重癥腺病毒感染合并噬血細胞綜合征7 例診治分析

彭艷輝 段 智 陽 睿 鄧莉莉 周 云 彭 珍

郴州市第一人民醫(yī)院1.北院兒童血液科，2.重癥監(jiān)護病房3區(qū)（湖南郴州 423000）

腺病毒（adenovirus，ADV）是導致嬰幼兒肺部感染的主要病原之一[1]。ADV 感染主要在冬春季流行，重癥ADV 感染臨床癥狀以高熱、咳嗽、氣促、喘息為主，合并呼吸衰竭、心力衰竭常見，還可以引起肺外表現(xiàn)，如可累及神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)及血液系統(tǒng)[2]。

噬血細胞綜合征又稱為噬血細胞性淋巴組織增生癥（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），其發(fā)病機制為原發(fā)或繼發(fā)性免疫紊亂導致的細胞因子風暴，從而引起的淋巴細胞、巨噬細胞增生和活化，伴隨吞噬血細胞現(xiàn)象。HLH 的臨床表現(xiàn)以發(fā)熱，肝脾腫大，全血細胞減少以及骨髓、肝、脾、淋巴組織出現(xiàn)噬血現(xiàn)象為主要特征[3]。感染相關(guān)的HLH 是繼發(fā)性HLH最常見的形式，病毒感染是最常見的誘因。最常見誘發(fā)HLH 的病毒是EB 病毒，兒童ADV 感染引起HLH的報道較為少見，近3年國內(nèi)外只有少數(shù)病例報道[4-5]。HLH病情進展迅速，病死率高，早期正確識別以及及時處理是治療成功的關(guān)鍵。本研究回顧分析郴州市第一人民醫(yī)院收治的確診為重癥ADV 感染且合并HLH 患兒的臨床資料，探討重癥ADV 感染繼發(fā)HLH患兒的臨床特點、治療及預后。

1 臨床資料

收集2018年1月至2019年12月確診的7例重癥ADV感染合并HLH患兒的臨床資料。7例患兒中男性4例、女性3例，就診年齡為3～16個月，平均發(fā)病年齡為（9.4±2.1）個月。

7例患兒均符合ADV肺炎診斷[6]：①2歲以下嬰幼兒；②臨床癥狀為持續(xù)高熱，多伴有喘息、精神萎靡、面色不佳、肺部密集濕啰音；③典型胸部影像學表現(xiàn)為大片肺實變；④入院后多次通過鼻咽拭子、支氣管灌洗液，以免疫熒光法檢測7種呼吸道病毒抗原，確認腺病毒抗原陽性，而其余6種呼吸道病毒抗原陰性。同時參照2019年《兒童腺病毒肺炎診療規(guī)范》[7]，7例患兒均符合以下任意1項或多項：①持續(xù)高熱（體溫＞39 ℃）超過5天，且伴有頻繁而劇烈刺激性咳嗽；②心率＞100次/min和/或呼吸頻率＞30次/min；③肺部陰影進展迅速，陰影范圍超過1 個肺葉；④動脈血氧分壓（PaO2）＜70 mmHg和/或血氧飽和度（SpO2）＜90%，吸氧或面罩吸氧不能改善PaO2，故均診斷為重癥ADV肺炎。根據(jù)2004年國際組織細胞協(xié)會指導的HLH 診斷標準[3]，7 例患兒均滿足以下8 條中的5條：①發(fā)熱；②脾腫大；③血細胞減少（兩系或三系），血紅蛋白＜90 g/L，中性粒細胞＜1.0×109/L，血小板＜100×109/L；④高三酰甘油血癥和/或低纖維蛋白原血癥，三酰甘油（空腹）≥3.0 mmol/L，纖維蛋白原≤1.5 g/L；⑤骨髓檢查/活檢或脾、淋巴結(jié)、皮膚穿刺/活檢發(fā)現(xiàn)噬血細胞，無惡性病證據(jù)；⑥NK 細胞活性降低或完全減少；⑦血清鐵蛋白增高（≥500 μg/L）；⑧可溶性CD25（IL-2受體）增高（≥2 400 U/mL），故可診斷為HLH。2例患兒在入院后1周內(nèi)診斷為HLH，4例在入院后7～14天診斷為HLH，1例入院后26天診斷為HLH。

發(fā)病在冬春季4例、夏秋季3例，以5、6月份發(fā)病居多。均以咳嗽、高熱為主訴就診。6例（85.7%）患兒既往有2次及以上的肺炎病史，1例（14.3%）有室間隔缺損的基礎(chǔ)性疾病，就診時熱峰為39～40.4 ℃。

