超聲造影對肝癌微波消融療效及短期預(yù)后評估的價值探討

畢方平　劉蕊　劉向陽　朱彪　李衛(wèi)群　朱凌源　姚東

[摘要] 目的 探討超聲造影對肝癌微波消融療效及短期預(yù)后評估的臨床價值。 方法 選取2018年1～10月在婁底市中心醫(yī)院經(jīng)病理證實(shí)的肝癌住院患者30例，其中男19例，女11例，所有患者均為單發(fā)病灶，術(shù)前收集患者的基本資料及相關(guān)臨床資料，并比較常規(guī)超聲與超聲造影在顯示腫瘤大小上的差異，術(shù)中應(yīng)用超聲造影引導(dǎo)微波消融，術(shù)后1周統(tǒng)計(jì)并發(fā)癥，術(shù)后1個月時行超聲造影，并結(jié)合AFP、增強(qiáng)CT判斷微波消融效果，計(jì)算超聲診斷準(zhǔn)確率、誤診率、漏診率、敏感性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值。術(shù)后1個月、3個月、6個月、12個月記錄患者消融病灶的容積、縮瘤率、AFP值、無瘤生存率及總體生存率。 結(jié)果 術(shù)前超聲造影所示腫瘤最大徑、腫瘤容積明顯高于術(shù)前常規(guī)超聲，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。30例患者共30個腫瘤病灶中，超聲造影判斷腫瘤效果的診斷準(zhǔn)確率93.3%，誤診率3.3%，漏診率50.0%，敏感性50.0%，特異性96.4%，陽性預(yù)測值50.0%，陰性預(yù)測值96.4%。術(shù)后1個月、3個月、6個月、12個月腫瘤逐漸縮小，平均縮瘤率分別為（21±3）%、（40±4）%、（49±4）%、（63±6）%，AFP值逐漸降低;術(shù)后12個月時無瘤生存率90.0%，總體生存率100.0%。所有患者術(shù)后均未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，術(shù)后出血2例（6.7%），術(shù)后低熱5例（16.7%），右上腹痛1例（3.3%）。 結(jié)論 超聲造影評估肝癌微波消融療效及短期預(yù)后價值肯定，值得臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 超聲造影;常規(guī)超聲;肝癌;微波消融;療效分析;預(yù)后分析

[中圖分類號] R735.7;R445.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）11-0106-05

Discussion on the value of contrast-enhanced ultrasound in the efficacy of microwave ablation for liver cancer and its short-term prognostic evaluation

BI Fangping? ?LIU Rui? ?LIU Xiangyang? ?ZHU Biao? ?LI Weiqun? ?ZHU Lingyuan? ?YAO Dong

Department of Ultrasonic Diagnosis， Inpatient Department， Loudi Central Hospital in Hunan Province， Loudi? 417000， China

[Abstract] Objective To explore the clinical value of contrast-enhanced ultrasound in the efficacy of microwave ablation for liver cancer and its short-term prognostic evaluation. Methods From January to October 2018， 30 inpatients with pathologically confirmed liver cancer in Loudi Central Hospital were selected， including 19 males and 11 females. All patients were with single lesions. The patients' basic data and related clinical data were collected before surgery， and the difference between conventional ultrasound and contrast-enhanced ultrasound in showing tumor size was compared. Contrast-enhanced ultrasound guided microwave ablation was used during the operation， and complications were statistically analyzed one week after surgery. Contrast-enhanced ultrasound was carried out at one month after surgery. AFP and enhanced CT were combined to determine the effect of microwave ablation. The accuracy， misdiagnosis rate， rate of missed diagnosis， sensitivity， specificity， positive predictive value， and negative predictive value of ultrasound diagnosis were calculated， and the volume of ablation lesions， tumor reducing rate， AFP value， tumor-free survival rate， and overall survival rate were recorded at 1 month， 3 months， 6 months， and 12 months after surgery. Results The maximum tumor diameter and tumor volume shown by preoperative contrast-enhanced ultrasound were significantly higher than those shown by preoperative conventional ultrasound， and the differences were statistically significant（P<0.05）. Among 30 patients with a total of 30 tumor lesions， the diagnostic accuracy of contrast-enhanced ultrasound to determine the tumor was 93.3%， misdiagnosis rate was 3.3%， missed diagnosis rate was 50.0%， sensitivity was 50.0%， specificity was 96.4%， positive predictive value was 50.0%， and negative predictive value was 96.4%. Tumors were gradually reduced at 1 month， 3 months， 6 months， and 12 months after surgery. The average tumor reducing rates were（21±3）%， （40±4）%， （49±4）%， and （63±6）%; AFP value was gradually decreased; at 12 months after surgery， the tumor-free survival rate was 90.0%， and the overall survival rate was 100.0%. No serious complications were seen in all patients after surgery. Postoperative bleeding was seen in 2 cases（6.7%）， postoperative low fever was in 5 cases（16.7%）， and right upper abdominal pain was in 1 case（3.3%）. Conclusion Contrast-enhanced ultrasound has a significant effect on the evaluation of the efficacy of microwave ablation for liver cancer and the value of its short-term prognosis， which is worthy of clinical promotion and application.

