左右顱內(nèi)動(dòng)脈重度狹窄或閉塞患者認(rèn)知功能損害研究

邊志杰，劉傲飛，劉云娥，江 健，周新林，姜衛(wèi)劍

隨著生活水平提高和人口老齡化進(jìn)程加快，我國(guó)卒中發(fā)病率逐年升高。流行病學(xué)研究顯示，大多數(shù)卒中患者伴認(rèn)知功能損害，生活質(zhì)量下降，給家庭和社會(huì)造成很大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。卒中對(duì)生活質(zhì)量的負(fù)面影響不僅因?yàn)樯窠?jīng)功能缺損，而且源于認(rèn)知功能損害[1]。顱內(nèi)動(dòng)脈重度狹窄或閉塞引起的大腦灌注不足可導(dǎo)致缺血性腦血管病，從而引起認(rèn)知功能損害[2]，同樣可能會(huì)加速輕度認(rèn)知功能損害(mild cognitive impairment，MCI)向阿爾茨海默氏病(Alzheimer disease，AD)的轉(zhuǎn)化進(jìn)程[3]。頸內(nèi)動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈狹窄與認(rèn)知功能損害密切相關(guān)[4]；核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)影像上不伴隨誘發(fā)病變的重度頸內(nèi)動(dòng)脈或大腦中動(dòng)脈狹窄或閉塞患者通常表現(xiàn)出認(rèn)知功能損害[5]；而且不伴卒中和梗死灶的顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者依然會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知功能損害[6]。目前，對(duì)頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄與認(rèn)知功能損害的研究較多，然而，關(guān)于左、右顱內(nèi)動(dòng)脈重度狹窄或閉塞對(duì)認(rèn)知功能損害的研究尚少。

顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄或閉塞引起的腦梗死和腦白質(zhì)損傷同樣會(huì)引起的認(rèn)知功能損害[7，8]。本研究綜合考慮，選取腦內(nèi)不伴關(guān)鍵部位梗死的患者進(jìn)行研究，并排除年齡相關(guān)的腦白質(zhì)損傷的組間差異。簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表 (mini-mental state examination，MMSE)[9]和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)價(jià)量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)[10]是臨床上常用的篩查認(rèn)知功能損害的工具。本研究在應(yīng)用以上工具的同時(shí)還應(yīng)用了多維心理網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)[11]對(duì)患者認(rèn)知功能進(jìn)行綜合評(píng)估，探討了左、右顱內(nèi)動(dòng)脈重度狹窄或閉塞對(duì)患者認(rèn)知功能的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 研究對(duì)象來源于2013年9月～2016年5月期間在中國(guó)人民解放軍火箭軍特色醫(yī)學(xué)中心“腦卒中醫(yī)療救治研究中心”門診和住院患者。根據(jù)3T-MRI 液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR)序列的Alberta卒中項(xiàng)目早期CT評(píng)分(Alberta stroke program early CT score，ASPECTS )[12]和后循環(huán)Alberta卒中項(xiàng)目早期CT評(píng)分(posterior circulation Alberta stroke program early CT score，pc-ASPECTS)[13]剔除可能引起認(rèn)知功能損害的關(guān)鍵顱內(nèi)動(dòng)脈供血區(qū)梗死患者，挑選左、右ASPECTS和pc-ASPECTS評(píng)分均為10分患者?；颊叻譃檎＝M、左、右顱內(nèi)動(dòng)脈重度狹窄或閉塞組等3組。其中，正常組53例(顱內(nèi)不伴梗死灶且顱內(nèi)動(dòng)脈無狹窄)；左側(cè)顱內(nèi)動(dòng)脈重度狹窄或者閉塞患者15例(左側(cè)大腦中動(dòng)脈重度狹窄或閉塞患者9例，左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈重度狹窄或閉塞患者6例)；右側(cè)顱內(nèi)動(dòng)脈重度狹窄或者閉塞患者13例(右側(cè)大腦中動(dòng)脈重度狹窄或閉塞患者6例，右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈重度狹窄或閉塞患者7例。本研究應(yīng)用年齡相關(guān)的白質(zhì)脫髓鞘改變(age related white matter changes，ARWMC)量表[14]根據(jù)4分量表對(duì)白質(zhì)病變程度進(jìn)行評(píng)分。

1.1.1 入組標(biāo)準(zhǔn) 正常組：年齡大于18歲；無卒中或短暫腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)；經(jīng)顱多普勒超聲(transcranial Doppler，TCD)、計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影(computed tomography angiography，CTA)或核磁共振血管造影(magnetic resonance angiography，MRA)提示無狹窄或狹窄程度<50%；聽力和視力可以配合完成檢查。