入院就診時咳喘病程均在4 天至1 個月，發(fā)熱病程在1天至1周，住院發(fā)熱持續(xù)時間約12～40天。呼吸衰竭4例；脾腫大5例，程度為左肋下12～28 mm；肝腫大6例，程度為右肋下20 mm至平臍；漿膜腔積液2例（左側(cè)少量胸水1例，少量腹水1例）；入院時伴發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（抽搐）1例，伴發(fā)腹瀉2例；并發(fā)皮下氣腫、縱膈氣腫2例。見表1、2。

7例患兒均有血細胞減少以及骨髓中可見吞噬細胞，血細胞減少均發(fā)生在發(fā)熱1周以上，其中4例為血紅蛋白、血小板減少，1例為粒細胞、血紅蛋白減少，1例為粒細胞、血紅蛋白、血小板均減少。7例均有血清降鈣素原、鐵蛋白、乳酸脫氫酶升高，不同程度白蛋白下降，AST 升高，NK 細胞活性下降。ALT 及三酰甘油升高5例，C反應蛋白升高6例，纖維蛋白原低下2例，可溶性CD25（IL-2受體）增高4例。7例患兒免疫球蛋白及腦脊液常規(guī)、生化、細胞學檢查均無異常。

入院時7 例患兒均行胸部CT 檢查，均提示雙側(cè)肺炎，1例伴局部肺氣腫，1例伴右主支氣管狹窄，3例有肺實變（圖1）。頭顱CT檢查2例示腦萎縮樣改變；1 例示灰白質(zhì)分界模糊，雙側(cè)腦室擴大，腦溝裂明顯增寬增深。5例患兒通過鼻拭子，1例經(jīng)咽拭子，1例經(jīng)支氣管灌洗液檢測到腺病毒抗原陽性，檢測次數(shù)≥2次，每次間隔24小時，檢測陽性的時間為發(fā)熱6～13天；痰或支氣管灌洗液培養(yǎng)，4 例檢出大腸埃希菌，3例檢出金黃色葡萄球菌，3例檢出鮑曼不動桿菌，1例檢出嗜麥芽窄單胞菌。7例患兒EB病毒及巨細胞病毒DNA均＜500/拷貝數(shù)。7例患兒均經(jīng)過纖維支氣管鏡檢查，均提示病變處支氣管內(nèi)膜炎，伴黏膜充血水腫，可吸出黏稠分泌物；1例為塑型性支氣管炎（重度）。

例2 7例患兒實驗室檢查結(jié)果

7例患兒治療包括抗感染、氧療、呼吸支持、臟器功能支持、免疫調(diào)節(jié)等。所有患兒入院后均予β-內(nèi)酰胺酶類和/或多肽類抗生素抗感染，并在入院后1周內(nèi)給予丙種球蛋白；4 例因肺部滲出重于入院1 周內(nèi)接受小劑量甲基潑尼松龍抗炎。6 例予無創(chuàng)持續(xù)正壓通氣（CPAP）呼吸支持，3例采用小潮氣量通氣策略的機械通氣呼吸支持。7例接受纖維支氣管鏡加灌洗，其中2例可疑支氣管閉塞或軟化患兒間隔2～3周后再次行纖維支氣管鏡加灌洗；2例并發(fā)皮下及縱膈氣腫患兒行縱膈氣腫切開引流術(shù)。在診斷HLH后1例接受1周足量10 mg/(m2·d)地塞米松治療。6例接受2周足量地塞米松治療；5例行血漿置換聯(lián)合血液凈化術(shù)。

患兒住院時間為15～54 d，平均為35.8 d。所有患兒出院時HLH都達到臨床治愈標準：①無發(fā)熱；②無脾腫大；③沒有血細胞降低；④三酰甘油無異常；⑤鐵蛋白＜500μg/L；⑥腦脊液無異常；⑦可溶性CD25無異常。

7例患兒出院后隨訪至今，持續(xù)時間7個月～1年5 個月，臨床癥狀無復發(fā)，均符合臨床治愈標準。1 例患兒出院后有反復咳嗽、喘息，3個月后診斷為閉塞性支氣管炎。

2 討論

圖1 胸部CT 表現(xiàn)

文獻報道，ADV 感染可以發(fā)生在任何年齡，但80%感染在4歲以下[8]。ADV有較廣泛的組織易噬性，部分ADV 感染患兒，特別是免疫功能不全的患兒臨床表現(xiàn)重，除出現(xiàn)呼吸衰竭、呼吸窘迫綜合征、縱膈氣腫或皮下積氣等呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥外，肺外并發(fā)癥也常見，如中毒性腦病、胃腸功能障礙、膿毒癥、HLH，治療難度大，需予重視[9-10]。本組7例患兒均在2歲以下，均通過多次鼻/咽拭子、支氣管灌洗液呼吸道病毒抗原檢測確診ADV 感染，而且均達到重癥ADV 肺炎診斷標準，有不同程度的肺外并發(fā)癥，有6例患兒既往有2 次及以上的肺炎病史，其中1 例有室間隔缺損的基礎(chǔ)性疾病?？紤]嬰幼兒自身器官和免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟，特別是細胞免疫功能不完善以及有基礎(chǔ)性疾病都是重癥ADV感染繼發(fā)HLH的高危人群。

