基于數(shù)據(jù)挖掘分析治療惡性胸腔積液內(nèi)服處方的組方規(guī)律

賈海女 張沂 周夢玲 呂明圣 高偉華 李文哲 晏軍

[摘要] 目的 基于數(shù)據(jù)挖掘歸納總結(jié)中醫(yī)藥治療惡性胸腔積液（MPE）內(nèi)服處方的組方規(guī)律。 方法 在CNKI中檢索2009年8月～2019年7月中醫(yī)藥治療MPE的相關(guān)文獻，篩選出其內(nèi)服處方，使用“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)”軟件對處方中藥物特性、頻次及新方等進行挖掘與分析。 結(jié)果 篩選出治療MPE的方劑共127首，藥物共220味;四氣五味中溫性、甘味出現(xiàn)頻次最多;常用藥物是葶藶子、茯苓、大棗、桂枝、黃芪、白術(shù);常用藥對及組合共28組;聚類出新處方7個。 結(jié)論 MPE的治法包括溫陽化飲、清熱解毒、行氣活血、益氣行水。顧護脾胃是治療MPE的重要思想。經(jīng)方和黃芪辨證搭配使用是治療MPE的核心。

[關(guān)鍵詞] 數(shù)據(jù)挖掘;惡性胸腔積液;組方規(guī)律;中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)

[中圖分類號] R256.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）05（b）-0150-05

Analysis on prescription rules of oral prescription for malignant pleural effusion based on data mining

JIA Hainü1? ?ZHANG Yi1? ?ZHOU Mengling2? ?LYU Mingsheng3? ?GAO Weihua4? ?LI Wenzhe5? ?YAN Jun1

1.Department of Respiration， Dongzhimen Hospital， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing? ?100700， China; 2.Department of Encephalology， Dongzhimen Hospital， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing? ?100700， China; 3.Department of Respiration， the Third Hospital of Beijing University of Chinese Medicine， Beijing? ?100191， China; 4.Department of Nephropathy， the Third Hospital of Beijing University of Chinese Medicine， Beijing? ?100191， China; 5.Department of Internal Medicine， Nankou Hospital of Changping District in Beijing City， Beijing? ?102202， China

[Abstract] Objective To conclude and summarize composing law of traditional Chinese medicine formulation for oral administration in treating malignant pleural effusion （MPE） based on data mining. Methods The related literatures of traditional Chinese medicine treating MPE from August 2009 to July 2019 were searched in CNKI. The internal prescriptions of literatures were screened. The medicinal properties， frequency of medication and new prescriptions of that internal prescriptions was sorted and analyzed by a software named “Chinese medicine inheritance support system”. Results One hundred and twenty-seven oral prescriptions treating MPE and 220 herbs were screened; the most frequent four nature and five flavour of drugs was wen and gan. “Semen Descurainiae”， “Poria”， “Fructus Jujubae”， “Ramulus Cinnamomi”， “Radix Astragali seu Hedysari”， “Rhizoma Atractylodis Macrocephalae” were more frequent used in herbs. A total of 28 commonly used herb pairs and combinations was found， 7 new prescriptions were clustered. Conclusion Treatment of MPE includes warming yang for resolving fluid retention， clearing heat and removing toxicity， activating qi and promoting blood circulation， and benefiting qi and diuresis. Taking care of the spleen and stomach is an important idea for treating MPE. The core of MPE treatment is to combinate classical prescriptions and astragalus following syndrome differentiation.

