2q31.1 微缺失綜合征1 例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

陳 靜 田茂強(qiáng) 李 娟 束曉梅

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院小兒內(nèi)一科（貴州遵義 563003）

2q31.1微缺失綜合征（2q31.1 microdeletion syndrome）最早于2011年報(bào)道，以肢端畸形、神經(jīng)系統(tǒng)受累及其他內(nèi)臟器官畸形為臨床特點(diǎn)[1]。目前已經(jīng)證實(shí)HOXD基因簇及其調(diào)控序列的單倍體劑量不足可導(dǎo)致肢端畸形發(fā)生[2]。本文回顧分析近期確診的1例2q31.1微缺失綜合征患兒的相關(guān)資料。

1 臨床資料

患兒，女性，11月齡，因發(fā)育落后伴驚厥2次就診?；純合礕2P2，足月順產(chǎn)；父母均體健，非近親結(jié)婚，母孕期無(wú)特殊；有一8歲姐姐，體健?；純撼錾w質(zhì)量2.5 kg，生后哭聲低，吸吮無(wú)力；生后體質(zhì)量增長(zhǎng)緩慢，2月齡時(shí)體質(zhì)量3.2 kg（＜-3SD）；運(yùn)動(dòng)及智力發(fā)育均較同齡兒落后，5月齡抬頭，11月齡扶坐；認(rèn)知發(fā)育亦較同齡兒落后，5月齡逗笑，7月齡追物，11月齡無(wú)意識(shí)發(fā)聲。6月齡時(shí)出現(xiàn)無(wú)熱抽搐，表現(xiàn)為全面性發(fā)作，1個(gè)月內(nèi)發(fā)作2次。入院體格檢查：體質(zhì)量7.0 kg（-2 SD～ -3SD），頭圍40.5 cm，身長(zhǎng)65cm（＜-3SD）；神清，反應(yīng)可，前囟平軟，全身皮膚無(wú)異常，眼間距稍寬，鼻梁塌陷，雙眼裂稍小，眼裂外側(cè)向下傾斜，雙眼活動(dòng)無(wú)異常，水平注視時(shí)雙眼內(nèi)斜（圖1A）；心、肺、腹無(wú)異常；雙側(cè)手指呈梭形改變，左手食指指尖彎曲，右手食指先天性側(cè)彎，食指與中指指間距增寬呈V字型（圖1B、D）；雙足第2、3趾呈不完全并趾（先天性并趾I型），第4足趾呈短趾，騎跨于第3足趾上（圖1F、G）；外生殖器未見異常；四肢肌力IV級(jí)，肌張力減低，病理征陰性。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能、心肌酶、血糖、血氨、乳酸、同型半胱氨酸無(wú)異常。心電圖、腹部彩色超聲、腦電圖均未見異常。雙手、雙足X線示左手第2指屈曲，雙側(cè)2、3趾并趾畸形（圖1C、E、H）。頭顱MRI示胼胝體發(fā)育不良（圖1I、J）。染色體核型示46，XX。經(jīng)遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書，采集患兒及父母外周血送至北京康旭醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所，采用染色體芯片檢測(cè)技術(shù)、比較基因組雜交技術(shù)（array-CGH）檢測(cè)發(fā)現(xiàn)患兒2號(hào)染色體存在缺失：arr 2q31.1q31.3（174570453-181849708）×1，片段大小約7.279 Mb（圖2）。

圖1 患兒外觀及影像表現(xiàn)

圖2 患兒Chr2的染色體示意圖

2 討論

2q31.1微缺失綜合征是涉及2q31.1缺失的一組罕見的基因綜合征，其臨床有一定特征性，包括肢端畸形、神經(jīng)系統(tǒng)受累、特殊面容、心臟畸形、眼睛異常、生殖器畸形。目前2 q 31.1 微缺失綜合征的致病基因仍不明確，近年來(lái)對(duì)其基因型及表型的研究并未發(fā)現(xiàn)可能的共同基因斷點(diǎn)及重排機(jī)制[1-2]。研究者分析12例涉及2q31.1缺失患兒的臨床表現(xiàn)及染色體缺失片段，12例患兒缺失片段的最小重疊缺失片段（the smallest region of deletion overlap，SRO）大約88 kb，僅包含WIPF 1一個(gè)致病基因，但該基因單倍體劑量不足的致病性并未被提及且不能解釋此類患兒的臨床表現(xiàn)，推測(cè)2q31.1微缺失綜合征的臨床表現(xiàn)并不是某一單一基因?qū)е?，可能分別由于多個(gè)關(guān)鍵基因?qū)е?，目前僅肢端畸形的病因已明確[3]。

