膽南星的化學(xué)成分、藥理作用及相關(guān)復(fù)方臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展

唐照琦 李彪 王秋紅 匡海學(xué)

中圖分類號(hào)R284;R285 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2020）12-1523-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.12.21

摘 要 目的：為膽南星的進(jìn)一步開發(fā)利用提供參考。方法：以“膽南星”“化學(xué)成分”“藥理作用”“臨床應(yīng)用”“Arisaema Cum Bile”“ Chemical composition”“ Pharmacological action”“ Clinical application”等為中英文關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed等數(shù)據(jù)庫中組合查詢1990年3月-2020年4月的相關(guān)文獻(xiàn)，并在查閱藥典、法規(guī)、相關(guān)書籍的基礎(chǔ)上，對(duì)膽南星的化學(xué)成分、藥理作用和其復(fù)方臨床應(yīng)用的進(jìn)展進(jìn)行歸納與總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)281篇，其中有效文獻(xiàn)50篇。膽南星的化學(xué)成分包括膽汁酸類、黃酮類、酚類、核苷類和糖類成分等;由于膽汁來源和炮制方法的不同，其所含的化學(xué)成分有明顯的區(qū)別，且少見專屬于膽南星的成分。膽南星的藥理作用包括清熱、抗炎鎮(zhèn)痛、抗驚厥、抗氧化等。膽南星常入復(fù)方應(yīng)用于臨床，對(duì)于癲癇、缺血性腦卒中、癌痛等病癥的治療均具有良好的效果。在后續(xù)研究中可對(duì)其藥效成分及作用機(jī)制進(jìn)行深入研究，以闡明膽南星的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，為其進(jìn)一步開發(fā)利用奠定基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞 膽南星;化學(xué)成分;藥理作用;臨床應(yīng)用

膽南星（Arisaema Cum Bile）為天南星科植物天南星[Arisaema erubescens （Wall.） schott]、異葉天南星（A. heterophyllum Bl.）或東北天南星（A. amurense Maxim.）的干燥塊莖與膽汁共同制成的炮制品，味苦、微辛，性涼。2015年版《中國藥典》（一部）中收錄的膽南星有兩種，一種為生天南星細(xì)粉與牛、羊或豬膽汁經(jīng)發(fā)酵加工而成的發(fā)酵制品，另一種為制天南星細(xì)粉與牛、羊或豬膽汁經(jīng)蒸制加工而成的混合制品[1]。膽南星原藥材天南星為辛溫燥烈之品，且有毒，而輔料膽汁味苦性寒，能清熱解毒，天南星經(jīng)膽汁炮制后可除去其燥烈之性及毒性，藥性發(fā)生轉(zhuǎn)變，性由溫轉(zhuǎn)涼，味由辛轉(zhuǎn)苦[2-3]。膽南星歸肺、肝、脾經(jīng)，具有清熱化痰、息風(fēng)定驚的功效，可用于治療痰熱咳嗽、咯痰黃稠、中風(fēng)痰迷、癲狂驚癇等癥[1]，在臨床上多入復(fù)方，少見有單味藥應(yīng)用。為深入了解膽南星基礎(chǔ)研究及臨床應(yīng)用的相關(guān)進(jìn)展，筆者以“膽南星”“化學(xué)成分”“藥理作用”“臨床應(yīng)用”“Arisaema Cum Bile”“ Chemical composition”“ Pharmacological action”“ Clinical application”等為中英文關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed等數(shù)據(jù)庫中組合查詢1990年3月-2020年4月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)281篇，其中有效文獻(xiàn)50篇。在結(jié)合藥典、法規(guī)及相關(guān)書籍的基礎(chǔ)上，分別對(duì)膽南星的化學(xué)成分、藥理活性及相關(guān)復(fù)方的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述，以期為該藥的進(jìn)一步開發(fā)利用提供參考。

1 化學(xué)成分

膽南星是由天南星藥材與膽汁共同制得，成分組成較為復(fù)雜，主要含有膽汁酸類、黃酮類、核苷類、酚類、糖類等成分，其所含化學(xué)成分與天南星藥材、輔料膽汁中的成分基本類似，經(jīng)過炮制后新產(chǎn)生的專屬于膽南星的化學(xué)成分較少見[4-14]。

