影響帕金森病運(yùn)動(dòng)亞型的相關(guān)因素分析

趙文婷，伊新艷，張 璇

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一個(gè)常見的逐漸進(jìn)展的中老年運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，其臨床癥狀包括運(yùn)動(dòng)遲緩、僵直、姿勢(shì)不穩(wěn)等運(yùn)動(dòng)癥狀，以及便秘、焦慮、抑郁、認(rèn)知減退等非運(yùn)動(dòng)癥狀。并且各種內(nèi)源性和外源性因素使帕金森病患者臨床表現(xiàn)具有顯著的異質(zhì)性。其中步態(tài)和姿勢(shì)異常(PIGD)亞型[1]進(jìn)展速度快，致殘率高，給帕金森病患者帶來極大痛苦。因此，本研究針對(duì)步態(tài)和姿勢(shì)異常(PIGD)亞型的患者，進(jìn)行臨床分析研究影響其亞型的相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2019年1月至2020年1月就診于我院帕金森病專科門診的79例帕金森病患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)中國(guó)帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)(2016版)[2]診斷為原發(fā)性帕金森病。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在嚴(yán)重的認(rèn)知障礙或精神癥狀；嚴(yán)重肝腎功能不全等其他臟器衰竭患者。

根據(jù)MDS-UPDRS的TD/PIGD評(píng)分進(jìn)行亞型分類[3]，累計(jì)MDS-UPDRS項(xiàng)目2.10、3.15a、3.15b、3.16a、3.16b、3.17a、3.17b、3.17c、3.17d、3.17e和3.18的震顫項(xiàng)目平均值除以項(xiàng)目2.12、213、3.10、3.11和3.12的軸性項(xiàng)目平均值。如果比值≥1.15的患者歸類為TD亞型，比值≤0.90的患者歸類為PIGD亞型，比率在0.90到1.1之間患者歸類為不確定[4]。按照上述方法排除10例不確定亞型，將69例原發(fā)性帕金森病患者分為TD組33例，PIGD組36例。

所有入選患者的臨床診斷由從事帕金森病專業(yè)的主任醫(yī)師確定，收集臨床資料、量表評(píng)定均由兩位接受特定培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師完成。研究對(duì)象均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 方法 本研究采用統(tǒng)一化的臨床問卷量表收集患者的臨床資料，并使用相關(guān)量表測(cè)評(píng)患者臨床癥狀嚴(yán)重程度。記錄的臨床資料包括：性別、發(fā)病年齡、受教育程度、病程、家族史、治療方案、是否患有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病等其他共病。對(duì)患者進(jìn)行以下量表評(píng)估：Hoehn-Yahr量表、MDS-UPDRS量表、非運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)價(jià)量表(Non-motor symptoms scale，NMSS)、帕金森病睡眠量表(Parkinson’s disease sleep scale，PDSS)、簡(jiǎn)明智力狀態(tài)檢查(MMSE)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)、帕金森病生活質(zhì)量評(píng)價(jià)量表(PDQ-39)。

2 結(jié) 果

2.1 帕金森病患者一般臨床資料 本研究納入的69例PD患者，年齡平均為(62.80±7.82)歲，男性35例(50.72%)，受教育程度以小學(xué)(23.19%)為主，病程平均為(2.98±1.42) y，H-Y分級(jí)在1～3級(jí)之間，每日服用左旋多巴的等效劑量平均為(438.06±180.44)mg(見表1)。

PIGD組發(fā)病年齡明顯高于TD組(P<0.05)。對(duì)發(fā)病年齡與PIGD亞型進(jìn)行相關(guān)分析示點(diǎn)二列相關(guān)系數(shù)為0.383(P<0.05)，說明發(fā)病年齡與PIGD亞型有低度的相關(guān)性。在受教育水平上，TD組明顯高于PIGD組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。PIGD亞型患者常伴隨心腦血管疾病，并且共病嚴(yán)重程度高于TD組(P<0.05)。對(duì)共病嚴(yán)重水平與PD亞型進(jìn)行肯德爾相關(guān)性分析示兩者呈低度的相關(guān)性。兩組在家族史、病程、服用左旋多巴等效劑量的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表1、表3)。