以“2q31.1 deletion”為檢索詞在PubMed中檢索發(fā)現(xiàn)僅2010年至今涉及2q31.1缺失的文獻(xiàn)13篇，總例數(shù)47例。2q31.1微缺失綜合征的臨床表現(xiàn)為肢端畸形、神經(jīng)系統(tǒng)受累、特殊面容及其他臟器（心臟、泌尿外生殖系統(tǒng)、眼睛及脊柱）受累，其中HOXD基因簇及其調(diào)控序列的單倍體劑量不足導(dǎo)致引起肢端畸形。以“2q31.1微缺失”為檢索詞在中文數(shù)據(jù)庫(kù)（中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)）中并未檢索到有關(guān)2q31.1缺失的文獻(xiàn)報(bào)道。以“2:174570453-181849708”為關(guān)鍵詞在DECIPHER的Genome Browser中檢索，該片段大小7.297 Mb，包含有40 個(gè)結(jié)構(gòu)基因，含已知致病基因12個(gè)：WIPF1、CHRNA1、CHN1、LNPK、HOXD13、HOXD 10、NFE 2 L 2、AGPS、PDE 11 A、PRKRA、DFNB59、TTN。分別以基因名稱為檢索詞在OMIM網(wǎng)站進(jìn)行檢索并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，其中LNPK功能缺失性突變（loss-of-function mutations）導(dǎo)致驚厥并胼胝體發(fā)育不良的神經(jīng)發(fā)育性疾?。╪eurodevelopmental disorder with epilepsy and hypoplasia of the corpus callosum，NEDEHCC）。本例患兒的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)與NEDEHCC 表型相似，均表現(xiàn)為全面發(fā)育落后、驚厥發(fā)作及胼胝體發(fā)育不良，推測(cè)可能與LNPK的單倍體劑量不足有關(guān)。

肢端畸形是2q31.1微缺失綜合征的主要臨床表現(xiàn)之一，其表現(xiàn)形式多樣，可為多趾或?qū)挻笾?、寬大拇指、錐形指、小指屈曲、指間關(guān)節(jié)黏連、并指（趾）、短指（趾）癥、蜘蛛樣指、缺指（趾）、單指（趾）、裂指（趾）、足趾重疊、指甲發(fā)育不全等[4-5]。目前研究表明，2q31.1微缺失綜合征的肢端畸形由HOXD基因簇及其調(diào)控序列的單倍體劑量不足導(dǎo)致[3-5]。HOXD基因簇則位于2q31.1，包括HOXD1、HOXD3、HOXD4、HOXD8-13，其中HOXD13對(duì)肢端的發(fā)生發(fā)育尤為重要。肢端畸形的關(guān)鍵區(qū)域包含HOXD基因簇以及其上游1.5 Mb和下游1.0 Mb的調(diào)控序列，約2.5 Mb[1]。本例患兒肢端畸形表現(xiàn)為雙側(cè)手指呈梭形改變，左手食指指尖彎曲，右手示指先天性側(cè)彎，食指與中指指間距增寬呈V字型；雙足第2、3趾呈皮膚并趾，第4足趾呈短趾，騎跨于第3足趾上。本例患兒2號(hào)染色體缺失片段包含肢端畸形的整個(gè)關(guān)鍵致病區(qū)，最重的肢端畸形表現(xiàn)為并趾，與文獻(xiàn)報(bào)道的表型與基因型一致，即缺失整個(gè)HOXD基因簇患兒肢端畸形的臨床表現(xiàn)更為嚴(yán)重，可表現(xiàn)為并趾（指）、短趾（指）或少趾（指）[1-3]。