1.1 膽汁酸類成分

膽南星炮制時(shí)可選用牛膽汁、豬膽汁或羊膽汁作為輔料，具體的炮制方法分為兩種，一種是將生天南星與膽汁共同發(fā)酵制成發(fā)酵制品，另一種是將制天南星與膽汁共同蒸制得到混合制品[1]。由于炮制時(shí)使用的膽汁種類和炮制方法不同，所制膽南星含有的膽汁酸類成分亦有明顯差別。膽酸和去氧膽酸主要存在于用牛膽汁發(fā)酵制得的膽南星中[4-5]，豬膽酸和豬去氧膽酸主要存在于用豬膽汁發(fā)酵制得的膽南星中[5-10]，此外，牛、羊、豬膽汁發(fā)酵制得的膽南星中均含有一定量的鵝去氧膽酸[4-10]。結(jié)合型膽汁酸大多存在于混合制膽南星中，游離型膽汁酸則大多存在于發(fā)酵制膽南星中（因?yàn)榘l(fā)酵使膽汁中原本所含的結(jié)合型膽汁酸發(fā)生了斷鏈分解，產(chǎn)生了未結(jié)合氨基酸的游離型膽汁酸）[7，10-11]，所以這兩種炮制方法對(duì)應(yīng)的膽汁酸類化合物的母核是完全不同的，詳見圖1、表1。但也有研究在發(fā)酵制膽南星中發(fā)現(xiàn)了甘氨豬去氧膽酸和?；蛆Z去氧膽酸等結(jié)合型膽汁酸[6]，推測可能與炮制工藝有關(guān)，發(fā)酵時(shí)間的長短和炮制條件是否適宜發(fā)酵菌種生存均有可能影響膽汁酸類成分的轉(zhuǎn)化。此外，膽南星中大多數(shù)膽汁酸類成分在其輔料膽汁中均有發(fā)現(xiàn)[12-14]，而非炮制后新產(chǎn)生的物質(zhì)。可見，膽汁中的膽汁酸類成分并未與天南星中的成分發(fā)生明顯的化學(xué)反應(yīng)。膽南星的主要化合物及其來源見表2。

1.2 黃酮類成分

膽南星中的黃酮類化合物主要有芹菜素、夏佛托苷、異夏佛托苷，均為天南星藥材中所含有的物質(zhì)[15-19]，而非炮制后產(chǎn)生的新化合物（如表2所示）。蔡宇憶[15]以芹菜素作為對(duì)照品，使用紫外分光光度法（UV）測得市售膽南星中總黃酮的含量為0.170%～0.850%。李瑤[18]以夏佛托苷作為對(duì)照品，先使用UV法測得混合制膽南星中總黃酮的含量為0.053%～0.166%，再使用高效液相色譜法（HPLC）分別對(duì)發(fā)酵制和混合制膽南星與天南星藥材進(jìn)行比較，結(jié)果顯示發(fā)酵制膽南星中夏佛托苷和異夏佛托苷的含量分別為0.085 0、0.050 1 mg/g，混合制膽南星則分別為0.121 7、0.061 0 mg/g，均低于天南星藥材中夏佛托苷和異夏佛托苷的含量（分別為0.217 6、0.165 0 mg/g）?？梢?，采用膽汁炮制可降低天南星中黃酮類成分的含量，但混合制膽南星中的黃酮類成分略高于發(fā)酵制膽南星，由此可推測微生物發(fā)酵比蒸制更易降解天南星藥材中的黃酮類成分。

1.3 核苷類成分

核苷類成分是細(xì)胞維持生命活動(dòng)的基本物質(zhì)[15]。蔡宇憶[15]采用HPLC法測定了多批市售膽南星中尿嘧啶、次黃嘌呤、尿苷等3種核苷類成分的含量，結(jié)果顯示，3種核苷總含量為0.015%～0.054%，說明核苷類成分在膽南星中的含量較低。楊紫瑩等[20]對(duì)膽南星與天南星藥材的HPLC特征圖譜進(jìn)行比較研究發(fā)現(xiàn)，膽南星中含有的尿嘧啶、尿苷和黃嘌呤在天南星藥材中也存在，推測膽南星中的核苷類成分主要來源于天南星藥材（如表2所示）。

1.4 酚類成分

Ahn CB等[23-24]研究結(jié)果表明，膽南星水提物中含有的酚類成分具有潛在的抗炎與抗氧化活性，并采用HPLC-UV法對(duì)膽南星中的酚類成分進(jìn)行了含量測定。結(jié)果，每100 g膽南星中分別含芥子酸、兒茶酚和綠原酸13.14、9.88、3.64 mg。目前，尚未見國內(nèi)學(xué)者對(duì)膽南星中的酚類成分進(jìn)行系統(tǒng)分析，建議國內(nèi)學(xué)者可在此方面進(jìn)行重點(diǎn)研究。