左、右顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄狹窄或閉塞組：年齡大于18歲；擇期血管內(nèi)治療患者；MRA、CTA或數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)提示頸內(nèi)動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈重度狹窄(≥70%)或閉塞；無其他血管異常(如動(dòng)脈瘤或動(dòng)脈血管畸形)；聽力和視力尚可，可以配合完成本研究。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 除外顱內(nèi)占位病變或可能影響認(rèn)知功能的關(guān)鍵部位腦梗患者；除外神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病或非血管性因素導(dǎo)致的認(rèn)知功能損害；除外可能導(dǎo)致認(rèn)知功能損害的系統(tǒng)性疾病(如肝腎功能不全、甲狀腺疾病等、癲癇、腦外傷、腦炎、腦腫瘤等)；除外腦出血或血腫患者；除外焦慮抑郁和精神病患者；除外無3T-MRI影像患者。

本研究經(jīng)中國(guó)人民解放軍火箭軍特色醫(yī)學(xué)中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且所有患者知情同意，依照赫爾辛基宣言(1964)實(shí)施。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 臨床資料收集 本研究收集患者臨床資料包括：性別、年齡、利手、身高、體重、受教育程度等基本資料；高血壓、糖尿病、高脂血癥等血管危險(xiǎn)因素；高同型半脫氨酸、高敏C反應(yīng)蛋白升高、吸煙史、飲酒史、腦梗死家族史、腦出血家族史、冠心病等動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素；美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)評(píng)分和改良Rankin量表(Modified Rankin Scale，mRS)評(píng)分。

1.2.2 神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估 本研究應(yīng)用臨床上常用的MMSE[15]、MoCA[16]量表和多維心理網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)[11]對(duì)患者認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估。MMSE是國(guó)內(nèi)外應(yīng)用最廣泛的認(rèn)知篩查量表，其內(nèi)容覆蓋定向力、記憶力、注意力、計(jì)算力、語言能力和視空間能力。基于中國(guó)國(guó)情，選用上海精神衛(wèi)生中心MMSE對(duì)癡呆進(jìn)行劃界的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所有研究對(duì)象進(jìn)行初步認(rèn)知功能評(píng)估：文盲組≤17分，小學(xué)組≤20分，初中及以上組≤24分[17]。MoCA覆蓋注意力、執(zhí)行功能、記憶力、語言能力、視空間結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計(jì)算力和定向力等認(rèn)知功能，其評(píng)估認(rèn)知功能損害的劃界分為<26分。多維心理網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)測(cè)試項(xiàng)目包括選擇反應(yīng)時(shí)測(cè)試(均值)[18]，瑞文推理測(cè)驗(yàn)[19]，數(shù)字?jǐn)?shù)量大小比較[20]，三維心理旋轉(zhuǎn)[21]，簡(jiǎn)單數(shù)字計(jì)算(20以內(nèi)減法)[22]，言語工作記憶(順背和倒背)[23]，詞語辨析測(cè)驗(yàn)[24]，數(shù)字序列推理[25]，空間工作記憶測(cè)驗(yàn)[26]，視覺追蹤測(cè)驗(yàn)[27]，詞語記憶[28]，物體數(shù)量認(rèn)知[29]，圖片記憶測(cè)驗(yàn)[30]等，其成績(jī)采用百分位數(shù)進(jìn)行描述，分?jǐn)?shù)越高表現(xiàn)越好。

2 結(jié) 果

為了探討左、右顱內(nèi)動(dòng)脈重度狹窄或閉塞對(duì)認(rèn)知功能的影響，對(duì)左、右顱內(nèi)動(dòng)脈重度狹窄或閉塞組患者和正常組的基本指標(biāo)和神經(jīng)心理量表評(píng)分進(jìn)行比較。

2.1 基本指標(biāo) 左、右側(cè)顱內(nèi)動(dòng)脈重度狹窄或者閉塞組患者和正常組基本指標(biāo)比較結(jié)果顯示三組被試者的性別構(gòu)成比[正常組男性=23(43.4%)，左側(cè)男性=10(66.7%)，右側(cè)男性=11(84.6%)；P=0.016]和受教育年限(正常組：12.0 4±0.52，左側(cè)：9.87±0.76，右側(cè)：9.20±0.93；P=0.026)存在顯著差異；而年齡，NIHSS、mRS評(píng)分，高血壓、糖尿病、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、高敏C反應(yīng)蛋白升高、吸煙、飲酒、腦梗死家族史、腦出血家族史、冠心病、白質(zhì)脫髓鞘改變等構(gòu)成比在三組患者間均無顯著差異(見表1)。

