丙戊酸相關(guān)腦病1 例報告及文獻復(fù)習(xí)

趙金華 湯繼宏 肖 瀟 師曉燕 張兵兵

1.蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院（江蘇蘇州 215025）；2.南通市第一人民醫(yī)院（江蘇南通 226001）

丙戊酸鈉（valproate，VPA）是治療兒童癲癇的常用藥物之一。VPA 相關(guān)性高血氨腦病（valproate induced hyperammonemic encephalopathy，VHE）是VPA 治療中嚴(yán)重但少見的不良反應(yīng)，更常發(fā)生于合用其他抗癲癇藥物時，如托吡酯、苯巴比妥等，其臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)急性發(fā)作的意識障礙，通常伴有血氨升高，伴或不伴肝功能損害，停用VPA 后臨床癥狀會緩解，如果治療不當(dāng)，可能會危及生命?，F(xiàn)回顧分析1例Dravet綜合征患兒，在VPA與托吡酯聯(lián)合治療期間發(fā)生VHE，同時結(jié)合既往文獻進行分析。

1 臨床資料

患兒，女，6 歲2 個月，因反復(fù)抽搐半天伴發(fā)熱收入院。患兒抽搐表現(xiàn)為全面性強直-陣攣性發(fā)作，反復(fù)持續(xù)1小時余，予地西泮及咪達(dá)唑侖治療后抽搐緩解，但持續(xù)意識障礙，中度昏迷。入院體格檢查：體溫40.1℃，脈搏164次/min，呼吸36次/min，血壓95/49 mmHg，體質(zhì)量24 kg；神志不清，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對光反射遲鈍；頸軟，呼吸平穩(wěn)，兩肺呼吸音粗，未聞及啰音；心、腹無異常；四肢末梢暖，病理征未引出。實驗室檢查：血常規(guī)白細(xì)胞43.8×109/L，C 反應(yīng)蛋白無異常；凝血功能、血培養(yǎng)、血沉、輸血前常規(guī)檢查、乙型肝炎病毒DNA、自身抗體初篩、乙肝抗原抗體、真菌（1-β-D葡聚糖測定）、GM試驗、腦脊液檢查等均無異常；痰培養(yǎng)、肺炎支原體DNA、病毒全套均陰性；肝功能、血氨檢測結(jié)果見表1。心臟超聲未見異常。腹部CT示肝臟密度減低，胰腺輕度水腫。頭顱CT 示兩側(cè)大腦廣泛水腫。兩次長程腦電圖檢查均為兩側(cè)大腦半球10 μv 以下極低電壓慢波全程發(fā)放（圖1）。頭顱MRI示大腦半球彌漫性水腫，雙側(cè)基底節(jié)信號異常（圖2A）。入院第30天復(fù)查頭顱MRI示大腦半球彌漫性水腫，較前相仿，雙側(cè)基底節(jié)信號異常，較前明顯，大腦半球皮層、雙側(cè)尾狀核及豆?fàn)詈薚1、T2信號增高，較前明顯，DWI擴散受限，兩側(cè)大腦半球白質(zhì)區(qū)T2WI信號減低，腦室系統(tǒng)擴大（圖2B）。患兒線粒體基因檢測未見相關(guān)的致病基因變異。

圖1 患兒長程動態(tài)腦電圖表現(xiàn)

圖2 患兒頭顱MRI 表現(xiàn)

患兒系G 2 P 1，足月順產(chǎn)，出生體質(zhì)量3 600 g，Apgar評分正常?；純?6月齡會走，運動及語言、智力發(fā)育明顯落后于同齡兒，10月齡和2歲時Gesell發(fā)育診斷量表評估總發(fā)育商分別為90和75?；純河?月齡出現(xiàn)第1次抽搐，表現(xiàn)為高熱后強直-陣攣性發(fā)作2次，其后又“熱性驚厥”及“無熱驚厥”各1次。10月齡時再次發(fā)生抽搐，基因檢測發(fā)現(xiàn)SCN1A基因有1個雜合變異c.2101C＞T，導(dǎo)致氨基酸改變p.R701X，為無義變異；根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）指南，該變異為致病性變異，人類基因組突變數(shù)據(jù)庫（Human Genome Mutation Database，HGMD）已有該位點的致病性報道；家系驗證其父母該位點均未見變異，該變異為新生突變（de novo），確診為Dravet綜合征。予左乙拉西坦口服治療，效果欠佳；加用VPA口服治療，有所好轉(zhuǎn)，但仍存在熱敏感性癲癇發(fā)作；加用托吡酯治療，并逐漸停用左乙拉西坦。經(jīng)上述治療，患兒癲癇發(fā)作減少，仍有發(fā)熱時癲癇發(fā)作。3歲半起，患兒采用生酮飲食至今，并繼續(xù)VPA、托吡酯口服治療，熱敏感性癲癇發(fā)作明顯減少，約半年發(fā)作1次。

患兒本次入院第2天，停用VPA，予乳果糖口服、白醋灌腸及補充左卡尼汀降血氨。予呼吸機輔助呼吸治療15 天后改為鼻導(dǎo)管吸氧，并予抗感染、抗炎、鎮(zhèn)靜、降顱壓、血液凈化、血漿置換及對癥支持治療，病情逐漸穩(wěn)定?；純航?jīng)托吡酯、氯硝西泮、左乙拉西坦抗癲癇治療，未再有癲癇發(fā)作，生命體征穩(wěn)定，但仍持續(xù)意識障礙，呈淺昏迷狀態(tài)，住院1個半月后自動出院，帶鼻飼管回家。