2.2 PIGD亞型與TD亞型運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀的比較 PIGD組H-Y分級(jí)的中位數(shù)為2.5級(jí)，四分位間距為2.5級(jí)～3級(jí)，明顯高于TD組(P<0.001)，并且MDS-UPDRS評(píng)分明顯高于TD組(P<0.05)。并且H-Y分級(jí)、UPDRS評(píng)分與PIGD亞型均有正相關(guān)性，這表明PIGD組患者疾病進(jìn)展速度越快，病情越重，該患者為PIGD亞型的可能性越大。在MDS-UPDRS第Ⅲ部分、第Ⅳ部分評(píng)分，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明兩種亞型在早中期的運(yùn)動(dòng)癥狀以及運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的總體嚴(yán)重程度相同。但PIGD組運(yùn)動(dòng)遲緩(P<0.05)、僵直(P<0.05)以及姿勢(shì)與步態(tài)(P<0.001)評(píng)分明顯高于TD組，并且上述癥狀與PIGD亞型呈低度正相關(guān)性，說明PIGD亞型主要特點(diǎn)以運(yùn)動(dòng)遲緩、僵硬、姿勢(shì)不穩(wěn)為主，TD亞型震顫癥狀更為突出。兩組UPDRS-II部分、HAMA、HAMD、MMSE、NMSS、PDSS、PDQ-39量表得分差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明兩組在整體生活能力、焦慮、抑郁、認(rèn)知、睡眠的方面無明顯差異(見表2、表3)。

表1 PIGD組和TD組的臨床資料

表2 PIGD組和TD組運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀(分)

表3 運(yùn)動(dòng)癥狀與PD亞型的相關(guān)性

3 討 論

不同運(yùn)動(dòng)亞型常預(yù)示患者預(yù)后不同。PIGD亞型進(jìn)展速度快，姿勢(shì)不穩(wěn)與步態(tài)障礙突出，需盡早予以左旋多巴治療。其中凍結(jié)步態(tài)與較長(zhǎng)的病程、運(yùn)動(dòng)障礙、快速眼動(dòng)(REM)睡眠行為障礙、乏力和認(rèn)知障礙密切相關(guān)[5]。軸性損害使患者體力不足加重，活動(dòng)明顯受限，尤其在家中較狹窄的空間里行走時(shí)，極易出現(xiàn)凍結(jié)步態(tài)，增加跌倒的風(fēng)險(xiǎn)[6]。因此，軸性損害對(duì)PD患者整體活動(dòng)能力和行走能力產(chǎn)生負(fù)面影響[7]。研究表明姿勢(shì)不穩(wěn)和步態(tài)障礙評(píng)分較高的患者更快出現(xiàn)殘疾，并且姿勢(shì)不穩(wěn)和步態(tài)障礙的嚴(yán)重程度是預(yù)測(cè)PD進(jìn)展的主要因素[8]。

本研究中兩組亞型在非運(yùn)動(dòng)癥狀的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但研究顯示認(rèn)知、情感以及步態(tài)之間的相互作用會(huì)導(dǎo)致姿勢(shì)和步態(tài)障礙的加重[9]。一項(xiàng)針對(duì)具有極輕微震顫癥狀，姿勢(shì)不穩(wěn)與步態(tài)障礙癥狀的小部分重疊患者進(jìn)行橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)雖然MMSE和MOCA總評(píng)分無明顯區(qū)別，但是PIGD患者視空間能力減退[10]、執(zhí)行能力下降[11]，并且該領(lǐng)域認(rèn)知障礙[12]的嚴(yán)重程度與姿勢(shì)和步態(tài)穩(wěn)定性有關(guān)[13]。這可能是由于額葉對(duì)突觸核蛋白非常敏感所較早表現(xiàn)出癥狀。并且隨著病程延長(zhǎng)，PIGD亞型的非運(yùn)動(dòng)癥狀會(huì)明顯加重[14]。這可能是腦干去甲腎上腺素能和膽堿能異常[15]導(dǎo)致PIGD亞型非運(yùn)動(dòng)癥狀的負(fù)擔(dān)增加[16]。目前僅發(fā)現(xiàn)GBA基因變異可影響PD亞型。該基因突變引起PIGD患者的葡萄糖腦苷酶活性明顯下降，并且通過中斷自噬體對(duì)胞質(zhì)的降解過程，導(dǎo)致錯(cuò)折疊的蛋白無法被降解，引起α-突觸核蛋白堆積[17]，引起PIGD亞型認(rèn)知功能和運(yùn)動(dòng)癥狀快速進(jìn)展。此外，62%TD亞型患者5 y后會(huì)出現(xiàn)明顯的軸性癥狀，提示向PIGD亞型轉(zhuǎn)變。這可能由于病理改變從腦干的局部病變向更廣泛的神經(jīng)組織發(fā)展[18]。

