阿昔洛韋靜脈滴注致嬰幼兒血管壞死及周邊皮膚潰爛臨床分析

歐陽燕，曾新華，李婷，朱惠芳，羅開源

病毒性腦炎是由病毒感染導(dǎo)致的顱內(nèi)實質(zhì)性炎性病變，不同國家和地區(qū)引起病毒性腦炎的致病病毒種類不同，我國病毒性腦炎患兒最常見的致病病毒是人腸道病毒［1］。阿昔洛韋作為一種廣譜高效的抗病毒藥物，是目前兒童病毒性腦炎的首選治療藥物［2-4］。研究表明，阿昔洛韋用于治療小兒病毒性腦炎可明顯改善其臨床癥狀，降低并發(fā)癥的發(fā)生率，效果優(yōu)于利巴韋林［5］。

阿昔洛韋的口服吸收較差，相比較而言，靜脈滴注的給藥方式更有利于藥物的吸收，其在體內(nèi)的代謝效率較低，45%～79%的藥物以原藥形式經(jīng)腎小球濾過和腎小管分泌排出體外；因此，雖然阿昔洛韋對人體的作用相對安全，鑒于藥物的代謝和排泄特點(diǎn)，仍可對腎臟功能造成一定的損害，尤其是在腎功能不全的患兒中，應(yīng)減少藥物的劑量［6］。此外，在不同年齡段，阿昔洛韋靜脈滴注還可造成不同程度的不良反應(yīng)，如過敏性休克、血尿、關(guān)節(jié)疼痛、抽搐及意識障礙等［7-9］。靜脈炎作為阿昔洛韋靜脈滴注治療方式伴隨的常見不良反應(yīng)，通常受藥物因素、年齡因素以及靜脈滴注操作方式等影響［10］。雖然阿昔洛韋導(dǎo)致靜脈炎的發(fā)生率高，但預(yù)后性較好，通過查閱國內(nèi)文獻(xiàn)，并未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重靜脈炎的報道。本文報道了贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院于2019年收治的2例病毒性腦炎患兒，入院時伴有發(fā)熱和抽搐，入院后分別予以手背部和頭部靜脈滴注阿昔洛韋進(jìn)行抗病毒治療，隨后出現(xiàn)針刺部位局部血管壞死和周邊皮膚潰爛的不良反應(yīng)事件，通過護(hù)理和有效的干預(yù)，最終使不良反應(yīng)的影響降到最低，為日后及早干預(yù)和處理阿昔洛韋所致血管壞死和周邊皮膚潰爛提供臨床經(jīng)驗。

1 病例簡介

患兒1，男，1個月4天，于2019-06-24入住贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，入院前曾因無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰38.3 ℃，偶有驚跳，無寒戰(zhàn)、抽搐、尖叫、嘔吐、腹瀉等，于當(dāng)?shù)貗D幼保健院就診，外院給予哌拉西林鈉他唑巴坦鈉抗感染、退熱、補(bǔ)液等支持治療，經(jīng)治療2 d后，患兒癥狀未見改善，仍有發(fā)熱，體溫波動于38.4～38.6 ℃，患兒家屬要求轉(zhuǎn)上級醫(yī)院就診，遂轉(zhuǎn)入本院就診。入院后患兒家屬主訴其發(fā)熱，體溫38.0 ℃，伴腹瀉，伴肛門周圍紅色皮疹，偶有一過性驚跳，無寒戰(zhàn)、抽搐、尖叫、嘔吐等。以“（1）發(fā)熱查因，（2）嬰兒腹瀉病，（3）尿布性皮炎”收治入院。入院后患兒意識清楚，精神稍差，飲食欠佳（發(fā)病前吃奶量75～90 ml/d，發(fā)病后吃奶50～60 ml/d），小便正常，大便藏青色稀便。

