TIA/輕型缺血性卒中患者認知功能障礙與血清尿酸及Aβ1-42濃度的相關(guān)性研究

張惠莉 張燕柳 陳國軍 鄭文權(quán) 于 艷

平煤神馬醫(yī)療集團總醫(yī)院，河南 平頂山 467000

世界卒中組織在2010年年世界卒中日中宣布在世界范圍內(nèi)，每6 s就會有1人因卒中而死亡。腦卒中也是國人死亡的第一位原因。腦卒中不僅能夠造成肢體活動障礙、語言障礙等身體殘疾，而且也影響患者的認知功能，從而影響其日常生活質(zhì)量及康復(fù)效果。短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)[1]和輕型卒中(minor stroke)[2]由于臨床神經(jīng)功能缺損癥狀輕微，目前許多研究及指南只關(guān)注卒中的二級預(yù)防，而忽視了其認知損害。新近的一項回顧性研究顯示，TIA患者與健康對照相比增加了45%認知損害發(fā)生風(fēng)險[3]。另有研究表明，TIA患者在發(fā)病急性期、3個月、1 a時認知功能損害的發(fā)生概率分別為70%、45%、32%[4]。因此探索能夠早期預(yù)測TIA/輕型缺血性卒中后認知功能障礙的實驗室指標(biāo)，對于減少認知功能障礙的發(fā)生具有重要意義。血尿酸水平作為實驗室易得的指標(biāo)，其與腦卒中的關(guān)系一直存在爭議，而其與卒中后認知功能的關(guān)系也有待探討。研究顯示，低水平的血尿酸與認知功能的快速下降有關(guān)[5]，從而證明高水平的血尿酸可能對神經(jīng)有保護作用。另外也有研究顯示，血尿酸的濃度增高提高了認知障礙的風(fēng)險[6]。β-淀粉樣蛋白(amyloid beta-protein，Aβ)的一個亞型Aβ1-42，其在腦脊液中的濃度已于2011年被美國阿爾茨海默病學(xué)會及國家衰老研究所納入到阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的診斷標(biāo)準(zhǔn)中。研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血后可產(chǎn)生Aβ，異常增多的Aβ可在腦組織中沉積形成致密斑塊。但腦脊液的獲取具有創(chuàng)傷性，相對血液標(biāo)本獲取患者更容易接受。因此本研究通過留取TIA/輕型缺血性卒中后認知功能障礙患者的血液標(biāo)本，檢測血Aβ1-42及尿酸水平，探討其與認知功能變化的相關(guān)性，以期為疾病早期的高危人群早期預(yù)報、早期干預(yù)提供理論依據(jù)。

1 資料和方法

1．1病例選擇連續(xù)收集2019-01―2019-12平煤神馬醫(yī)療集團總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的TIA/輕型缺血性卒中患者138例，其中TIA患者40例，輕型缺血性卒中患者98例，男86例，女52例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)TIA診斷符合中國短暫性腦缺血發(fā)作專家共識(2011年版)推薦的定義[7]；(2)輕型卒中診斷符合美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分≤3分的急性缺血性腦卒中[2]；(3)年齡45～75歲，臨床資料完整，發(fā)病至就診時間≤3 d；(4)發(fā)病前無認知功能障礙，能夠進行正常的日常社會活動；能夠配合檢查(包括神經(jīng)心理學(xué)測驗)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)接受溶栓或血管內(nèi)治療的患者；(2)嚴(yán)重的肝、腎、心臟等系統(tǒng)疾病，近期服用過影響血尿酸水平的藥物的患者；(3)患者已知的病史中包括可影響認知功能評估的疾病或神經(jīng)系統(tǒng)其他疾病(如遺傳變性病、顱內(nèi)感染、癲癇、帕金森病、脫髓鞘病、腦腫瘤等)；(4)由于視力障礙、語言障礙、聽力障礙、運動障礙等不能完成神經(jīng)心理學(xué)檢查；(5)影像學(xué)存在腦白質(zhì)變性、腦萎縮；(6)存在焦慮或抑郁狀態(tài)的患者[漢密爾頓焦慮量表(HAMA)>7分或漢密爾頓抑郁量表(HAMD)≥8分]，或有其他精神疾病史的患者；(7) 有長期藥物或酒精濫用史的患者。

正常對照組為人口學(xué)信息(年齡、性別、受教育程度)、病史(高血壓史、糖尿病史)及吸煙史與TIA/輕型缺血性卒中患者相匹配、認知功能正常的體檢者，共70例。缺血性卒中組與正常對照組基線臨床指標(biāo)的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。所有研究對象或其法定代理人均簽署知情同意書，本次研究獲得平煤神馬醫(yī)療集團總醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)同意。