[Key words] Data mining; Malignant pleural effusion; Prescription rule; Chinese medicine inheritance support system

惡性胸腔積液（MPE）是一種以惡性細胞為特征的胸腔積液[1]，是常見的癌癥致殘并發(fā)癥，有1/6的惡性腫瘤患者在發(fā)病期間出現(xiàn)積液[2]。MPE生存期因原始腫瘤而異，最常見的是非小細胞肺癌和乳腺癌，其中位生存期分別為3個月和12個月，預(yù)期壽命短[3]。研究表明[4]，MPE在全球有著較高的發(fā)病率和死亡率，其中美國發(fā)病率為15萬/年，歐洲為10萬/年，我國暫缺流行病學(xué)數(shù)據(jù)。大多數(shù)MPE患者的常見癥狀有呼吸困難、咳嗽和胸痛[5]。目前MPE的主要治療目標是控制臨床癥狀[6]，中醫(yī)藥治療MPE具有獨特優(yōu)勢和廣泛前景[7]。meta分析[8]表明，中西醫(yī)結(jié)合治療MPE具有協(xié)同作用，能夠增效減毒，避免或減少不良反應(yīng)的發(fā)生，改善患者生存質(zhì)量。臨床尚缺乏對近十年中藥處方的系統(tǒng)總結(jié)，筆者在中國知網(wǎng)（CNKI）中檢索近十年中醫(yī)藥治療MPE的相關(guān)文獻，篩選出其內(nèi)服處方，運用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件（V2.5）分析其組方用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究以“CNKI”為檢索數(shù)據(jù)庫、“高級檢索”為檢索方式、“胸腔積液or胸水or懸飲”為檢索主題詞、“2009年8月～2019年7月”為檢索時限進行相關(guān)文獻的檢索。

1.2 納入標準

所檢索到的文獻中包含治療MPE的內(nèi)服處方。

1.3 排除標準

①內(nèi)服處方中藥物全部重復(fù);②中藥數(shù)據(jù)不完整或指代不清;③處方內(nèi)有纖維素等非傳統(tǒng)中藥。

1.4 處方錄入與數(shù)據(jù)整理

使用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)V2.5軟件，將所選擇文獻中處方藥物進行名稱統(tǒng)一（對照2015年版《中華人民共和國藥典》[9]），錄入后進行文獻與數(shù)據(jù)的二次校對，保證數(shù)據(jù)的準確性。

1.5 數(shù)據(jù)分析

通過點擊“統(tǒng)計報表系統(tǒng)”“數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)”中“方劑分析”和“組方規(guī)律”模塊進行數(shù)據(jù)挖掘。以得到基本信息頻次統(tǒng)計、組方規(guī)律分析、核心組合與新方分析。

2 結(jié)果

2.1 四氣、五味頻次統(tǒng)計

校對后得到MPE內(nèi)服處方共127首。對中藥四氣進行分析后發(fā)現(xiàn)，溫性頻次為517，寒性頻次為500，涼性頻次為46，熱性頻次為28。五味中甘味頻次為828，苦性頻次為607，辛味頻次為527，咸味頻次為42，酸味頻次為32。治療MPE內(nèi)服處方藥物四氣中溫性頻次最高，五味中甘味頻次最高。

2.2 歸經(jīng)頻次分布

對MPE內(nèi)服方中藥物歸經(jīng)進行分析，發(fā)現(xiàn)治療藥物歸經(jīng)中以肺經(jīng)為首，其次為脾、胃經(jīng)。見圖1。

2.3 藥物頻次分布及分類

共檢索藥物220味，藥物頻次>10的有37味，前6味分別是葶藶子、茯苓、大棗、桂枝、黃芪、白術(shù)。參考第10版《中藥學(xué)》[10]對37味藥物進行分類，整理結(jié)果具體如下：補虛藥（補氣藥、補血藥、補陰藥）共出現(xiàn)282次，其中補氣藥出現(xiàn)255次;利水藥共出現(xiàn)241次;化痰止咳平喘藥（止咳平喘藥、溫化熱痰藥、溫化寒痰藥）共220次，其中止咳平喘藥共141次;解表藥88次，清熱藥60次，理氣藥、活血化瘀藥、溫里藥、消食藥、祛風(fēng)濕藥等均<50次。見表1。