入院后體格檢查：體溫38.0 ℃，脈搏121 次/min，呼吸32 次 /min，血壓 76/52 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），體質(zhì)量4.76 kg；精神稍差，前囟平軟，稍隆起，頸軟，無抵抗，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音。心前區(qū)無隆起，心尖搏動不能明視，未觸及震顫，叩診心界無擴(kuò)大，心率121次/min，律齊，心音正常，心臟各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。腹部稍膨隆，尚軟，腸鳴音稍活躍。四肢肌張力正常。肛門部可見大量紅色皮疹。為明確診斷，行腰椎穿刺術(shù)，（1）腦脊液生化結(jié)果：腦脊液葡萄糖（干化學(xué)法）2.1 mmol/L，腦脊液氯化物（干化學(xué)法）115.7 mmol/ L，腦脊液總蛋白（干化學(xué)法）828 mg/L；（2）腦脊液免疫球蛋白G（IgG）合成率：白蛋白36.5 g/L，尿微量白蛋白 355.5 mg/L，IgG 4.93 g/L，腦脊液 IgG 39.76 mg/L，24 h IgG合成率9.36 mg/24 h。結(jié)合患兒病史、查體及輔助檢查，將入院時診斷修正為：（1）病毒性腦炎；（2）嬰兒腹瀉病；（3）尿布性皮炎。診斷明確后，給予阿昔洛韋（0.9%氯化鈉溶液20 ml+阿昔洛韋0.04 g）靜脈滴注抗病毒對癥治療，針刺部位為右手手背靜脈血管，并予布地奈德1 mg+特布他林2.5 mg霧化吸入，2次/d，營養(yǎng)支持、補(bǔ)液等對癥治療?；純航?jīng)阿昔洛韋治療第7天，觀察到手背部靜脈針刺點(diǎn)周邊皮膚出現(xiàn)紅腫，遂更換其他針刺點(diǎn)。用藥第10天時，紅腫的皮膚已出現(xiàn)潰爛和壞死；第14天時，已觀察到壞死的血管。及時對潰爛皮膚部位先后進(jìn)行清創(chuàng)膠+泡沫敷料等護(hù)理，銀離子藻酸鹽+泡沫敷料護(hù)理以及水膠體透明貼護(hù)理（見圖1）?；純喊⑽袈屙f用藥時長共14 d，更換其他靜脈針刺部位進(jìn)行靜脈滴注后，其他針刺位點(diǎn)周邊未見明顯的皮膚壞死和潰爛?；純褐委熀蟛∏楹棉D(zhuǎn)，于入院后第15天出院。醫(yī)生囑患兒家屬做好患兒家庭護(hù)理。

患兒2，女，4個月。2個月前患兒曾因抽搐入住當(dāng)?shù)乜h人民醫(yī)院，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進(jìn)行腦脊液常規(guī)檢查，結(jié)果示：無色，透明，無凝塊，細(xì)胞總數(shù)1 530×106/L，有核細(xì)胞238×106/L，潘氏蛋白陰性；墨汁染色：未見新型隱球菌。腦脊液生化：乳酸脫氫酶23.0 U/L，葡萄糖3.61 mmol/L，被診斷為“化膿性腦膜炎”，予以吸氧、止驚、青霉素鈉治療，并聯(lián)合頭孢曲松鈉抗感染、甘露醇降壓等治療，治療后癥狀緩解1 d。但于入院后第3天凌晨出現(xiàn)無明顯誘因抽搐2次，間隔4 h，抽搐時表現(xiàn)為呼之不應(yīng)、四肢抖動、兩眼上翻、牙關(guān)緊閉、口唇發(fā)紺，無口吐白沫、大小便失禁，持續(xù)2～3 min，可自行緩解，緩解后精神差，無咳嗽、嘔吐、氣喘、氣促。遂于2019-08-28轉(zhuǎn)入贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院治療，門診擬“化膿性腦膜炎”收入本科室。入院后給予頭孢噻肟鈉+青霉素抗感染、甘露醇降顱壓、地塞米松抗炎、營養(yǎng)支持、補(bǔ)液、補(bǔ)充電解質(zhì)等治療，治療14 d后，病情好轉(zhuǎn)，無發(fā)熱、抽搐，持續(xù)3 d后出院?；純河?月齡時再次發(fā)生抽搐，伴有發(fā)熱，收入本科室。

