X-連鎖隱性遺傳Charcot-Marie-Tooth 病5 型1 例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

徐 敏 夏靜宜 郭 虎

南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（江蘇南京 210008）

Charcot-Marie-Tooth?。–harcot-Marie-Tooth disease，CMT）也稱腓骨肌萎縮癥，由Jean Charcot、Pierre Marie及Howard Henry Tooth于1886年首次描述，是一組慢性進(jìn)行性周圍神經(jīng)病，以四肢遠(yuǎn)端肌肉無(wú)力和萎縮為主要表現(xiàn)，可伴有感覺(jué)和植物神經(jīng)癥狀。CMT具有多種不同的致病基因和遺傳方式，其中X-連鎖隱性遺傳CMT（X-linked Charcot-Marie-Tooth disease，CMTX）又進(jìn)一步分為CMTX 1 到CMTX 6亞型[1]。本文回顧分析1 例PRPS 1基因突變導(dǎo)致的CMTX 5 型（CMTX 5）患兒的臨床資料，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以期提高對(duì)CMTX5的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患兒，男，14 歲5 個(gè)月。自幼聽力喪失，3 歲時(shí)安裝人工耳蝸，6歲發(fā)現(xiàn)行走無(wú)力，并進(jìn)行性加重，步態(tài)異常，跛行，兩年前外院行跟腱松解延長(zhǎng)術(shù)，術(shù)后步態(tài)稍好轉(zhuǎn)。智力語(yǔ)言發(fā)育無(wú)異常，學(xué)習(xí)成績(jī)中等偏下。患兒系G1P1，足月順產(chǎn)，父母體健，非近親婚配，家族史無(wú)異常。體格檢查：神清，反應(yīng)可，雙側(cè)眼球各方向活動(dòng)正常，心、肺、腹無(wú)異常，雙上肢肌力無(wú)異常，雙下肢近端肌力4 級(jí)，遠(yuǎn)端肌力3～4 級(jí)，雙上肢肌張力正常，雙下肢肌張力下降。馬蹄內(nèi)翻足，高足弓，左側(cè)著，雙足趾屈曲攣縮，主被動(dòng)活動(dòng)受限，踝關(guān)節(jié)屈曲攣縮，主被動(dòng)背伸活動(dòng)受限，屈曲尚可，跟腱攣縮，跨域步態(tài)，雙側(cè)膝腱反射均減弱，雙下肢溫痛覺(jué)減退。肌電圖：受檢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)復(fù)合肌肉動(dòng)作電位（compound muscle action potential，CMAP）波幅均降低或未引出，伴運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（motor nerve conduction velocity，MCV）減慢（≥3 SD），伴或不伴遠(yuǎn)端潛伏期輕度延長(zhǎng)（＞2～3 SD），雙側(cè)脛運(yùn)動(dòng)神經(jīng)F波及H反射均未引出，右側(cè)正中、尺神經(jīng)最短潛伏期延長(zhǎng)，伴或不伴出波率降低；被檢感覺(jué)神經(jīng)動(dòng)作電位（sensory nerve action potential，SNAP）波均未引出；提示多發(fā)性周圍神經(jīng)源性損害肌電改變（主要累及感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)軸索損害伴脫髓鞘）；視覺(jué)誘發(fā)電位未見(jiàn)異常；雙眼視力及眼底檢查無(wú)異常。

為明確診斷，經(jīng)患兒監(jiān)護(hù)人知情同意，采集患兒及其父母外周血標(biāo)本各2 mL，送至凱昂醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所進(jìn)行全外顯子檢測(cè)，并采用Sanger測(cè)序法進(jìn)行位點(diǎn)驗(yàn)證及家系驗(yàn)證。結(jié)果顯示：患兒PRPS1基因存在c.344T＞C錯(cuò)義變異；Sanger測(cè)序提示父親無(wú)變異，母親為雜合變異，變異來(lái)源于母親（圖1）。根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）指南評(píng)定為疑似致病性變異。該致病位點(diǎn)既往已有報(bào)道。根據(jù)患兒耳聾、肌無(wú)力癥狀，肌電圖改變及基因檢測(cè)結(jié)果，最終診斷為CMTX5。

圖1 患兒及父母PRPS1 基因序圖

2 討論

CMTX 5 由PRPS 1基因變異引起。PRPS 1基因突變可導(dǎo)致磷酸核糖焦磷酸酶（phosphoribosyl pyrophosphate synthetase I，PRS-1）活性增加或減少。PRPS 1缺陷分為過(guò)表達(dá)、嚴(yán)重缺陷、中度及輕度缺陷4個(gè)類型，分別導(dǎo)致PRS-1超活性，Arts綜合征，CMTX5和非綜合征性感音神經(jīng)性耳聾（nonsyndromic sensorineural deafness，DFN2），這4種疾病均為X連鎖隱性遺傳[2]，且各型之間有一定的交叉重疊，是PRPS1基因突變導(dǎo)致的疾病譜[3]。PRS-1是核苷酸合成的初級(jí)階段的必需酶，具有六聚體結(jié)構(gòu)，也是嘌呤，嘧啶和吡啶核苷酸合成的必需輔助因子[2]。PRPS1變異影響重要的細(xì)胞功能，包括核酸合成，能量代謝和細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)。PRPS1相關(guān)神經(jīng)功能障礙可能與神經(jīng)元脫髓鞘，嘧啶合成受損，三磷酸鳥苷水平降低以及吡啶核苷酸合成的喪失有關(guān)。而神經(jīng)元細(xì)胞具有高能量需求，當(dāng)三磷酸鳥苷（GTP）和其他嘌呤核苷酸（包括ATP）的水平降低時(shí)，神經(jīng)、肌肉和視網(wǎng)膜等能量供應(yīng)不足，從而引起一系列相關(guān)臨床癥狀[2,3]。