表1 左、右顱內(nèi)動(dòng)脈重度狹窄或閉塞組與正常組基本指標(biāo)比較及P值

注：*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001

2.2 神經(jīng)心理量表評(píng)估 神經(jīng)心理量表評(píng)估結(jié)果顯示時(shí)間定向力(P=0.002)、記憶(P=0.021)、MMSE(P=0.009)和詞語辨析測(cè)驗(yàn)評(píng)分(P=0.002)在三組間均具有顯著差異。組間比較表明左、右側(cè)顱內(nèi)動(dòng)脈重度狹窄或閉塞患者的時(shí)間定向力、記憶、MMSE評(píng)分均低于正常組，且左側(cè)顱內(nèi)動(dòng)脈重度狹窄或閉塞患者與正常組之間的差異更具顯著性(正常組：7.00±0.37，2.41±0.12，28.24±0.38，左側(cè)：4.85±0.10；1.69±0.26；26.92±0.47；P<0.01，P<0.05，P<0.01)；左、右側(cè)顱內(nèi)動(dòng)脈重度狹窄或閉塞患者的詞語辨析測(cè)驗(yàn)評(píng)分顯著低于正常組(正常組：68.13±3.93，左側(cè)：46.71±5.52，右側(cè)：41.58±8.51；P<0.05，P<0.05)；而左、右側(cè)顱內(nèi)動(dòng)脈重度狹窄或閉塞患者組間的時(shí)間定向力評(píng)分、記憶評(píng)分、MMSE總分、詞語辨析測(cè)驗(yàn)評(píng)分均無顯著差異(見圖1)。MMSE其他子項(xiàng)、MoCA及子項(xiàng)、選擇反應(yīng)時(shí)測(cè)試(均值)、瑞文推理測(cè)驗(yàn)、數(shù)字?jǐn)?shù)量大小比較、三維心理旋轉(zhuǎn)、簡(jiǎn)單數(shù)字計(jì)算(20以內(nèi)減法)、言語工作記憶(順背和倒背)、數(shù)字序列推理(簡(jiǎn)化版)、空間工作記憶測(cè)驗(yàn)、視覺追蹤測(cè)驗(yàn)，詞語記憶，物體數(shù)量認(rèn)知，圖片記憶測(cè)驗(yàn)等評(píng)分在三組患者間差異不具顯著性。

圖1 左、右側(cè)顱內(nèi)動(dòng)脈重度狹窄或閉塞組和正常組具有顯著差異的認(rèn)知功能評(píng)分比較及組間差異，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001

3 討 論

腦血管疾病會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能損害，不伴腦梗死的重度頸內(nèi)動(dòng)脈和大腦中動(dòng)脈重度狹窄或閉塞患者廣泛區(qū)域的腦血管儲(chǔ)備下降可能與認(rèn)知功能損害相關(guān)[31～33]。腦動(dòng)脈狹窄所致大腦慢性低灌注使神經(jīng)元由于缺氧而細(xì)胞有氧代謝被抑制，處于低能狀態(tài)的神經(jīng)元很容易繼發(fā)病理特征[34]，皮質(zhì)梗死、腔隙梗死或腦白質(zhì)缺血損傷等均可導(dǎo)致認(rèn)知功能損害[4，33，35]。另外，高血壓、糖尿病、吸煙等均與認(rèn)知功能減退相關(guān)[36]，而重度頸動(dòng)脈狹窄、重度腦白質(zhì)損害和高同型半胱氨酸血癥是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素[37，38]。本研究應(yīng)用基于FLAIR的ASPESCTS評(píng)分選取評(píng)分為10分患者，排出了腦梗死對(duì)認(rèn)知功能損害的影響；對(duì)入組患者進(jìn)行ARWMC評(píng)分，并計(jì)算組間構(gòu)成比排除了白質(zhì)病變引起的組間認(rèn)知功能差異；對(duì)入組患者一般資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，除性別構(gòu)成比和年齡外其他資料均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，避免了影響患者認(rèn)知功能的其他干擾因素。本研究將患者分為了左、右顱內(nèi)動(dòng)脈重度狹窄或閉塞組和正常組。

認(rèn)知功能包含定向力、記憶、執(zhí)行功能、注意力、計(jì)算能力等很多方面，認(rèn)知功能損害早期可能只存在某些認(rèn)知功能下降，但這將成為更多認(rèn)知功能下降的重要危險(xiǎn)因素。MMSE和MoCA是臨床上常用的篩查認(rèn)知功能損害的工具，本研究在應(yīng)用以上工具的同時(shí)還應(yīng)用了多維心理網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)[11]對(duì)患者多種認(rèn)知功能評(píng)估，探討了左、右顱內(nèi)動(dòng)脈血管重度狹窄對(duì)認(rèn)知功能損害的影響及差異。