入院后體格檢查：體溫37.1 ℃，脈搏119次/min，呼吸36 次 /min，血壓 82/54 mm Hg，體質(zhì)量 6.43 kg。意識清晰，精神差，呼吸平穩(wěn)，頸稍抵抗，手足未見皰疹，雙側(cè)瞳孔等大、等圓，對光反射靈敏；雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音。心率119次/min，律齊，心音正常，心臟各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。腹部平坦、軟，肝脾肋下未觸及，腸鳴音正常。肌張力正常，生理反射存在，雙側(cè)巴氏征陽性。

腦脊液相關(guān)檢查結(jié)果如下：墨汁染色、腦脊液常規(guī)、腦脊液生化、腦脊液IgG合成率未見明顯異常，神經(jīng)元特異性烯醇化酶：46.6 μg/L。診斷：（1）病毒性腦炎；（2）繼發(fā)性癲癇？臨床予阿昔洛韋（0.9%氯化鈉溶液60 ml+阿昔洛韋0.06 g，8 h/次）靜脈滴注抗病毒對癥治療，針刺部位為頭部靜脈血管，并予營養(yǎng)支持、補(bǔ)液等對癥治療。第1天靜脈滴注阿昔洛韋過程中發(fā)生液體外滲，更換為其他針刺部位，第2天靜脈滴注液體外滲頭皮部位發(fā)生皮膚潰爛，血管發(fā)展為壞死。阿昔洛韋使用4 d，期間其他針刺部位未見局部皮膚潰爛和壞死現(xiàn)象（見圖2）。經(jīng)清創(chuàng)膠+泡沫敷料，銀離子藻酸鹽+泡沫敷料以及水膠體透明貼等護(hù)理后，患兒頭皮針刺潰爛傷口于用藥后25 d完全愈合。

2 討論

阿昔洛韋別名無環(huán)鳥苷，是一種人工合成的嘌呤核苷類似物，具有廣譜的抗DNA病毒作用，其藥理作用包括兩個方面：一方面通過直接結(jié)合病毒的DNA聚合酶，干擾DNA聚合酶的作用，從而抑制病毒的復(fù)制；另一方面，在DNA復(fù)制過程中，通過滲入到子代DNA鏈中，從而中斷DNA的延伸［11］，最終達(dá)到抑制病毒復(fù)制的目的。在臨床工作中，僅25%～30%的中樞神經(jīng)病毒感染病例可確定其致病病毒，而在確定的致病病毒中，單純皰疹病毒是導(dǎo)致病毒性腦炎最嚴(yán)重的一種，發(fā)生重癥腦炎的概率較大，嚴(yán)重者可導(dǎo)致急性期死亡或后遺癥［4］。根據(jù)第九版《兒科學(xué)》［12］推薦，對于病原不明確的病毒性腦炎，應(yīng)首選阿昔洛韋治療。阿昔洛韋在臨床上治療病毒性腦炎的療效是肯定的，可大幅度降低單純皰疹病毒的病死率，且藥物的毒性相對較低。藥代動力學(xué)表明，阿昔洛韋能廣泛分布于機(jī)體各組織和體液中，在腎臟、肝臟和小腸中濃度最高，腦脊液中濃度約為血濃度的一半［13］。在一項針對兒童和青少年皰疹病毒腦炎的回顧性隊列研究中發(fā)現(xiàn)，劑量為60 mg·kg-1·d-1的阿昔洛韋治療效果顯著優(yōu)于劑量為30 mg·kg-1·d-1［14］。一項評估阿昔洛韋治療兒童病毒性腦炎有效性和安全性的隊列研究表明，與低劑量（30 mg·kg-1·d-1）相比，經(jīng)驗性高劑量（60 mg·kg-1·d-1）阿昔洛韋并未帶來更嚴(yán)重的不良反應(yīng)，而治療效果明顯提高［15］。在美國，新生兒及3個月以上兒童的阿昔洛韋推薦使用劑量為60 mg·kg-1·d-1，使用周期為 14～21 d［16］。國內(nèi)阿昔洛韋推薦的使用劑量為 5～10 mg/kg，8 h/次［17］，常見的不良反應(yīng)包括注射部位的炎癥或靜脈炎、蕁麻疹、皮疹等，其中最常見的不良反應(yīng)為靜脈滴注引起的急性腎衰竭［17］。近年來隨著阿昔洛韋臨床應(yīng)用的推廣，其不合理用藥導(dǎo)致的不良反應(yīng)事件頻發(fā)。然而在兒童中，比較少見特殊的不良反應(yīng)報道。