[Key words] Contrast-enhanced ultrasound; Regular ultrasound; Liver cancer; Microwave ablation; Efficacy analysis; Prognostic analysis

肝癌是世界范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤之一，也是消化系統(tǒng)中發(fā)病率最高的惡性腫瘤。它起病隱匿，大多數(shù)患者診斷時已屬于中晚期，少部分患者甚至已失去手術(shù)切除的時機(jī)。故早期診斷、及時滅活腫瘤是提高患者療效、改善預(yù)后的重要因素。影像引導(dǎo)下微波消融技術(shù)經(jīng)過20余年發(fā)展已廣泛應(yīng)用于臨床，CT、MRI因其價格高昂、有放射損傷、不能實(shí)時進(jìn)行引導(dǎo)等缺點(diǎn)臨床應(yīng)用受到很大限制，而超聲造影（Contrast-Enhanced Ultrasound，CEUS）能夠清晰顯示腫瘤的邊界、大小、血流供應(yīng)等情況，有助于發(fā)現(xiàn)微小的病灶，其引導(dǎo)微波消融是一種新型的微創(chuàng)手術(shù)方式，具有較好的應(yīng)用前景。本研究旨在評估CEUS在肝癌微波消融療效及短期預(yù)后方面的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1～10月在婁底市中心醫(yī)院經(jīng)病理確診的肝癌患者共30例，其中男19例，女11例，年齡（62±10）歲，所有患者均為單發(fā)病灶，平均直徑（3.8±0.6）cm，原發(fā)性肝癌20例，轉(zhuǎn)移性肝癌10例，Child-Pugh肝功能A級17例、B級13例。所有患者術(shù)前均被告知微波消融的風(fēng)險(xiǎn)及益處，并簽署知情同意書。本研究得到醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)[1]：①無肝外器官轉(zhuǎn)移;②治療前未經(jīng)任何抗癌治療;③無門靜脈及膽道癌栓形成。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝、腎、肺或心功能衰竭;②嚴(yán)重的血液凝固障礙性疾病或血小板<30×109/L;③術(shù)前已進(jìn)行其他抗癌處理;④肝外器官轉(zhuǎn)移;⑤腫瘤緊鄰膈肌、胃腸道、膽囊、胰腺、肝門及重要的膽管和血管。

1.2 方法

1.2.1 超聲造影? 彩色多普勒超聲診斷儀采用意大利百勝M(fèi)yLab Twice，探頭為CA541，探頭頻率范圍為2.0～4.8 MHz，造影開始前先將超聲診斷儀轉(zhuǎn)換為諧波成像模式，超聲造影劑采用意大利Bracco公司生產(chǎn)的聲諾維，取5 mL生理鹽水進(jìn)行適當(dāng)?shù)南♂?，采用快速團(tuán)注法經(jīng)患者的肘靜脈注入，立即開啟超聲計(jì)時儀，全程觀察約6 min，觀察動脈期（超聲造影劑注入后8～30 s）、門脈期（31～120 s）及延遲期（121～300 s）的腫瘤增強(qiáng)情況，當(dāng)腫塊增強(qiáng)效果不佳或腫塊體積較大、輪廓顯示不清楚時，間隔20 min后重復(fù)造影1次，注射造影劑的同時，啟動超聲診斷儀內(nèi)置的錄像設(shè)備記錄超聲造影的全部過程。