2.4 藥對及藥物組合頻次分布

根據(jù)不同參數(shù)的調(diào)整，確定支持度個數(shù)為25（支持度20%），置信度為0.85，得到MPE內(nèi)服處方中常用藥對及藥物組合共28條，其中前6組藥對和藥物組合分別是“大棗，葶藶子”“茯苓，葶藶子”“大棗，茯苓”“黃芪，葶藶子”“桂枝，茯苓”“大棗，茯苓，葶藶子”。組合中涉及中藥9味，即大棗、葶藶子、茯苓、黃芪、桂枝、澤瀉、白術(shù)、豬苓、薏苡仁。見表2。組合網(wǎng)絡(luò)展示圖見圖2。

2.5 藥對及藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

按照軟件關(guān)聯(lián)規(guī)則進行分析，分析后出現(xiàn)2味藥、3味藥及4味藥藥物之間的用藥規(guī)則，其置信度越高，表明MPE內(nèi)服處方中“->”后的藥物與前面藥物同時出現(xiàn)的概率越大。見表3。

2.6 新方分析

調(diào)整相關(guān)度參數(shù)為8、懲罰度參數(shù)為2，進行復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類和無監(jiān)督的熵層次聚類，發(fā)現(xiàn)有14個核心組合可以聚類得到7個新內(nèi)服處方。見表4。

3 討論

在臨床上，患者一旦發(fā)現(xiàn)胸腔積液為惡性，就被診為癌癥Ⅳ期，常規(guī)進行化療、留置胸腔引流管、胸膜固定術(shù)和胸腔內(nèi)灌注[11]等治療?；熀蠡颊卟粌H身體免疫力低下，還易出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲不振等不適癥狀;胸水引流限制患者自由活動，易引起患者心理不適;多次胸腔穿刺還可能出現(xiàn)胸膜刺激征、氣胸，發(fā)生危險;胸膜固定術(shù)可能引起胸痛、發(fā)熱，產(chǎn)生胸膜炎。中醫(yī)具有整體觀和辨證論治的基本特點，臨床通過遣方用藥改善患者不適癥狀，減少胸水量，從而提高患者生存質(zhì)量。中醫(yī)藥治療MPE有內(nèi)服外用兩種形式，內(nèi)用包括湯藥和注射劑的使用，外用有中藥局部灌注、外敷和理療，還可以內(nèi)外法聯(lián)合使用?，F(xiàn)將中醫(yī)藥治療MPE內(nèi)服方藥的組方規(guī)律歸納如下：

3.1 MPE治法規(guī)律

《金匱要略·痰飲咳嗽病脈證并治第十二》載“飲后水流在脅下，咳唾飲痛，謂之懸飲”，根據(jù)MPE的病位及臨床表現(xiàn)，中醫(yī)將其歸屬于“懸飲”[12-13]。懸飲病屬水液代謝異常類有形疾病[14]，從“陽化氣，陰成形”“諸病水液，澄澈清冷，皆屬于寒”可知，MPE屬陰邪，病性屬寒?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》提出“陽病治陰，陰病治陽”“寒者熱之，熱者寒之”的治法，可見治療MPE應(yīng)從陽、從熱。是以《金匱要略》提出“病痰飲者，以溫藥和之”的治療大法，即以“溫陽化飲、調(diào)和陰陽”治療飲病，其中包括懸飲。根據(jù)得出數(shù)據(jù)可知，MPE內(nèi)服處方四氣、五味頻次中，以溫性、甘味藥物最多，陰邪得溫則散，甘溫者能補，能和，能緩，可溫補陰邪所傷之陽，正符合飲病“溫”“和”的治療原則。五味頻次中咸酸較少，飲為陰邪，易阻滯氣機，阻礙清陽升發(fā)，咸酸斂陰滋膩，故治療時少用咸酸之品，防止氣化不利、水飲不散。

