3-脫氧葡萄糖醛酮對PICS 的診斷價值及其與膿毒癥病情和預后的相關性*

曹志龍，韓旭東，黃曉英，張素燕，田李均，林金鋒，徐俊賢，袁曉宇

(1 江蘇省南通市第三人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科，南通 226006；2 南通大學附屬醫(yī)院急診醫(yī)學科)

膿毒癥是機體對感染反應失調(diào)而導致的危及生命的器官功能障礙，是重癥感染患者常見的臨床綜合征，是重癥醫(yī)學面臨的巨大挑戰(zhàn)[1-2]。隨著早期復蘇和器官功能支持技術的發(fā)展，越來越多的膿毒癥患者成功脫離早期危重狀態(tài)，暴發(fā)的多器官功能衰竭得到緩解，但由于仍殘存器官功能障礙而滯留于重癥醫(yī)學科(intensive care unit,ICU)。這些患者同時面臨著持續(xù)炎性反應、獲得性免疫抑制和高分解代謝等挑戰(zhàn)，導致院內(nèi)感染反復發(fā)生，住院時間延長，醫(yī)療費用增加，病死率升高[3-4]。該類癥狀被定義為持續(xù)炎癥、免疫抑制和分解代謝綜合征(persistent inflammation-immunosuppression and catabolism syndrome,PICS)，研究[5-7]提示早期識別PICS 能有效改善患者的預后，但目前對于PICS 的早期診斷尚無準確的臨床指標進行預測。研究認為3-脫氧葡萄糖醛酮(3-deoxyglucosone,3-DG)與機體炎癥反應及免疫水平有關?；诖耍狙芯窟x擇3-DG 在PICS 患者診斷和預后判斷中的價值進行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用觀察性隊列研究方法，計劃納入2017年1月1日—2019年12月31日收住南通市第三人民醫(yī)院ICU 的膿毒癥患者240 例作為研究對象，但12 例因信息資料缺失，電話隨訪后仍未取得完整資料，6 例患者家屬研究中途拒絕繼續(xù)參加，因此剔除。按照是否合并PICS 分為PICS組和非PICS組。納入標準：(1)符合膿毒癥診斷；(2)PICS組符合美國危重癥醫(yī)學會及歐洲危重癥醫(yī)學會聯(lián)合頒布的膿毒癥指南[8]；(3)有完整臨床資料；(4)年齡＞18歲。排除標準：(1)合并急性心肌梗死及消化道大出血等急危重癥患者；(2)入科前已經(jīng)接受相關免疫治療；(3)拒絕加入本研究者；(4)需進行手術干預者；(5)住院時間＜14 d。所有入組患者均簽署知情同意書，本研究獲得南通市第三人民醫(yī)院倫理委員會批準。最終納入研究222 例，其中PICS組93 例，非PICS組129 例，兩組在性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)等方面比較差異均無統(tǒng)計學意義(均P＞0.05)，見表1。

1.2 檢測方法 留取膿毒癥患者入院第1、3、7、14天外周血，采用高效液相色譜法定量檢測血漿中的3-DG 水平，超高效液相色譜儀購自美國Waters 公司。因研究對象為膿毒癥患者，方法為觀察性隊列研究，按照疾病診斷進行分組，因此未設置隨機方法?？紤]知情同意原則，檢測結果均由管床醫(yī)師告知患者或家屬，因此未設置盲法。

表1 兩組基線資料對比(n,±s)

表1 兩組基線資料對比(n,±s)

1.3 觀察指標 觀察指標包括：性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、感染部位等一般資料。血清學指標：包括血常規(guī)、C-反應蛋白、血清白蛋白、血漿3-DG、肌酐水平等。并計算肌酐/身高指數(shù)。病情評估量表評分主要有急性生理和慢性健康評估Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ,APACHEⅡ)評分、序貫器官衰竭(sequential organ failure assessment,SOFA)評分、格拉斯哥昏迷評分(Glasgow coma scale,GCS)。膿毒癥患者預后生存指標選擇急診住院30 d 生存率，以血漿3-DG 均值作為臨界值，將膿毒癥患者分為高水平3-DG 和低水平3-DG，并對3-DG 影響預后情況進行分析。所有患者至少隨訪30 d。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0 軟件進行統(tǒng)計學處理，作圖選擇Graphpad Prism7.0 軟件。計量資料選擇S-W 法實施正態(tài)性檢驗，服從正態(tài)性分布則以±s 表示，不服從正態(tài)性分布則以中位數(shù)表示，采用t 檢驗或秩和檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，相關性分析選擇Pearson 法或Spearman，對PICS 的影響因素分析采用多項Logistic 回歸法，3-DG 預測PICS 的價值選擇受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC)，對膿毒癥患者30 d 生存率繪制Kaplan-Meier 生存曲線，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 臨床指標對比 PICS組淋巴細胞計數(shù)、血清白蛋白、GCS 評分低于非PICS組，而血漿3-DG、C-反應蛋白、APACHEⅡ評分及SOFA 評分高于非PICS組(均P＜0.05)。兩組白細胞計數(shù)和感染部位差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表2。