2q31.1微缺失綜合征除肢端畸形外，均伴不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)受累，表現(xiàn)全面發(fā)育落后、驚厥發(fā)作、肌張力減低、精神發(fā)育遲滯、自閉癥、失語(yǔ)癥、睡眠障礙及智力障礙[2、6-8]。頭顱影像學(xué)可表現(xiàn)為髓鞘化延遲、基底節(jié)低信號(hào)、腦萎縮、胼胝體發(fā)育不良、腦積水、垂體發(fā)育不良、丘腦囊性病變及神經(jīng)垂體易位[9]。有研究者提出，2 q 31.1 微缺失綜合征神經(jīng)系統(tǒng)受累可能與多個(gè)致病基因有關(guān)[2]。先后有文獻(xiàn)報(bào)道RAPGEF4、DLX1/2、CHN1、ZNF385可能與該綜合征神經(jīng)系統(tǒng)受累有關(guān)[2-3、9]。本例患兒自幼全面發(fā)育落后，伴驚厥發(fā)作、四肢肌張力減低，頭顱MRI 表現(xiàn)胼胝體發(fā)育不良，缺失片段中包含CHN1、ZNF385。CHN1基因編碼的蛋白在軸突導(dǎo)向發(fā)育中具有重要作用，其變異導(dǎo)致Duane眼球后退綜合征，為常染色體顯性遺傳性疾病。本例患兒的臨床表現(xiàn)與之并不相符，且目前亦暫無(wú)其單倍體劑量不足的致病性報(bào)道。ZNF385B編碼一種表達(dá)在大腦的鋅指蛋白，但該蛋白在大腦內(nèi)的功能尚不明確，且目前暫無(wú)由該基因變異致病的報(bào)道[9]，其單倍體計(jì)量不足的致病性有待探討。因此本例患兒神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)可能與CHN1、ZNF385B致病性的關(guān)系均不大。文獻(xiàn)復(fù)習(xí)發(fā)現(xiàn)，本例患兒缺失片段中的致病基因LNPK（亦稱KIAA1715）與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育密切相關(guān)，LNPK編碼一種叫l(wèi)unapark protein（LNP）的表達(dá)于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的跨膜蛋白，通過(guò)維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜曲度和穩(wěn)定管狀內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜“三向通道（three-way junction）”結(jié)構(gòu)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜動(dòng)態(tài)性中起作用[10-11]。LNP在神經(jīng)系統(tǒng)中主要表達(dá)在胚胎干細(xì)胞起源的神經(jīng)祖細(xì)胞（neural precursor cells，NPCs）中，通過(guò)調(diào)節(jié)突觸囊泡的定位和轉(zhuǎn)運(yùn)在調(diào)節(jié)突觸的功能起重要作用，在LNP缺失動(dòng)物模型中表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)缺陷，同時(shí)表現(xiàn)為突觸前囊泡的缺陷，可能與驚厥發(fā)作有關(guān)[12]。文獻(xiàn)報(bào)道，2個(gè)近親家系中3例由LNPK功能缺失純合變異導(dǎo)致的NEDEHCC 患兒，其主要表現(xiàn)為精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯、智力障礙、肌張力減低、驚厥發(fā)作和胼胝體發(fā)育不全，其中2例患兒還表現(xiàn)為小腦發(fā)育不全和腦萎縮，為常染色體隱性遺傳病[13]。本例患兒神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)與此相似，因此推測(cè)本例患兒神經(jīng)系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)可能由LNPK的單倍體劑量不足導(dǎo)致。

2 q 31.1 微缺失綜合征可累及其他內(nèi)臟器官，如心血管系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)及眼睛，但目前仍不能明確其致病基因。心血管系統(tǒng)受累可表現(xiàn)為房缺、室缺、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、肺動(dòng)脈狹窄、雙心室，動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)SP3是心肌增殖和分化、心臟發(fā)育必需的，推測(cè)SP3基因可能與心血管畸形有關(guān)。泌尿生殖系統(tǒng)受累可表現(xiàn)尿道下裂、小陰唇粘連、小陰莖，HOXD基因簇可能與之相關(guān)[3]；眼睛受累可表現(xiàn)為角膜渾濁、虹膜缺損、小眼畸形，甚至視網(wǎng)膜缺失，CHN1基因可能與視網(wǎng)膜缺失和小眼畸形有關(guān)[4]。本例患兒缺失片段中均包含這些可能致病基因，但目前并未表現(xiàn)出心血管、泌尿系及眼部畸形，除了需要進(jìn)一步研究致病基因外，本例患兒的臨床表現(xiàn)也需要隨訪。此外2q31.1微缺失綜合征還可引起脊柱側(cè)凸、脊柱裂[4]，其可能致病基因目前暫無(wú)相關(guān)報(bào)道。

綜上，2 q 31.1 微缺失綜合征是臨床較容易識(shí)別的綜合征，對(duì)于有神經(jīng)系統(tǒng)受累同時(shí)伴肢端畸形的患兒，臨床醫(yī)師應(yīng)警惕。目前僅肢端畸形的致病基因明確，其他臟器損害雖然并不少見，但致病基因均不確定。因此仍然需要更多有關(guān)2q31.1微缺失綜合征基因型、表型、動(dòng)物模型及相關(guān)分子機(jī)制的研究，提高2q31.1微缺失綜合征基因型及表現(xiàn)的認(rèn)識(shí)。