圖1 患兒1（男）右手手背針刺部位血管壞死伴周邊皮膚潰爛愈合過程Figure 1 The healing process of angionecrosis at the injection site accompanied by adjacent skin ulceration on the right hand （case 1，a 34-day-old male infant）

圖2 患兒2（女）頭部針刺部位血管壞死伴周邊皮膚潰爛愈合過程Figure 2 The healing process of angionecrosis at the injection site accompanied by adjacent skin ulceration on the head （case 2，a 4-month-old female infant）

國外一篇病例報道研究發(fā)現(xiàn)，1名12歲的單純皰疹病毒腦炎男性患兒，在第6次經(jīng)手臂靜脈滴注阿昔洛韋治療16 h后，發(fā)現(xiàn)離血管針刺部位3～4 cm的周邊血管出現(xiàn)3個直徑1～3 cm的水泡性病變，隨后出現(xiàn)較輕微的皮膚潰爛，患兒住院治療17 d后，完全好轉(zhuǎn)后出院。研究者分析該不良反應(yīng)可能與局部藥物毒性，以及堿性溶液外滲造成的外膜血管損傷有關(guān)［18］。另一項研究表明，使用阿昔洛韋治療時患兒局部皮膚的不良反應(yīng)可能與藥物高濃度相關(guān)［19］。本文報道的2例患兒均診斷為病毒性腦炎，伴有發(fā)熱和抽搐，入院后分別予以手背部和頭部靜脈滴注阿昔洛韋進(jìn)行抗病毒治療。分別于用藥后第8天和第2天出現(xiàn)靜脈針刺部位血管壞死，并伴有周邊皮膚紅腫、潰爛和壞死。經(jīng)過清創(chuàng)和敷料等護(hù)理，患兒的潰爛部位逐漸好轉(zhuǎn)，分別于用藥后第36天和第25天愈合，2例患兒在康復(fù)期間均未出現(xiàn)其他類型的感染。針刺點(diǎn)小血管壞死可能是靜脈炎的一種極端形式，而針刺部位周圍皮膚潰爛和壞死，屬于注射部位炎癥的一種。本文中的2例患兒均為小月齡患兒，分別為1個月和4個月，尤其是在1月齡患兒的不良反應(yīng)更加嚴(yán)重，這或許與低月齡患兒血管壁較薄有關(guān)，藥物更易發(fā)生外滲，造成局部組織浸潤在較高藥物濃度的堿性滲液中，在大齡兒童或成年人中可能發(fā)生較輕的不良反應(yīng)，例如皮炎或血管炎，在小月齡嬰兒中則可能發(fā)展為嚴(yán)重的血管壞死和針刺部位周邊皮膚的潰爛和壞死。

綜上所述，使用阿昔洛韋進(jìn)行嬰幼兒抗病毒治療時，應(yīng)在監(jiān)測患兒其他不良反應(yīng)的同時，密切關(guān)注患兒針刺部位周邊皮膚的炎癥，若發(fā)現(xiàn)有紅腫，應(yīng)立即停止該穿刺點(diǎn)作為靜脈滴注途徑，更換到其他部位的靜脈進(jìn)行滴注，并對出現(xiàn)炎癥的局部進(jìn)行清創(chuàng)和細(xì)致護(hù)理，以免造成更嚴(yán)重的感染。

作者貢獻(xiàn)：羅開源負(fù)責(zé)論文的構(gòu)思和設(shè)計，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；歐陽燕實施研究并做可行性分析，撰寫論文，修改論文；曾新華收集資料；李婷和朱惠芳負(fù)責(zé)整理資料。

本文無利益沖突。