1.2.2 微波消融? 微波治療采用南京康友公司生產(chǎn)的KY-2000，頻率范圍2000～2500 MHz，功率 50～75W。治療前1 d行常規(guī)超聲（二維及彩色多普勒超聲）及超聲造影進(jìn)行術(shù)前評估，觀察病灶具體的位置、形態(tài)學(xué)特征、造影劑灌注情況。微波消融時，患者主要取仰臥位，必要時可取斜側(cè)臥位，進(jìn)行常規(guī)消毒、鋪巾，用利多卡因進(jìn)行皮下局部麻醉，用舒芬太尼進(jìn)行靜脈鎮(zhèn)痛。注入超聲造影劑后設(shè)置微波儀功率 50～75 W，在CEUS引導(dǎo)下將微波消融針置入病灶中心位置，觀察進(jìn)針的位置、角度和路徑，避免損傷鄰近的重大臟器及大膽管和血管，行兩根針消融時須注意保持適當(dāng)?shù)尼樉?，消融時間約6～12 min;消融過程中，使用超聲儀進(jìn)行監(jiān)測，通過氣化區(qū)域估計(jì)消融范圍達(dá)到病灶周邊1 cm。消融結(jié)束后，安靜等待30 min 立即行CEUS，觀察消融區(qū)動脈期、門脈期及延遲期有無強(qiáng)化來評價消融效果，當(dāng)病灶各期均未發(fā)生強(qiáng)化時提示消融完全，當(dāng)動脈期及門脈期出現(xiàn)病灶內(nèi)部及邊緣強(qiáng)化時提示腫瘤消融不完全。如CEUS提示消融不完全，須立即再次行微波消融，消融時間為6～12 min，術(shù)后密切觀察其并發(fā)癥，及時進(jìn)行對癥處理，并于術(shù)后1周統(tǒng)計(jì)并發(fā)癥的情況。

1.3 觀察指標(biāo)

術(shù)后1個月、3個月、6個月、12個月行常規(guī)超聲及CEUS檢查，觀察動脈期、門脈期及延遲期消融病灶內(nèi)部及周邊有無增強(qiáng)，注意觀察肝臟有無新生腫瘤病灶，記錄消融病灶的最大徑、容積、縮瘤率、超聲診斷準(zhǔn)確率、AFP值、無瘤生存率及總體生存率。以術(shù)后1個月時CEUS及AFP值檢查的結(jié)果作為消融完全與否的標(biāo)準(zhǔn)，若CEUS與AFP值不一致，以結(jié)合增強(qiáng)CT的綜合判斷作為消融完全與否的標(biāo)準(zhǔn)。消融完全標(biāo)準(zhǔn)：CEUS及增強(qiáng)CT消融病灶各期均未見強(qiáng)化，AFP降至正常;不完全消融或復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)：CEUS及增強(qiáng)CT動脈期消融病灶內(nèi)部或周邊可見異常增強(qiáng)區(qū)，AFP增高。超聲造影準(zhǔn)確率=（綜合判斷與超聲造影均診斷為消融完全的例數(shù)+綜合判斷與超聲造影均診斷為消融不完全的例數(shù)）/總例數(shù)×100%?？s瘤率=（腫塊消融前容積-腫塊消融后容積）/腫塊消融前容積×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS21.0進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料使用Q-Q圖檢驗(yàn)正態(tài)性，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩配對樣本比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，呈偏態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）M（QR）表示，兩配對樣本比較采用配對樣本W(wǎng)ilcoxon符號秩檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示。采用壽命表法計(jì)算各期的無瘤生存率及總體生存率。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前常規(guī)超聲與超聲造影腫瘤大小比較

術(shù)前CEUS所示腫瘤最大徑、腫瘤容積明顯高于術(shù)前常規(guī)超聲測值，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 CEUS準(zhǔn)確率

30例患者共30個腫瘤病灶中，僅2例患者CEUS與AFP結(jié)果不一致行增強(qiáng)CT檢查，其中1例CEUS各期均未見強(qiáng)化而增強(qiáng)CT在病灶中心可見強(qiáng)化，1例CEUS在病灶周邊出現(xiàn)強(qiáng)化而增強(qiáng)CT未見強(qiáng)化，CEUS判斷腫瘤消融效果的診斷準(zhǔn)確率93.3%，誤診率3.3%，漏診率50.0%，敏感性50.0%，特異性96.4%，陽性預(yù)測值50.0%，陰性預(yù)測值96.4%。見表2。

2.3 隨訪結(jié)果

術(shù)后1個月、3個月、6個月、12個月腫瘤逐漸縮小，平均縮瘤率分別為（21±3）%、（40±4）%、（49±4）%、（63±6）%;術(shù)后1個月時無瘤生存率93.3%，術(shù)后12個月時無瘤生存率90.0%，總體生存率100.0%，見表3。