《金匱要略》治療懸飲的主方為“十棗湯”，此“棗”為大棗，由數(shù)據(jù)結(jié)果可知，大棗在藥物使用頻次中較多，其具有補脾益氣、養(yǎng)血安神守中的作用，“十棗湯”中重用大棗以顧護脾胃。聯(lián)系歸經(jīng)頻次分布，即內(nèi)服處方中歸肺脾胃經(jīng)藥物最多，可知顧護脾胃是治療MPE重要思想。MPE患者長期進行藥物治療，藥物的攝入極易損傷脾胃，脾胃乃人體后天之本，為人體氣機水液運轉(zhuǎn)之樞紐，其運化水谷精微以補養(yǎng)后天之氣，若脾胃受損，水谷精微運化失常，水液升化不足，則易留濕困脾，損傷人體正氣，加重水液代謝異常;治療時注意顧護脾胃，補脾守中，脾胃樞紐之功運化如常，水谷精微得以升發(fā)，正氣得以扶養(yǎng)，水邪不得停留。

MPE既屬懸飲，又與一般懸飲不同，具有癌癥特點。MPE多正虛邪實，痰濁、瘀血、毒聚、氣滯而致三焦水道不通、邪水停積[15]，氣、血、水、痰、毒日久化熱，MPE中晚期患者往往處于正虛邪實、寒熱兼俱的狀態(tài)[16]。治療MPE時往往不是一味地使用溫?zé)崴幬?，而是兼顧其癌癥久積的特點，在溫陽化飲的同時，注重清熱解毒、行氣活血。在數(shù)據(jù)統(tǒng)計時可發(fā)現(xiàn)，中藥四氣中寒性藥物頻次較大，五味中苦辛藥物較多，苦者能泄能燥能堅，辛者能散能行，故MPE治療上除遵循“溫”“和”之大法外，也應(yīng)配合寒涼清熱、苦辛散行之品，以清熱解毒、行氣活血治其標。

藥物頻次較多的37味藥中，主要以補虛補氣、利水、化痰止咳平喘等治療功效為主，體現(xiàn)MPE正虛邪實、痰飲內(nèi)停、阻遏胸中氣機的主要病機。由數(shù)據(jù)可推，MPE正虛多為氣虛，所謂“氣行則水行，氣滯則水?！?，然氣虛無力推動水液，氣虛則水亦不能行，故治療時注意扶正祛邪，益氣行水。多數(shù)學(xué)者認為MPE主要病機為本虛邪實，正氣不足，肺脾腎三臟虧虛，肺通調(diào)水道、脾運化水濕、腎蒸化水液、三焦決瀆等功能受損，臟腑陰陽不調(diào)，水液代謝失常，毒邪亢盛，正氣不足與邪氣抗爭，以致水飲反復(fù)停聚。治療上也多采用扶正祛邪、益氣行水之法。