CMTX 5 以早期感覺(jué)神經(jīng)性耳聾，周圍神經(jīng)病變和視神經(jīng)病變?yōu)榈湫腿?lián)征。CMTX 5 的男孩患有早發(fā)性（語(yǔ)前）感覺(jué)神經(jīng)性聽力損失，部分患兒生后即聽力喪失。周圍神經(jīng)病變出現(xiàn)的年齡通常為5～12歲，最初表現(xiàn)是行走無(wú)力，步態(tài)異常，腱反射減弱或消失，以運(yùn)動(dòng)神經(jīng)受累明顯，肌肉無(wú)力一般下肢早于上肢，且更為嚴(yán)重。隨著疾病的進(jìn)展可出現(xiàn)感覺(jué)神經(jīng)損害，出現(xiàn)感覺(jué)異常，包括麻木、灼燒和刺痛感，或手腳感覺(jué)喪失；也可合并骨骼異常，如錘頭趾畸形和高足弓[4]。視力障礙出現(xiàn)的年齡為7～20歲。周圍神經(jīng)病變和視力障礙都隨著時(shí)間推移而進(jìn)展，嚴(yán)重者最終可能會(huì)失明，行動(dòng)需要依賴拐杖或輪椅，但一般不影響智力和壽命。除了典型的三聯(lián)征，有的患兒在病程初期僅表現(xiàn)為發(fā)熱后一過(guò)性肌無(wú)力，感染后1個(gè)月可恢復(fù)至病前狀態(tài)[5]；也有患者出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)，精神行為障礙，表現(xiàn)為注意力不集中，沖動(dòng)和攻擊行為等[6]。女性攜帶者也可出現(xiàn)輕度的臨床癥狀，如不同程度的聽力損害[6]。對(duì)這部分臨床表現(xiàn)不典型的患者，需提高警惕。

迄今為止，基因型與表型的相關(guān)性尚不明確。以“腓骨肌萎縮癥”、“Charcot-Marie-Tooth disease”、“PRPS1”為關(guān)鍵詞，對(duì)中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)和美國(guó)國(guó)家生物技術(shù)中心（NCBI）、生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（PubMed）數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2019年8月收錄的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，共檢索到6篇相關(guān)報(bào)道（均為英文文獻(xiàn)）。已報(bào)道的引起CMTX5的PRPS1基因型僅有8種，突變主要在第3外顯子，分別為c.344T＞C、c.129A＞C[7]，c.362C＞G[8]，c.830A＞C[6]，c.343A＞G、c.925G＞T[9]，c.319A＞G[5]和c.202A＞T[10]。文獻(xiàn)報(bào)道的8種基因型，聽力損害和周圍神經(jīng)病是共同的表現(xiàn)，而視覺(jué)障礙具有個(gè)體差異。本例及文獻(xiàn)報(bào)道9 例患者中有4 例出現(xiàn)視覺(jué)障礙。本例患兒就診時(shí)已14歲，尚未出現(xiàn)視力障礙。有報(bào)道15歲CMTX5患兒（基因型c.362C＞G）沒(méi)有出現(xiàn)視力障礙[8]，但也有報(bào)道10歲患兒（c.344T＞C）已出現(xiàn)視覺(jué)損害[7]，提示CMTX 5 臨床表型不僅僅與PRPS 1變異位點(diǎn)有關(guān)，也與其他因素有關(guān)，比如殘存的PRS-1酶活性。在一個(gè)CMTX5的德國(guó)家系中（基因型c.830A＞C），男性患者未檢測(cè)到PRS-1酶活性，而在有癥狀的基因攜帶者姐妹中活性減少，在無(wú)癥狀攜帶者中活性無(wú)異常；即使相同基因型的女性攜帶者，酶的活性也因人而異，推測(cè)可能與X染色體失活傾斜程度有關(guān)[6]。因此，PRS-1酶殘留活性檢測(cè)有助于確立臨床表型，盡早把握患者的病程進(jìn)展?？傊?，PRPS1變異位點(diǎn)和殘留酶活性可能是臨床表型的主要決定因素，其他影響因素還有待進(jìn)一步研究，也需要更大的CMTX5樣本量累積。

目前，CMTX 5 尚無(wú)根治方法，康復(fù)訓(xùn)練、適當(dāng)?shù)耐饪剖中g(shù)以及必要的社會(huì)心理治療能一定程度改善癥狀[11]。基因靶向治療也處于研究階段。研究發(fā)現(xiàn)，腺苷甲硫氨酸補(bǔ)充劑有助于提高ATP和GTP濃度，延緩聽力損害并減輕神經(jīng)癥狀[12]。雖然無(wú)特效治療手段，早期明確診斷也有助于家庭的遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷，改善患兒生活質(zhì)量。

綜上，即使CMTX5的基因型相同，臨床表型也不盡相同，表型與基因型相關(guān)性需進(jìn)一步大樣本研究。