1.5 糖類成分

目前尚未見有研究對(duì)膽南星多糖的單糖組成進(jìn)行分析，但現(xiàn)代炮制方法制得的膽南星中的多糖含量不低。有研究采用苯酚-硫酸法測定了膽南星中的多糖含量，結(jié)果顯示，多批市售膽南星中多糖含量最低為6.310%，最高為19.430%[15];有研究采用硫酸-蒽酮法比較了膽南星和天南星藥材中糖類成分的含量，結(jié)果顯示，發(fā)酵制和混合制膽南星中總糖與多糖的含量均高于天南星藥材[18]?？梢?，以膽汁炮制可增加炮制品中總糖和多糖的含量，推測發(fā)酵過程可能使天南星藥材中的多糖分解為單糖、雙糖或寡糖。

1.6 其他

劉曉月等[6]從豬膽汁發(fā)酵制成的膽南星中分離純化得到了膽甾醇，即膽固醇，是動(dòng)物膽汁中常見的成分[21]，也作為植物甾醇存在于天南星藥材中[22]，其既有可能來源于輔料膽汁，也有可能來源于天南星藥材（如表2所示）。李瑤[18]采用液相色譜串聯(lián)高分辨二級(jí)質(zhì)譜技術(shù)結(jié)合主成分分析法推測，膽南星發(fā)酵炮制過程中可能產(chǎn)生了糖胺類成分及其脫水產(chǎn)物、磺基糖苷類成分、乳酸和丁二酸等，但還需進(jìn)行更深入的結(jié)果鑒定予以確認(rèn)。這類新產(chǎn)生的物質(zhì)有望對(duì)膽南星炮制原理與工藝優(yōu)化研究提供有力依據(jù)。

2 藥理作用

膽南星在炮制后功效發(fā)生了變化，以清化熱痰、息風(fēng)定驚為主[2]，其藥理作用主要為清熱、抗炎鎮(zhèn)痛、抗驚厥、抗氧化等作用;此外，膽南星具有良好的祛痰功效，對(duì)急性肺損傷模型動(dòng)物也具有保護(hù)作用。

2.1 清熱作用

膽南星的藥性偏寒涼，具有良好的清熱作用[25]。王薇等[26]比較了膽南星及天南星藥材對(duì)正常小鼠能量代謝和組織功能的影響，結(jié)果顯示，天南星藥材可使小鼠的飲水量、耗氧量、Na+-K+-ATP酶活性、肝組織總蛋白含量顯著增加;而膽南星可使小鼠的耗氧量、Na+-K+-ATP酶活性、肝組織總蛋白含量顯著降低（P<0.05），可見經(jīng)過苦寒的膽汁炮制后，藥材藥性由溫轉(zhuǎn)涼，為闡明膽南星的清熱作用提供了依據(jù)。陳江寧等[5]比較了豬、牛、羊膽汁制膽南星對(duì)發(fā)熱小鼠體溫的影響，結(jié)果顯示，給藥后2 h，3組小鼠體溫均有所下降，豬膽汁組小鼠在給藥4 h后體溫逐漸上升，牛膽汁組在給藥后4 h時(shí)體溫仍有所下降，且與模型組比較有顯著性差異（P<0.05），羊膽汁組在給藥后4、6 h時(shí)體溫均有所下降且顯著低于模型組（P<0.01），說明牛膽汁和羊膽汁制膽南星有明顯的清熱作用且持續(xù)時(shí)間較長，而豬膽汁制膽南星的清熱作用不明顯且持續(xù)時(shí)間較短。

2.2 抗炎鎮(zhèn)痛作用

膽南星具有明顯的抗炎鎮(zhèn)痛作用[23-28]。Ahn CB等[23]研究了膽南星水提物對(duì)脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的人單核細(xì)胞白血病細(xì)胞THP-1炎癥的抑制作用，結(jié)果表明，與模型組比較，膽南星能顯著抑制促炎細(xì)胞因子[包括白細(xì)胞介素1（IL-1）、IL-6和腫瘤壞死因子α（TNF-α）]的產(chǎn)生（P<0.05），并且還可顯著抑制上述細(xì)胞因子mRNA的表達(dá)（P<0.05），說明膽南星具有一定的抗炎活性。有研究者通過二甲苯致小鼠耳腫脹實(shí)驗(yàn)、熱板實(shí)驗(yàn)和醋酸扭體實(shí)驗(yàn)對(duì)膽南星的抗炎鎮(zhèn)痛效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，膽南星組小鼠耳腫脹度為（11.08±1.00） mg，此抑腫率比模型組高50.49%;在熱板實(shí)驗(yàn)中，膽南星組小鼠痛閾值比模型組高30.63%;同時(shí)在扭體反應(yīng)實(shí)驗(yàn)中，膽南星組小鼠的鎮(zhèn)痛率為38.52%;上述指標(biāo)與模型組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明膽南星具有良好的抗炎鎮(zhèn)痛作用[27-28]。