3.2 MPE用藥組方規(guī)律

根據(jù)藥物頻次分布可知，“葶藶子、茯苓、大棗、桂枝、黃芪、白術(shù)”藥物在MPE處方中使用最多?！侗静萁?jīng)集注》載葶藶子“主治癥瘕積聚，結(jié)氣，飲食寒熱，破堅逐邪，通利水道”，MPE是癌癥并發(fā)癥，癌癥屬于癥瘕積聚，葶藶子既能治癥瘕積聚，又能通利水道逐水飲，是治療MPE的良藥。現(xiàn)代研究也認為，葶藶子所含有的物質(zhì)可抑制肺炎，降低促炎介質(zhì)釋放，調(diào)節(jié)機體免疫活性，對治療肺癌有重要作用[17]?！秳e錄》認為茯苓治膈中痰水，還能開胸府、調(diào)藏氣、益氣力、保神守中，可見茯苓能為MPE患者扶正逐邪?，F(xiàn)代研究認為，茯苓亦有利水消腫、抗腫瘤、免疫等重要作用[18]?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》載大棗“主心腹邪氣，安中，養(yǎng)脾，助十二經(jīng)，平胃氣，通九竅，補少氣……”，MPE患者日久氣血虧虛，乏力消瘦，大棗可為之顧護脾胃，補養(yǎng)正氣?，F(xiàn)代研究也表明，大棗具有抗癌、免疫刺激、抗炎、胃腸保護等作用[19];《神農(nóng)本草經(jīng)》載桂枝“主上氣咳逆”，桂枝性溫，具有溫陽化飲作用，乃治療懸飲要藥?，F(xiàn)代研究認為，桂枝所含物質(zhì)有抗炎、抗腫瘤、抗菌等多種藥理作用[20]?！侗静萁?jīng)集注》認為黃芪可補虛，補丈夫虛損，治五勞羸瘦?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，黃芪具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗氧化、抗腫瘤等作用[19]?！堕L沙藥解》載白術(shù)“補中燥濕，……大養(yǎng)胃氣，降濁陰而進飲食，善止嘔吐，升清陽而消水谷”，MPE患者長期用藥后出現(xiàn)納差、惡嘔，白術(shù)助其健脾消水谷?，F(xiàn)代藥理研究認為，其具有抗癌、調(diào)節(jié)水液代謝、抗菌、調(diào)節(jié)免疫、抗炎鎮(zhèn)痛等作用[21]。古代中藥認識和現(xiàn)代藥理研究均表明，“葶藶子、茯苓、大棗、桂枝、黃芪、白術(shù)”分別可改善MPE呼吸困難、惡嘔、消瘦、乏力、疼痛等癥狀，具有抗腫瘤、抗炎、增強免疫，甚至調(diào)節(jié)水液代謝等明確治療MPE的作用。治療MPE藥物的研究從側(cè)面揭示了中醫(yī)藥是治療MPE的寶庫。挖掘治療MPE處方的用藥規(guī)律，為臨床研究治療MPE中藥的藥理提供了數(shù)據(jù)支持。

從藥物、藥對及組合中可以看出，《金匱要略》中治療水飲的“葶藶大棗瀉肺湯”“苓桂術(shù)甘湯”“澤瀉湯”等經(jīng)方使用較多。聯(lián)系原文“支飲不得息，葶藶大棗瀉肺湯主之”“心下有痰飲，胸脅支滿，目眩，苓桂術(shù)甘湯主之”“心下有支飲，其人苦冒眩，澤瀉湯主之”“假令瘦人臍下有悸，吐涎沫而癲眩，此水也，五苓散主之”等，發(fā)現(xiàn)MPE雖以懸飲論治，治療支飲、痰飲等水液不歸于正化的經(jīng)方均可用之，體現(xiàn)異病同治的中醫(yī)理念。有研究表明，經(jīng)方用藥精當、法度井然、力專效宏，在治療腫瘤并發(fā)癥方面療效顯著[22]。根據(jù)藥物組合數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)黃芪在藥對和藥物組合中，常與經(jīng)方之藥配伍使用，聯(lián)系黃芪古代認識及現(xiàn)代研究作用，可見益氣利水之黃芪可配伍溫陽化飲經(jīng)方治療MPE，兩者進行辨證搭配是治療MPE的核心。

3.3 MPE新方分析

通過聚類分析得到新內(nèi)服處方7個，其中處方1、6以清熱利水滲濕、止咳平喘為主，處方3以降氣平喘、疏肝理氣和胃為主，處方4以降氣逐水為主，處方5以益氣清熱解毒抗癌為主，處方7以調(diào)暢三焦氣機為主。從新方藥物組成中發(fā)現(xiàn)，治療MPE的理氣法可以有多種形式，包括止咳平喘、疏肝理氣、降氣、調(diào)暢三焦之氣等，新方的臨床作用需要進一步試驗驗證。

基于文獻數(shù)據(jù)挖掘疾病用藥規(guī)律是中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)特點之一[23]。筆者通過數(shù)據(jù)挖掘，發(fā)現(xiàn)MPE的治法包括溫陽化飲、清熱解毒、行氣活血、益氣行水，顧護脾胃是治療MPE的重要思想，經(jīng)方和黃芪辨證搭配使用是治療MPE的核心。此研究還提煉出治療MPE的藥對、組合及新內(nèi)服處方，其核心組合和新方對于MPE的臨床辨證選藥及研究提供了新的方向。

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（收稿日期：2019-12-25? 本文編輯：李亞聰）