表1 缺血性卒中組與正常對照組一般資料比較

1．2臨床資料收集所有受試者均由經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的經(jīng)驗豐富的2名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師收集病史資料，包括人口統(tǒng)計學(xué)信息，如年齡、性別、受教育年限，既往病史(高血壓史、糖尿病)，吸煙史(平均每天吸煙1支及以上并連續(xù)1 a及以上者)，體格檢查、輔助檢查結(jié)果(實驗室及影像學(xué)檢查)，以及患者住院當(dāng)天NIHSS評分，入院14 d蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment scale，MoCA)及HAMA、HAMD評分。其中認知(MoCA)及負性情緒(HAMA、HAMD)評估之間間隔至少 3 h。

采用北京版蒙特利爾認知評估量表，總分30分，以26分為截斷點(如受教育年限≤12 a則總分加1分)，將TIA/輕型卒中患者分為認知功能障礙組及認知功能正常組。

1．3檢測方法所有患者入院次日清晨空腹(采血前空腹8 h)采靜脈血，立即送檢本院檢驗科，分離血清，置低溫保存待測。血尿酸(UA)采用酶法測定，采用全自動生化儀測定。Aβ1-42 濃度采用雙抗體夾心ELISA法測定。

2 結(jié)果

2．1TIA/輕型缺血性卒中組與對照組MoCA評分及血尿酸、Aβ1-42水平比較TIA/輕型缺血性卒中患者的認知水平低于正常對照組(P<0.001)，血尿酸水平較對照組高(P<0.001)，血清Aβ1-42 水平明顯低于對照組(P<0.001)。見表2。

表2 缺血性卒中組和對照組MoCA評分及血尿酸、Aβ1-42水平比較

2．2TIA/輕型缺血性卒中后認知功能障礙組與TIA/輕型缺血性卒中后認知功能正常組一般資料比較TIA/輕型缺血性卒中后認知功能障礙組(卒中后認知障礙組)與TIA/輕型缺血性卒中后認知功能正常組(卒中后認知正常組)MoCA評分比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。卒中后認知障礙組的受教育年限較卒中后認知正常組短(P=0.001)；高血壓患病率高(P<0.001)，余資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 卒中后認知障礙組與卒中后認知正常組一般資料比較

2．3TIA/輕型缺血性卒中后認知功能障礙組與TIA/輕型缺血性卒中后認知功能正常組血尿酸濃度、血Aβ1-42濃度比較卒中后認知障礙組的血尿酸濃度較卒中后認知正常組高(P=0.002)，血 Aβ1-42濃度較卒中后認知正常組低(P=0.002)。見表4。

2．4TIA/輕型缺血性卒中后認知功能障礙的影響因素分析將單因素分析有差異的因素(受教育年限、高血壓病史、血尿酸濃度、血 Aβ1-42 濃度)進行 Logistic 回歸多因素分析，排除混雜因素后，結(jié)果顯示：低受教育年限(OR=1.243，OR95%CI=1.045～1.478，P=0.014)，高血壓(OR=4.062，OR95%CI=1.383～11.925，P=0.011)，高血尿酸濃度(OR=0.983，OR95%CI=0.973～0.993，P=0.001)，低血清Aβ1-42濃度(OR=1.011，OR95%CI=0.983～1.093，P=0.045)是缺血性卒中后認知障礙的獨立危險因素。

2．5血尿酸、Aβ1-42濃度與TIA/輕型缺血性卒中后認知功能障礙的相關(guān)性分析應(yīng)用 SPSS 軟件，行 Pearson 相關(guān)分析，結(jié)果顯示血尿酸濃度與MOCA評分呈負相關(guān)(r=-0.374，P=0.010)，Aβ1-42濃度與 MOCA 評分呈正相關(guān)(r=0.512，P<0.001)。

表4 卒中后認知障礙組與卒中后認知正常組血尿酸濃度、血Aβ1-42濃度比較

3 討論

腦卒中嚴(yán)重危害人類健康，因卒中導(dǎo)致的我國人民殘疾率高達75%，發(fā)病率呈逐年上升趨勢。研究顯示，腦卒中除了引起各種軀體癥狀和體征，64%的腦卒中患者有不同程度的認知功能障礙[8]，患者的記憶力、空間定向能力、分析定向能力等降低，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量、生存時間，給患者、家庭、社會帶來了極大精神及經(jīng)濟負擔(dān)。一直以來，短暫性腦缺血發(fā)作和輕型缺血性卒中被認為預(yù)后良好，但近期研究顯示，TIA 和輕型卒中后認知障礙的發(fā)生率存在很大的差異，發(fā)生率5%～70%[4，9]。除了神經(jīng)心理學(xué)評估，探索能夠早期預(yù)測TIA/輕型缺血性卒中后認知功能障礙的實驗室指標(biāo)，以便于早期干預(yù)，對于減少認知功能障礙的發(fā)生具有重要意義。