2.3 抗驚厥作用

有研究表明，天南星能降低士的寧、戊四氮、咖啡因所致的驚厥發(fā)生率[16]。未經(jīng)炮制的天南星藥材有祛風(fēng)止痙的作用，但生品具有一定的毒性，需經(jīng)炮制后才能內(nèi)服;經(jīng)炮制所得的膽南星既保留了天南星良好的抗驚厥作用，且毒性亦有所減弱[29]。李瑤[18]的研究結(jié)果顯示，與模型組比較，2倍臨床劑量的發(fā)酵制膽南星和混合制膽南星均能顯著延長戊四氮驚厥模型小鼠的驚厥潛伏期和存活時(shí)間，顯著降低小鼠死亡率（P<0.05），說明高劑量的膽南星具有良好的抗驚厥作用;但混合制膽南星與發(fā)酵制膽南星相比無顯著差異，臨床是否可混用還有待考證。

2.4 抗氧化作用

Ahn CB等[24]研究了膽南星水提物對(duì)人成纖維細(xì)胞的抗氧化作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)膽南星對(duì)1，1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）、羥自由基均有較好的清除作用，且呈劑量依賴性，當(dāng)劑量為2 mg/mL時(shí)，膽南星水提物對(duì)DPPH、羥自由基的清除率分別為90.63%、98.13%、59.62%;同時(shí)，膽南星水提物對(duì)人成纖維細(xì)胞內(nèi)活性氧以及脂質(zhì)過氧化均有明顯的抑制作用。

2.5 其他

膽南星還有一定的祛痰效果。李澤煜等[30]通過小鼠氣管段酚紅實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與模型組比較，膽南星組小鼠的酚紅排泌量顯著增加（P<0.01），且其藥效強(qiáng)弱與炮制時(shí)膽汁的用量呈正比，表明膽南星具有良好的祛痰作用。崔亞晨等[31]的研究結(jié)果表明，與模型組比較，不同膽汁制成的膽南星均對(duì)LPS誘發(fā)的大鼠急性肺損傷具有保護(hù)作用，且牛膽汁制膽南星和羊膽汁制膽南星的作用效果顯著優(yōu)于豬膽汁制膽南星（P<0.05）。

3 含膽南星復(fù)方的臨床應(yīng)用

膽南星很少以單味藥使用，多入復(fù)方應(yīng)用于臨床。膽南星的原藥材天南星是毒性中藥，經(jīng)過膽汁炮制后的膽南星無毒，并且藥性由溫轉(zhuǎn)涼，味由辛轉(zhuǎn)苦[3]。因此，膽南星臨床應(yīng)用也與天南星不同，前者在癲癇、腦卒中、癌痛等病癥的治療上具有一定的效果。

3.1 癲癇

膽南星是治療癲癇的常用藥，臨床使用頻率較高[32-33]。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，“癇因痰生，癇為痰蓄，無痰不作癇”，出現(xiàn)口吐涎沫及喉中痰鳴聲如羊叫則應(yīng)化痰，膽南星強(qiáng)于清熱化痰，且兼有息風(fēng)定驚之效，是中醫(yī)治療癲癇時(shí)必不可少的增效配伍藥[34]。有研究指出，以膽南星為君藥的膽星寧癇顆粒治療繼發(fā)性癲癇的總有效率和腦電圖改善率分別達(dá)到96.67%和95.00%，具有不良反應(yīng)小、無耐藥性等優(yōu)勢[35]。李東海[36]以膽南星和半夏共為君藥制成滌痰湯，該方聯(lián)合奧卡西平治療癲癇的總有效率為93.48%。袁丹[37]以熄風(fēng)滌痰開竅為基本治則治療小兒癲癇時(shí)，將膽南星與鉤藤、天麻等配伍使用，專治兼有明顯熱癥的癲癇，效果顯著。