2.4 術(shù)后并發(fā)癥情況

30例患者術(shù)后均未出現(xiàn)重大并發(fā)癥，術(shù)后出血2例（6.7%），術(shù)后低熱5例（16.7%），右上腹痛1例（3.3%）。

2.5 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

30例患者AFP值術(shù)后1個月明顯降低，與術(shù)前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。術(shù)后3個月AFP值較術(shù)后1個月明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)后6個月與術(shù)后3個月相比、術(shù)后12個月與術(shù)后6個月相比，AFP值均有不同程度下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

3 討論

微波消融術(shù)屬于熱消融術(shù)的一種，其作為一種微創(chuàng)手術(shù)在治療早期肝癌方面已經(jīng)成為手術(shù)切除的替代療法，預(yù)后與手術(shù)切除相當(dāng)，尤其是對于直徑較?。?5 cm）的腫瘤，消融成功率可達(dá)90%[2]。與射頻消融相比，微波消融溫度更高、消融時間更短、痛苦更小，可形成更大的消融范圍，優(yōu)勢明顯，且近年來消融技術(shù)的發(fā)展使消融的可控性增強(qiáng)，包括場控、溫控等，使消融的空間形態(tài)更規(guī)則，廣受臨床青睞[3]。其基本流程是在影像學(xué)技術(shù)引導(dǎo)下將微波消融針植入腫瘤中心，利用電磁場產(chǎn)生高溫直接滅活腫瘤細(xì)胞，達(dá)到治療的目的[4]。滅活腫瘤細(xì)胞的機(jī)制是高溫誘導(dǎo)細(xì)胞膜破裂、蛋白質(zhì)變性、酶功能喪失、線粒體失活、DNA復(fù)制及RNA合成等[5]。有研究顯示，肝癌消融的安全邊緣>5 mm，故準(zhǔn)確識別腫瘤的安全邊界是提高腫瘤消融徹底性、降低術(shù)后局部復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。

引導(dǎo)肝腫瘤微波消融的諸多影像學(xué)技術(shù)中，CEUS因其無輻射、實(shí)時顯示、廉價等特點(diǎn)得到臨床認(rèn)可。研究發(fā)現(xiàn)，CEUS引導(dǎo)微波消融可達(dá)到與手術(shù)切除相同的治療效果[6]，它能實(shí)時反映腫瘤的微循環(huán)灌注情況，能更清晰的顯示腫瘤的邊界、大小及內(nèi)部壞死區(qū)域[7]，有助于臨床術(shù)前準(zhǔn)確地定位及制定最佳的治療方案;術(shù)中在CEUS實(shí)時引導(dǎo)下能夠清晰顯示病灶，不受消融過程中產(chǎn)生的氣體的干擾，使肝腫瘤穿刺精準(zhǔn)性提高，減少出血、感染等并發(fā)癥的發(fā)生，進(jìn)針角度不當(dāng)時可以及時調(diào)整進(jìn)針的方向;術(shù)后即刻通過CEUS可以發(fā)現(xiàn)殘留病灶[8]，及時補(bǔ)充消融治療。由于微波消融后局部會產(chǎn)生炎性充血帶，CEUS很難區(qū)分是否腫瘤殘留或炎性充血，有學(xué)者建議選擇在消融術(shù)后30 min后進(jìn)行超聲造影[9]，故本研究所有患者均為術(shù)后30 min行超聲造影，保障了腫瘤消融的徹底性。

關(guān)于肝癌微波消融療效判定，CT、MRI、彩色多普勒超聲及CEUS是較常見的影像學(xué)方法。CT、MRI作為大型的醫(yī)學(xué)影像設(shè)備，在肝癌微波消融療效判定中的價值肯定，有研究報(bào)道其診斷準(zhǔn)確率高達(dá)91.5%[10]，但由于兩者價格昂貴且CT有輻射損傷、MRI檢查嚴(yán)禁攜帶金屬，裝有心臟起搏器、血管支架、金屬假肢等患者均不能接受檢查，故CT、MRI在臨床的應(yīng)用受到一定程度的限制。彩色多普勒超聲是一項(xiàng)非常便捷的檢查方法，它無需高檔超聲診斷儀器，無需注射造影劑，可直接顯示腫塊的血流分布，也可初步用于微波消融療效的判斷，但診斷準(zhǔn)確率不高，明顯低于超聲造影[11，12]。CEUS作為一項(xiàng)血池成像技術(shù)，其在微波消融療效評估中已經(jīng)得到了較多應(yīng)用。國內(nèi)學(xué)者秦海英等[13]研究了特殊位置肝癌微波消融聯(lián)合化療的療效，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療效果更佳。王秋程等[14]通過對比CEUS和常規(guī)超聲引導(dǎo)肝癌微波消融的療效，發(fā)現(xiàn)CEUS組完全消融率明顯高于常規(guī)超聲組（96.49% vs 86.67%，P<0.05）;隨訪12個月后，得到類似的研究結(jié)論。