2 討論

VHE 病例在1995 年首次報告[1]。VHE 的典型表現(xiàn)是意識障礙和嗜睡，可能存在局灶性神經(jīng)癥狀和癲癇發(fā)作頻率增加[2]。本例患兒診斷Dravet綜合征后一直口服VPA 及托吡酯，入院前有抽搐發(fā)作，后意識不清，抽搐反復(fù)持續(xù)約1小時余，血氨明顯升高，肝功能異常，腦電圖異常，頭顱MRI示大腦半球彌漫性水腫，雙側(cè)基底節(jié)信號異常。停用VPA及降血氨治療后血氨下降，意識狀態(tài)較前好轉(zhuǎn)。根據(jù)患兒的臨床特點、實驗室及影像學(xué)檢查結(jié)果，支持VHE診斷。

VPA 引起高氨血癥的發(fā)生率報道不一。有報道，在357 例使用VPA 治療的患者中高氨血癥發(fā)生率為36%，其中43.2%的患者出現(xiàn)癥狀[3]。VPA引起的尿素循環(huán)障礙、肉堿缺乏和高氨血癥之間存在相關(guān)性[4]。高氨血癥被認(rèn)為是引起VHE的最主要原因。高氨血癥時，血氨迅速通過血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可以抑制神經(jīng)細(xì)胞對谷氨酸的攝取，引起細(xì)胞膜過多的興奮性氨基酸受體激活，癲癇發(fā)作閾下降，使腦病的危險性升高。此外，高氨血癥引起的腦水腫主要是由于谷氨酰胺在細(xì)胞內(nèi)積累引起的滲透性星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹所致[5]。已確定與VHE發(fā)生相關(guān)的危險因素包括年齡＜2歲或＞65歲、服用多種抗癲癇藥物（特別是苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平和托吡酯）、發(fā)育障礙（如自閉癥譜）、素食或純素飲食、尿素循環(huán)障礙，以及高代謝狀態(tài)（如燒傷和創(chuàng)傷）[6]。文獻提示VPA和托吡酯聯(lián)合使用比VPA單用治療更易誘發(fā)腦病[7-8]。其原因是由于托吡酯抑制鳥氨酸循環(huán)及谷氨酰胺合成酶，可致VPA相關(guān)的高氨血癥患者發(fā)生VHE。本例患兒亦是長期同時服用VPA和托吡酯后發(fā)生高氨血癥和VHE。

表1 治療前、后肝功能及血氨變化

終止使用VPA 是治療VPA 引起高氨血癥及VHE最有效的治療方法（成功率56.3%）[3]。當(dāng)腦病發(fā)展時，如果不確定病因并未停止服用VPA，可能會導(dǎo)致昏迷和死亡。治療高氨血癥及VHE 常見的兩種藥物包括乳果糖和左卡尼汀，其中乳果糖最常用[3]。乳果糖能促進氨（NH 3）從血液中擴散到腸道，并在腸道中轉(zhuǎn)化為氨（NH 4＋），然后在結(jié)腸中產(chǎn)生滲透作用，促進從體內(nèi)排出。VPA引起的肉堿缺乏是引起高氨血癥和VHE 發(fā)生的機制之一。左卡尼汀是肉堿的活性形式，被認(rèn)為是治療和預(yù)防VHE 的有效藥物[9]。左卡尼汀治療可以通過恢復(fù)肉堿儲備來對抗VPA 引起的高氨血癥。對接受VPA治療的患者補充肉堿，可改善主觀和客觀癥狀，并防止VPA 引起的肝毒性和腦病，與肉堿血清濃度的增加相平行[10]。本例患兒停用VPA 并予乳果糖、左卡尼汀、血漿置換等方法減少血液有毒成分，有一定的治療效果，生命體征逐漸穩(wěn)定，但由于患兒入院時病情危重，呼吸機輔助呼吸，頭顱MRI 大腦半球彌漫性水腫明顯，長程腦電圖兩側(cè)大腦半球10 μv以下極低電壓慢波背景，預(yù)后欠佳，住院1個半月意識障礙仍未恢復(fù)。

VPA 是許多癲癇綜合征和癲癇性腦病的一線藥物，此外，SCN1A基因變異導(dǎo)致的Dravet綜合征，應(yīng)避免使用鈉離子通道阻滯劑，此類藥物可能致病情惡化。某些藥物如苯妥英鈉、卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪等可能加劇癲癇發(fā)作[11]。因此，在眾多的癲癇治療中，VPA為常用藥物時要注意其引起的高氨血癥及VHE。本例患兒的診治過程也類似，特別是在VPA聯(lián)合托吡酯的情況下。即使VPA濃度水平在參考范圍內(nèi)且肝功能檢測正常，也可能導(dǎo)致VHE[1]。因此在VPA 治療過程中應(yīng)定期監(jiān)測肝功能和血氨濃度，出現(xiàn)任何新的神經(jīng)癥狀患者更應(yīng)檢查血氨水平，以便早期發(fā)現(xiàn)高氨血癥，及時采取干預(yù)措施，避免VHE 的發(fā)生。一旦確診為VHE應(yīng)開始正確的治療，并對患者進行臨床隨訪。