尿酸是嘌呤的代謝產(chǎn)物，多年來對于尿酸與腦卒中之間的關(guān)系存在爭議[10]。尿酸作為人體內(nèi)特有的天然抗氧化劑，具有清除氧自由基的作用，認為其能減輕缺血性腦卒中的缺血再灌注損傷，從而促進神經(jīng)功能的恢復(fù)。而另外也有研究[11]發(fā)現(xiàn)，老年人血尿酸的水平越高，相應(yīng)的認知功能的風(fēng)險就越高，國內(nèi)也有研究[12]顯示，高水平的血尿酸與老年腦梗死患者認知功能障礙的發(fā)生及發(fā)展相關(guān) 。鹿特丹研究證實，高水平的血尿酸和腦萎縮及認知功能障礙相關(guān)[13]。VANNORSDALL等[6]研究發(fā)現(xiàn)，高水平的血尿酸與腦缺血患者的記憶力、運算速度、言語流利性下降和白質(zhì)高信號等相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，入院時高濃度的尿酸水平與TIA/輕型缺血性卒中后早期認知功能障礙的程度呈正相關(guān)，與以上研究結(jié)果一致。

高濃度的血尿酸水平影響TIA/輕型缺血性卒中后認知功能可能機制為：(1)高濃度的血尿酸水平可引起機體出現(xiàn)微炎癥狀態(tài)，從而產(chǎn)生氧化應(yīng)激，出現(xiàn)微血管病變、小動脈玻璃樣變、大動脈粥樣硬化，血管病變可加重腦組織缺血缺氧，影響海馬代謝，使大腦中乙酰膽堿的含量降低，引起認知功能受損，研究發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化的程度與認知功能障礙的程度呈正相關(guān)[14]；(2)高濃度的血尿酸水平能刺激超敏 C 反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α等炎性介質(zhì)產(chǎn)生，加重氧化應(yīng)激，加重腦白質(zhì)損傷，從而造成認知功能損害。本研究顯示，尿酸水平的升高與早期認知功能損害相關(guān)，提示血尿酸水平參與TIA/輕型缺血性卒中認知障礙的發(fā)生，可作為評估認知功能的指標(biāo)。

β-淀粉樣蛋白是構(gòu)成AD的特征性病理表現(xiàn)中的神經(jīng)炎性斑(以往稱老年斑，SP)的核心成分。研究發(fā)現(xiàn)，43%的血管性癡呆患者腦中也有淀粉樣蛋白(Aβ)沉積和神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFT)。腦內(nèi) Aβ是由其前體物質(zhì)β淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)連續(xù)水解而成的，主要包含 Aβ1-40 和 Aβ1-42 兩種形式。2011 年美國國家衰老研究所和阿爾茨海默病學(xué)會將 Aβ1-42 納入到 AD 癡呆新的診斷標(biāo)準(zhǔn)中。Aβ1-42可降低 ATP 的合成水平，破壞線粒體的結(jié)構(gòu)和功能，誘導(dǎo)細胞調(diào)亡、增加氧自由基的生成，還可降低葡萄糖利用率、增加氧化應(yīng)激水平。因此Aβ1-42具有較強的細胞毒性。有證據(jù)表明，在散發(fā)AD的發(fā)病機制中腦組織缺氧起著一定作用。PLUTA等[15]研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血在導(dǎo)致 Aβ沉積中起著重要作用。在腦卒中動物模型和血管性癡呆患者的腦組織均有 Aβ1-42 沉積現(xiàn)象。Aβ1-42 與 Aβ1-40 相比更容易聚集，從而形成 Aβ沉淀的核心，這可能是腦梗死后血清Aβ1-42濃度降低的原因之一。

TIA/輕型缺血性卒中后認知障礙組血清 Aβ1-42 濃度較TIA/輕型缺血性卒中后認知功能正常組明顯下降，說明TIA/輕型缺血性卒中后認知障礙患者血清 Aβ1-42 濃度顯著下降，低水平的血Aβ1-42是TIA/輕型缺血性卒中后認知障礙的獨立危險因素之一。

高水平的血尿酸濃度與低水平的血 Aβ1-42 濃度均與TIA/輕型缺血性卒中后的認知障礙存在相關(guān)性，可能作為提示TIA/輕型缺血性卒中后認知功能障礙的指標(biāo)。但本研究具有局限性，首先樣本量較小，缺乏大樣本實驗研究的支持，其次評估患者認知功能的時間節(jié)點為發(fā)病早期，未對患者遠期的認知功能進行評估；本實驗未對缺血性腦卒中的病灶部位進行分類，這也可能會影響實驗結(jié)果。對于血尿酸及血Aβ1-42濃度對TIA/輕型缺血性卒中后認知功能影響仍需要大量基礎(chǔ)及臨床試驗進一步明確。