)及療效評定觀察治療后TIA控制發(fā)作的時(shí)間和發(fā)作率，并于治療前及治療后24 h、3 d及10 d監(jiān)測治療組患者的凝血時(shí)間(bleeding time，BT)、出血時(shí)間(clotting time，CT)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)和血小板計(jì)數(shù)(platelet，PLT)；所有患者住院期間均行頭顱MRI+DWI檢查排除無癥狀性腦梗死。不良反應(yīng)：對比2組患者治療前后血尿常規(guī)、凝血功能、肝腎功能及ECG等輔檢結(jié)果是否出現(xiàn)異常變化，并觀察用藥與不良反應(yīng)的關(guān)系。療效評定：顯效：治療3 d內(nèi)控制發(fā)作；有效：治療3～10 d內(nèi)控制發(fā)作；無效：治療10 d后仍有發(fā)作或進(jìn)展為腦梗死。有效率=(有效+顯效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2．12組療效比較對照組與治療組3 d內(nèi)TIA控制發(fā)作率分別為44.44%和62.22%，10 d 內(nèi)控制率為78.89%和91.11%，2組比較有顯著性差異(χ2=5.272，P=0.035，表1)。其中對照組3例患者治療過程中進(jìn)展為腦梗死，治療組1例。

表1 2組療效比較 [n(%)]

注：與對照組相比，＊P<0.05

2．2治療組治療前后BT、CT、PT、PLT比較治療組患者治療后24 h、3 d和10 d的BT、CT、PT、PLT與治療前相比均未見明顯變化(P>0.05)。見表2。

表2 治療組BT、CT、PT、PLT比較

3 討論

TIA屬于神經(jīng)內(nèi)科常見急癥，根據(jù)受累血管不同，可以表現(xiàn)為前后循環(huán)缺血的各種突發(fā)性、短暫性、可逆性的神經(jīng)功能缺損癥狀和體征，一般在5 min內(nèi)即達(dá)高峰，每次持續(xù)約5～20 min，但最長不超過24 h，并能完全恢復(fù)不留后遺癥；但是TIA常反復(fù)發(fā)作，多則一日數(shù)次，少則數(shù)天、數(shù)月或者數(shù)年1次。TIA的病因和發(fā)病機(jī)理尚未完全明確，目前還存在分歧和爭議，多數(shù)認(rèn)為可能有以下幾種原因：微栓塞、腦動(dòng)脈粥樣硬化、血流動(dòng)力學(xué)或血液成分的改變及心臟疾病等。但不論原因如何，TIA均極易導(dǎo)致病情進(jìn)展，是腦梗死發(fā)病的危險(xiǎn)信號[1，7-8]，研究表明TIA在發(fā)病7 d內(nèi)進(jìn)展為腦梗死的概率高達(dá)10%左右[9]，如不積極治療，90 d內(nèi)約10%～20%的TIA患者進(jìn)展成腦梗死[10-11]，從而導(dǎo)致患者致殘率、致死率明顯增加[12-15]。根據(jù)既往研究結(jié)果，影響TIA 患者短期預(yù)后的因素主要有年齡超過60歲、高血壓、糖尿病、冠心病、頸動(dòng)脈狹窄、肢體無力、TIA癥狀持續(xù)時(shí)間>10 min等，與本研究中進(jìn)展為腦梗死的患者情況相符，因此及時(shí)有效的控制TIA對減少缺血性腦血管病發(fā)生、改善患者預(yù)后至關(guān)重要。

巴曲酶又名凝血酶樣酶、去纖維蛋白酶，是由矛頭蛇蛇毒提取而成，其中含有兩種類酶：類凝血酶和類凝血激酶。類凝血酶能促進(jìn)血小板聚集而產(chǎn)生止血效應(yīng)，而類凝血激酶可以促使凝血酶原轉(zhuǎn)變成為凝血酶，也可活化V、X因子，因而具有凝血及止血的雙重作用。大劑量使用時(shí)，可以明顯減少血液中的纖維蛋白原，從而降低血液黏度和凝血性，因此臨床中大劑量使用通常作為血液抗凝劑。研究顯示大劑量巴曲酶主要作用于血漿纖維蛋白的A2鏈，以此激活纖溶酶原，使其成為纖溶酶，并增強(qiáng)纖溶酶的活性，因此具有分解纖維蛋白原、抑制血小板聚集、誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織纖溶酶原激活物、促進(jìn)纖維蛋白酶生成及促進(jìn)血栓溶解的作用，能夠顯著降低血漿中纖維蛋白含量，降低血液黏滯度[16-17]，抑制紅細(xì)胞聚集、增強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力、降低血管阻力，從而改善局部微循環(huán)[18]，防止血栓形成；此外巴曲酶還可以保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，提高血流量，抑制血管痙攣，減輕缺血再灌注損傷。

雖然在治療TIA中巴曲酶已經(jīng)取得肯定的療效，但單獨(dú)應(yīng)用尚不能達(dá)到十分理想效果[19]。因此本研究特與巴曲酶聯(lián)合使用復(fù)方右旋糖酐40，結(jié)果表明與對照組相比具有明顯改善療效的作用。右旋糖酐系蔗糖經(jīng)過腸膜狀明串珠菌-1226發(fā)酵合成的一種高分子葡萄糖聚合物，因聚合的葡萄糖分子數(shù)目不同，可以產(chǎn)生不同分子量的產(chǎn)品。臨床常用的低分子右旋糖酐即為右旋糖酐40，分子量32 000～42 000，與人血白蛋白相近，靜注后能提高血漿膠體滲透壓，吸收血管外水分而增加血容量，因此可以使已經(jīng)聚集的紅細(xì)胞和血小板解聚，防止血栓形成，降低血液黏滯性[20]。

本研究中使用巴曲酶聯(lián)合復(fù)方右旋糖酐40治療TIA，結(jié)果顯示患者的總有效率治療組明顯高于對照組，且治療組患者治療后的發(fā)作時(shí)間及發(fā)作次數(shù)也較對照組減少，說明巴曲酶聯(lián)合復(fù)方右旋糖酐40治療TIA可有效提高臨床療效，縮短TIA發(fā)作時(shí)間，減少發(fā)作次數(shù)，其原因可能主要是因藥物聯(lián)合應(yīng)用，兩者協(xié)同發(fā)揮作用，使各自的功效充分顯現(xiàn)，從而進(jìn)一步提高臨床治療效果。同時(shí)本研究結(jié)果也表明，巴曲酶聯(lián)合復(fù)方右旋糖酐治療TIA患者對其出凝血功能及血小板計(jì)數(shù)等均無明顯影響，雖然偶有臨床使用右旋糖苷40出現(xiàn)過敏反應(yīng)的報(bào)道[21]，但總體而言仍然比較安全。綜合以上研究結(jié)果，證明巴曲酶聯(lián)合復(fù)方右旋糖酐40治療TIA患者具有顯著療效，可以縮短TIA發(fā)作時(shí)間，減少發(fā)作次數(shù)，且應(yīng)用過程中未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，值得臨床推廣使用。