3.2 缺血性腦卒中

膽南星在治療缺血性腦卒中的復(fù)方中使用頻次較高[38]?；低ǜㄊ侵委熑毖阅X卒中痰熱腑實(shí)證的重要方法，基于膽南星清熱化痰的功效，其常配伍其他中藥組成各類復(fù)方，應(yīng)用于缺血性腦卒中的臨床治療，并取得了良好的效果[39-40]。相關(guān)研究表明，膽南星與瓜蔞、大黃、芒硝配伍組成的星蔞承氣湯可改善患者血液流變學(xué)、調(diào)節(jié)腦腸軸并抑制炎癥反應(yīng)，可用于痰熱腑實(shí)型缺血性腦卒中的治療[40-41]。苑超[43]以膽南星為君藥制成通腑化痰活血方并聯(lián)合血塞通注射液治療急性腦梗死患者，結(jié)果，該方案可顯著改善患者的血液流變學(xué)，加快其神經(jīng)功能的恢復(fù)。馬永琦等[44]以膽南星、天麻、天竺黃共為主藥治療急性腦梗死患者，發(fā)現(xiàn)該法能顯著降低患者神經(jīng)功能缺損程度，改善其血脂、血液流變學(xué)指標(biāo)以及腦部供血供氧。崔春鳳等[45]將由膽南星與大黃、厚樸等組成的清熱化痰通腑湯與神經(jīng)內(nèi)科常規(guī)療法聯(lián)合使用，發(fā)現(xiàn)該方案可顯著提高常規(guī)療法對(duì)急性腦梗死患者的治療效果，并可顯著改善其血脂水平和神經(jīng)功能指標(biāo)（P<0.05）。

3.3 癌痛

膽南星的止痛效果良好，已有多個(gè)研究將其用于癌痛的治療。例如，崔小天[27]探討了低劑量強(qiáng)阿片類藥物聯(lián)合膽南星治療癌痛的協(xié)同增效作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩藥聯(lián)合治療中度癌痛時(shí)，膽南星可協(xié)同增加強(qiáng)阿片類藥物的止痛效果、延長止痛時(shí)間、緩解副作用、減緩強(qiáng)阿片類藥物的劑量增加速度;同時(shí)該研究還指出，在治療癌痛時(shí)，膽南星的用量較大，一般用量在15～30 g，如疼痛劇烈，可增至40 g。潘玉真等[46]的研究表明，膽南星對(duì)輕度癌痛的緩解率可達(dá)90%，中重度癌痛治療時(shí)加用膽南星可減少嗎啡用量;與三階梯法聯(lián)合應(yīng)用治療癌痛的效果良好，可減少阿片類的用藥劑量及頻次。

3.4 其他

膽南星還可用于慢性阻塞性肺疾病與慢性心肌炎的治療。有研究以膽南星和瓜蔞仁共為君藥配伍制成清氣化痰丸加減方，用于治療痰熱壅肺證型的慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者，該方能夠顯著改善患者的臨床癥狀和肺功能，有效抑制其炎癥反應(yīng)[47-48]。有研究將由膽南星和半夏共為君藥制成的星夏龍蛭湯用于慢性心肌炎的治療，發(fā)現(xiàn)該方能明顯改善患者的胸悶、心悸等癥狀[49-50]。

4 結(jié)語

現(xiàn)今市售膽南星質(zhì)量良莠不齊，混合制法與發(fā)酵制法炮制得到的膽南星差別較大，使用不同膽汁制得的膽南星也有所區(qū)別，亟需明確最優(yōu)的膽汁種類和炮制方法。目前的化學(xué)研究尚未明確炮制后新產(chǎn)生的專屬于膽南星的化學(xué)成分，還需重視天南星藥材發(fā)酵前后成分轉(zhuǎn)化的相關(guān)研究，以優(yōu)選炮制原料、優(yōu)化發(fā)酵工藝。為了提高膽南星的藥效，以便更好地將其應(yīng)用于臨床，可考慮從以下幾個(gè)方面展開深入研究：（1）參考經(jīng)典古籍，對(duì)膽南星的古代炮制方法進(jìn)行溯源;（2）根據(jù)所含化學(xué)成分的不同對(duì)不同炮制方法、不同膽汁制得的膽南星進(jìn)行鑒定方法研究，以對(duì)膽南星的質(zhì)量進(jìn)行控制;（3）從中醫(yī)基礎(chǔ)理論出發(fā)，結(jié)合膽南星的性味歸經(jīng)，建立適宜的藥理模型，明確其藥效物質(zhì)基礎(chǔ);（4）因膽南星多入復(fù)方，多與其他藥物配伍使用，可探究其在配伍后的相關(guān)作用機(jī)制，從而為其進(jìn)一步開發(fā)利用提供參考。

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（收稿日期：2020-04-07 修回日期：2020-05-09）

（編輯：孫 冰）