本組患兒均以發(fā)熱、咳嗽和/或喘息等呼吸系統(tǒng)癥狀就診，但發(fā)熱持續(xù)時間達12～40天，肝臟腫大明顯，脾臟輕度腫大，均有血細胞減少，以兩系減少為主，而且均在發(fā)熱1周以后出現(xiàn)血細胞減少。結(jié)合肝功能、白蛋白、凝血功能、血脂、NK細胞活性、可溶性CD25測定及骨髓細胞學檢查，2例患兒在入院后1周內(nèi)診斷為HLH，4例在入院后7～14天診斷為HLH，1例在入院后26天診斷為HLH，與文獻報道一致[4]。提示經(jīng)抗生素治療無效的長時間發(fā)熱、全血細胞減少、肝功能受損、肝脾腫大是重癥ADV感染合并HLH患兒的高危因素。本組患兒有發(fā)熱1周以上的全血細胞減少，早期入院時均有LDH升高、不同程度低白蛋白、肝功能AST升高、鐵蛋白升高，與國內(nèi)研究報道一致[11]。推測早期LDH、AST、白蛋白水平、血小板計數(shù)、鐵蛋白可以作為預后的早期預測指標。

值得注意的是，本組患兒均通過多次鼻咽分泌物、支氣管灌洗液檢測確診ADV感染，但還同時存在細菌混合感染，以大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌檢出率最高，在疾病后期以鮑曼不動桿菌為主。國內(nèi)曾有報道118 例ADV 肺炎患兒中，70 例（59.3%）合并其他病原感染，以革蘭陰性菌及支原體為主，與本組患兒略有不同[12]。有研究顯示，混合感染中可能存在以病毒感染為基礎(chǔ)，導致氣道非特異性改變和/或由病毒介導的增強細菌與宿主細胞的特異性反應的機制[13]。

目前對于繼發(fā)性HLH尚缺乏特定的治療方案，與ADV感染相關(guān)的HLH，抗病毒治療效果有限，細胞及免疫治療方法越來越受重視[14]，如人免疫球蛋白、糖皮質(zhì)激素等。對61例HLH患兒治療研究發(fā)現(xiàn)，血漿置換聯(lián)合血液凈化輔助常規(guī)藥物化療治療HLH 的療效優(yōu)于化療，考慮與血漿置換聯(lián)合血液凈化能清除炎癥因子，及血流溫度恒定在37 ℃左右，物理性地降低患兒體溫有關(guān)[15]。而本組患兒均為2歲以下嬰幼兒，且6例既往有2次以上肺炎病史，1例存在室間隔缺損的基礎(chǔ)性疾病，免疫功能不完善，故均在早期接受丙種球蛋白治療，對于部分肺部病變滲出嚴重的病例，早期給予小劑量甲基潑尼松龍抗炎。本組患兒住院期間均混合細菌感染，以大腸埃希菌及金葡菌檢出率最高，均以β-內(nèi)酰胺酶類和/或糖肽類抗生素治療；所有患兒均有不同程度呼吸困難、低氧血癥，盡早予以呼吸機支持，酌情予纖維支氣管鏡檢查及灌洗，同時診斷HLH后接受1～2周足量地塞米松治療，71.4%的患兒予血漿置換聯(lián)合血液凈化。7例患兒均救治成功，HLH完全緩解，肺部炎癥好轉(zhuǎn)，最短住院時間為15 天，最長為54天。7例患兒隨訪7個月至1年5個月，臨床癥狀無復發(fā)；1 例3 月齡患兒出院后有反復咳嗽、喘息，3個月后診斷為閉塞性支氣管炎，考慮為ADV肺炎遺留的呼吸系統(tǒng)后遺癥。

綜上，ADV感染好發(fā)于2歲以下嬰幼兒，病程長、熱峰高。對于熱程長、肝脾腫大、血細胞減少的患兒需警惕發(fā)展為HLH的可能，應當積極予以免疫調(diào)節(jié)、糖皮質(zhì)激素抗炎、血液凈化清除炎癥因子風暴治療，有低氧血癥及呼吸困難時盡早呼吸機支持，合并肺實變時行纖維支氣管鏡灌洗，改善通氣及營養(yǎng)支持來挽救患兒生命。