大腦皮質(zhì)功能正常是認(rèn)知保持正常狀態(tài)的基礎(chǔ)，其任何功能和結(jié)構(gòu)的異常均可導(dǎo)致認(rèn)知功能損害。顱內(nèi)動(dòng)脈重度狹窄或閉塞可能會(huì)導(dǎo)致患側(cè)大腦半球灌注流量明顯減少，是引起缺血性腦血管病的重要因素之一，危害公眾健康，增加缺血性卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，是導(dǎo)致認(rèn)知功能損害的重要原因。目前，多數(shù)研究對(duì)頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄與認(rèn)知功能損害的關(guān)系較為關(guān)注，而顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄部位與認(rèn)知功能損害的研究較少。頸動(dòng)脈狹窄患者M(jìn)MSE和MoCA總分，視空間執(zhí)行能力，注意力，延遲記憶均顯著降低；左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者M(jìn)MSE和MoCA總分，視空間執(zhí)行能力，語言和記憶評(píng)分均顯著低于右側(cè)頸動(dòng)脈狹窄組[4，39～41]；右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄組的視空間執(zhí)行功能得分低于左側(cè)狹窄組和對(duì)照組[40，41]。輕度大腦中動(dòng)脈狹窄患者M(jìn)oCA總分，注意，語言，抽象，延遲回憶和定向力得分均顯著降低；左側(cè)狹窄患者語言能力評(píng)分明顯降低；右側(cè)狹窄患者抽象能力評(píng)分顯著降低[42]。以上研究表明頸內(nèi)動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈與認(rèn)知功能損害密切相關(guān)，本研究更為關(guān)注既包含頸內(nèi)動(dòng)脈又包含大腦中動(dòng)脈的顱內(nèi)動(dòng)脈重度狹窄或閉塞患者，并深入探討單側(cè)顱內(nèi)動(dòng)脈重度狹窄或閉塞對(duì)患者認(rèn)知功能的影響。本研究表明單側(cè)顱內(nèi)動(dòng)脈重度狹窄或閉塞與患者時(shí)間定向力、記憶力、MMSE和詞語辨析測(cè)驗(yàn)評(píng)分下降相關(guān)，左側(cè)病變患者以上認(rèn)知功能較正常組顯著降低，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而右側(cè)病變除詞語辨析功能顯著低于正常組外，其他三項(xiàng)認(rèn)知功能與正常組無顯著差異。不同的認(rèn)知功能在腦內(nèi)的功能定位不同，額葉卒中造成的認(rèn)知功能損害最為嚴(yán)重，其中視空間執(zhí)行功能、定向力、記憶、注意損害尤為明顯；頂葉卒中主要是損害命名、抽象思維、注意與計(jì)算及短時(shí)記憶[43]；顳葉卒中主要影響語言、記憶和執(zhí)行功能；基底節(jié)卒中導(dǎo)致多方面認(rèn)知改變，記憶、語言和執(zhí)行功能相對(duì)明顯；枕葉卒中主要影響視空間執(zhí)行功能[44]。本研究時(shí)間定向力損害可能與額葉或丘腦區(qū)低灌注相關(guān)，短時(shí)記憶功能損害與頂葉低灌注有關(guān)[43]，詞語辨析測(cè)驗(yàn)主要的定位區(qū)域?yàn)樽笙虑邦~葉皮質(zhì)[45]，且左側(cè)顱內(nèi)動(dòng)脈重度狹窄或閉塞對(duì)以上功能影響更嚴(yán)重。不同的供血?jiǎng)用}系統(tǒng)狹窄，引起相應(yīng)腦區(qū)的低灌注，繼而產(chǎn)生相應(yīng)的認(rèn)知功能損害。本研究性別構(gòu)成比和受教育年限的組間差異是否與以上顯著差異有關(guān)有待進(jìn)一步研究。

本研究分析了左、右顱內(nèi)動(dòng)脈重度狹窄或閉塞與認(rèn)知功能損害的關(guān)系。入組患者均無腦梗死，表明顱內(nèi)動(dòng)脈重度狹窄或閉塞導(dǎo)致的大腦灌注不足使得患者未出現(xiàn)梗死前可能已經(jīng)存在不同程度和種類的認(rèn)知功能損害?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，可推斷左側(cè)較右側(cè)顱內(nèi)動(dòng)脈重度狹窄或閉塞可能更容易導(dǎo)致某些認(rèn)知功能下降；而無論左、右側(cè)顱內(nèi)動(dòng)脈重度狹窄或閉塞均會(huì)導(dǎo)致詞語辨析能力下降。認(rèn)知功能損害目前尚無特效療法，但通過盡早發(fā)現(xiàn)腦血流灌注和認(rèn)知功能異常，并給予積極治療可有效延緩認(rèn)知功能損害的進(jìn)展[8]。因此，對(duì)于有腦血管病基礎(chǔ)的患者早期發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能的改變，并對(duì)不同部位顱內(nèi)動(dòng)脈重度狹窄或閉塞患者制定針對(duì)不同認(rèn)知功能的康復(fù)計(jì)劃，早期進(jìn)行認(rèn)知干預(yù)和治療，對(duì)改善或減緩認(rèn)知功能損害具有重要意義。