左旋多巴治療帕金森病的利弊是有爭(zhēng)議的。大多數(shù)研究認(rèn)為左旋多巴能夠改善一些運(yùn)動(dòng)癥狀，如震顫和運(yùn)動(dòng)遲緩，但同時(shí)也會(huì)降低姿勢(shì)和步態(tài)穩(wěn)定性。研究表明高劑量左旋多巴與PIGD亞型步態(tài)穩(wěn)定性的惡化相關(guān)。在服用大劑量左旋多巴(>750 mg/d)患者中81%為PIGD亞型。并且與低劑量組(<750 mg/d)相比，患者在服用大劑量的左旋多巴制劑后步態(tài)穩(wěn)定性明顯下降。這可能由于患者的運(yùn)動(dòng)感受器已受損，從而導(dǎo)致患者無法控制受益于左旋多巴改善的僵直和運(yùn)動(dòng)遲緩，引起姿勢(shì)和步態(tài)穩(wěn)定性的下降。因此，左旋多巴僅能改善非PI GD亞型或者僅需服用小劑量左旋多巴制劑(<750 mg/d)的PIGD亞型患者步態(tài)穩(wěn)定性[19]。

另外，導(dǎo)致PIGD亞型姿勢(shì)和步態(tài)穩(wěn)定性對(duì)左旋多巴治療不敏感，還可能由于PIGD亞型患者有嚴(yán)重非多巴胺能損傷。有研究表明腦白質(zhì)病[20]分級(jí)是PIGD運(yùn)動(dòng)表型獨(dú)立相關(guān)變量，軸性癥狀與腦白質(zhì)疏松癥狀高度相關(guān)性[21]。腦白質(zhì)疏松癥導(dǎo)致連接基底神經(jīng)節(jié)和額葉通路病變，還通過涉及步態(tài)和平衡功能的皮質(zhì)-皮質(zhì)下束來影響軸性癥狀。這可以解釋了左旋多巴治療震顫、僵直和運(yùn)動(dòng)遲緩的效果良好(局灶性黑質(zhì)多巴胺能細(xì)胞的丟失)，而對(duì)軸性癥狀和言語障礙沒有良好的反應(yīng)?？刂婆c白質(zhì)病相關(guān)的血管危險(xiǎn)因素可能對(duì)延遲PD運(yùn)動(dòng)功能損害具有重要意義[22]。

多巴胺治療對(duì)運(yùn)動(dòng)能力改善的降低還與廣泛的皮質(zhì)萎縮[23]有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)凍結(jié)步態(tài)患者的皮質(zhì)中楔前葉、頂葉和額葉發(fā)生明顯萎縮。這些患者膽堿能傳入神經(jīng)元和單胺能投射神經(jīng)元的退化分別引起后皮質(zhì)和前額葉、顳葉皮質(zhì)的萎縮。并且紋狀體膽堿能神經(jīng)元和邊緣大腦皮質(zhì)乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)的減少也參與病理改變。另外，病程延長(zhǎng)和年齡相關(guān)效應(yīng)在引起神經(jīng)病理改變的過程中不同程度地決定了這些皮質(zhì)萎縮的位置和程度上的差異。綜上所述可以解釋PIGD患者皮質(zhì)萎縮的獨(dú)特模式，以及黑質(zhì)外路易體[24]和淀粉樣蛋白沉積的附加效應(yīng)[25]。

發(fā)病年齡以及是否患有心、腦、肺等共病[26]也是影響PD亞型的因素，在晚發(fā)性帕金森病中，腦缺血、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化心臟病或糖尿病病史的患者與無癥狀患者相比，PIGD亞型嚴(yán)重程度明顯升高。因?yàn)楦啐g和共病是軸性運(yùn)動(dòng)的巨大負(fù)擔(dān)。一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，患共病的嚴(yán)重水平是導(dǎo)致患者進(jìn)展到H-Y 3級(jí)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，也是姿勢(shì)和步態(tài)穩(wěn)定性的危險(xiǎn)因素。并且通過發(fā)病年齡和基線軸性運(yùn)動(dòng)負(fù)荷水平可以預(yù)測(cè)5 y后姿勢(shì)不穩(wěn)的發(fā)展程度。因此，姿勢(shì)異?？赡苁且环N早期臨床特征，是基于潛在的PD病理級(jí)聯(lián)反應(yīng)，正是共病與PD病理的協(xié)同作用產(chǎn)生了這一癥狀[27]。

綜上，PIGD亞型突出的姿勢(shì)和步態(tài)異常運(yùn)動(dòng)癥狀，導(dǎo)致摔倒風(fēng)險(xiǎn)的增加，使患者日常生活產(chǎn)生負(fù)面影響。并且由于大腦皮質(zhì)與白質(zhì)的病理改變致使患者對(duì)左旋多巴治療不敏感。而發(fā)病年齡和患有共病對(duì)PIGD亞型均有影響，因此，今后在研究該人群時(shí)聯(lián)合病理改變，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)并修飾致病的危險(xiǎn)因素可影響PD的亞型。