本研究中，1例患者術(shù)后即刻評估時CEUS提示有腫瘤殘存，立即行微波消融補(bǔ)充治療，經(jīng)過12個月隨訪病灶逐漸縮小，說明CEUS在術(shù)后即能發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留，有助于及時補(bǔ)充消融治療，與既往研究結(jié)果一致[15]。本研究顯示，與常規(guī)超聲所測腫瘤大小相比，CEUS數(shù)值更大，與何華軍等[16]研究結(jié)果一致，推測可能與腫瘤呈浸潤性生長邊界不清而二維超聲無法清晰顯示腫瘤的邊界有關(guān)，說明CEUS能真實(shí)反映腫瘤的大小及邊界，有助于確定腫瘤的安全消融邊緣，徹底殺滅腫瘤。本研究所有患者術(shù)后均未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，說明CEUS在術(shù)中能實(shí)時動態(tài)引導(dǎo)，有效地避開重要的大血管、膽管及相鄰臟器，從而減少并發(fā)癥的發(fā)生，僅5例出現(xiàn)術(shù)后低熱，2例出現(xiàn)肝包膜下少量出血。術(shù)后發(fā)熱與出血是微波消融術(shù)后較常見的并發(fā)癥，發(fā)熱可能與微波消融激活凋亡通路、刺激大量炎性因子釋放入血有關(guān)[17-21]，而術(shù)后出血與患者凝血功能差、消融部位反復(fù)多次穿刺未有效止血、腫塊位于肝表面缺乏周圍肝組織的壓迫有關(guān)。

多項(xiàng)研究結(jié)果表明，CEUS引導(dǎo)肝癌微波消融能有效預(yù)防腫瘤殘存和復(fù)發(fā)，改善患者預(yù)后[14]，本研究術(shù)后1個月隨訪時發(fā)現(xiàn)，30例患者30個腫瘤完全滅活28例，完全滅活率93.3%，與王俊東等[11]、吳畏等[18]研究結(jié)果一致，說明CEUS引導(dǎo)微波消融效果肯定，尤其對直徑<5 cm腫瘤是一個較優(yōu)選擇。本研究還發(fā)現(xiàn)，CEUS評價微波消融效果的準(zhǔn)確率93.3%，陰性預(yù)測值96.4%，提示若超聲造影提示腫瘤消融完全，則腫瘤消融不完全的概率僅3.6%。

本研究經(jīng)過12個月隨訪，發(fā)現(xiàn)隨訪期間共3例患者出現(xiàn)肝腫瘤復(fù)發(fā)，詢問相關(guān)病史發(fā)現(xiàn)可能與患者術(shù)后情緒不穩(wěn)定、經(jīng)常酗酒熬夜、醫(yī)囑依從率低有關(guān)，余27例患者均未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，無瘤生存率90.0%，總體生存率100.0%，與蘇旭等[19]的研究結(jié)果完全一致，說明超聲引導(dǎo)下肝癌微波消融術(shù)后短期預(yù)后好，值得臨床推廣應(yīng)用。本研究還發(fā)現(xiàn)，與術(shù)后即刻超聲造影所測腫瘤大小相比，術(shù)后1個月、3個月、6個月、12個月腫瘤依次縮小，達(dá)到臨床預(yù)期，推測可能與腫瘤殺滅后肉芽組織增生、膠原纖維彈性回縮有關(guān)。

本研究也存在以下不足：（1）樣本量不足;（2）隨訪時間不長，未來可考慮統(tǒng)計(jì)5年存活率;（3）未同期行增強(qiáng)CT、MRI檢查，有可能漏診特殊部位的小癌灶;（4）操作者雖經(jīng)過長時間嚴(yán)格培訓(xùn)，但操作例數(shù)少經(jīng)驗(yàn)略顯不足。

綜上所述，實(shí)時超聲造影在肝癌微波消融術(shù)中及術(shù)后隨訪中價值肯定，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2019-12-26）