2.2 PICS 影響因素的多項Logistic 回歸分析 多項Logistic 回歸分析結果顯示，淋巴細胞計數(shù)、血漿3-DG、C-反應蛋白、APACHEⅡ評分、SOFA 評分是PICS 的影響因素(P＜0.05)。而血清白蛋白、GCS 評分不是PICS 的影響因素(P＞0.05)，見表3。

表2 PICS組與非PICS 臨床指標比較(±s,n)

表2 PICS組與非PICS 臨床指標比較(±s,n)

表3 PICS 影響因素的Logistic 回歸分析

2.3 3-DG 預測膿毒癥致PICS 的ROC 曲線 3-DG預測膿毒癥致PICS 的ROC 曲線下結果為0.720，敏感度為81.3%，特異度為56.6%，3-DG 預測PICS 具有較高價值，見圖1。

2.4 3-DG 與臨床疾病危重程度的相關性 對3-DG 與臨床疾病危重程度的相關性進行分析，顯示3-DG 與APACHEⅡ評分(r=0.237,P=0.004)、SOFA評分(r=0.308,P＜0.001)、GCS 評分(r=0.125,P=0.041)具有相關性(P＜0.05)，見圖2。

2.5 3-DG 表達水平與膿毒癥患者30 d 生存曲線 膿毒癥患者3-DG 均值為290.26 μg/L，以均值為臨界值分組進行分析，結果顯示高3-DG 患者30 d 生存率為54.55%，低3-DG 患者為72.32%，3-DG 不同表達水平的預后比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見圖3。

3 討 論

目前，臨床對PICS 具體發(fā)病機制尚無一致性意見，多數(shù)學者[9-10]認為PICS 的發(fā)病與免疫功能抑制和炎癥反應紊亂有關，一方面PICS 患者合并多個器官功能障礙、組織細胞的損傷導致炎癥反應持續(xù)存在；另一方面，膿毒癥后期患者會出現(xiàn)抑制性細胞增多，導致免疫功能抑制。PICS 常表現(xiàn)為多次反復院內(nèi)感染、精神障礙、營養(yǎng)狀況差等，直接導致病死率增高，越來越多的學者[11]對PICS 進行了深入研究。

研究[12-13]發(fā)現(xiàn)PICS 患者中羰氧應激反應增加，可能是導致多器官功能衰竭的原因之一。3-DG 是重要的活性羰基化合物之一，參與機體內(nèi)的羰氧應激反應，3-DG 物質(zhì)具有毒性作用，可能會加重組織器官的損傷。有研究[14-15]認為，3-DG 在PICS 患者中異常表達，一方面是通過介導機體內(nèi)的氧化應激，進而增加炎癥反應；另一方面通過影響機體代謝分解效能，加快代謝速率，能量過快消耗，同時3-DG 還可能參與了免疫功能的抑制過程，從而對PICS 患者產(chǎn)生影響。

本研究中淋巴細胞計數(shù)、血清白蛋白、肌酐/身高指數(shù)、GCS 評分、血漿3-DG、C-反應蛋白、APACHE Ⅱ評分、SOFA 評分等多個臨床指標與PICS 發(fā)生相關，而Logistic 多因素分析也顯示，淋巴細胞計數(shù)、血漿3-DG、C-反應蛋白、APACHEⅡ評分、SOFA 評分是PICS 的影響因素。C-反應蛋白、淋巴細胞計數(shù)是機體炎癥反應的主要指標，其水平與炎癥反應程度有關，同時炎癥反應可導致PICS 的發(fā)生；APACHEⅡ評分、SOFA 評分是反映疾病嚴重程度的主要指標，疾病越嚴重也可能預示發(fā)生PICS 的風險越高；3-DG 是本研究的主要指標，其可能通過多種途徑介導PICS 的發(fā)生，與J.M.ASHRAF 等[16-17]研究結果一致。本研究對3-DG 預測PICS 價值進行分析，結果顯示ROC 曲線下結果為0.720，敏感度為81.3%，特異度為56.6%，具有較高的預測價值。分析原因可能為3-DG 通過多種途徑對PICS 產(chǎn)生影響，預測價值較高，還可能為本次樣本選擇性偏倚導致，還需加大樣本量，展開多中心隨機對照研究。

對3-DG 與膿毒癥患者疾病嚴重程度相關性的研究結果提示，3-DG 與APACHEⅡ評分、SOFA 評分、GCS 評分高低具有相關性。膿毒癥患者發(fā)生多器官功能衰竭與多種因素相關，而3-DG 表達水平對器官的功能損傷作用差異不明顯，可能為選擇性偏倚結果導致[18]。

膿毒癥患者預后研究發(fā)現(xiàn)，3-DG 高表達患者30 d 生存率為54.55%，3-DG 低表達患者為72.32%，說明3-DG 表達水平與膿毒癥患者預后有關。其原因可能為3-DG 會增加機體炎癥反應、抑制免疫功能，同時還可能使代謝異常。B.T.FOKKENS 等[19]研究亦提示3-DG 表達水平與糖尿病患者的預后具有相關性。

綜上所述，淋巴細胞計數(shù)、血漿3-DG、C-反應蛋白、APACHEⅡ評分、SOFA 評分是PICS 的影響因素，3-DG 預測PICS 具有較高價值，3-DG 表達水平與膿毒癥患者疾病嚴重程度有關，3-DG 與膿毒癥患者的預后有預測作用。