黃芪-三七藥對(duì)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝預(yù)防主要不良心血管事件的研究進(jìn)展及潛在機(jī)制探討

盧健棋，林浩，朱智德，潘朝鋅，王慶高，龐延

脂肪組織分泌的脂肪因子具有通過自分泌及旁分泌的方式參與機(jī)體各種生理及病理過程來維持機(jī)體內(nèi)各環(huán)境平衡的多重生物活性，例如脂肪因子趨化素、內(nèi)脂素、白介素6、外抵抗素及腫瘤壞死因子等脂肪因子與心臟代謝綜合征、胰島素抵抗及2型糖尿病等相關(guān)疾病密切相關(guān)，多種方式促進(jìn)了多種心血管疾病及主要不良心血管事件（MACE）的發(fā)生［1-3］。祖國醫(yī)學(xué)中依托于津液中的膏脂與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的血脂兩者高度契合［4］。如《素問·生氣通天論》曰：“高梁之變，足生大丁”。膏脂是一種人體生理活動(dòng)中涉及的在能量代謝過程中起重要作用的物質(zhì)，來源有二，一為人體自身合成，二為外源性攝入［5］。但維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)離不開機(jī)體能量攝入及消耗的平衡，如脂質(zhì)消耗不及攝入、利用不當(dāng)、平衡失衡就會(huì)導(dǎo)致疾病發(fā)生［6］。脂質(zhì)代謝異?？删蹨簧⒍l(fā)病，例如現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的高脂血癥、脂肪肝、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、肥胖、腎功能損傷、腦出血等疾病均屬于“膏脂為病”的范疇。其中尤以心、腦等機(jī)體關(guān)鍵器官發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，最終引發(fā)心血管疾病或增加MACE的發(fā)生率最為常見及致命，因此，通過藥物干預(yù)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝途徑降低MACE發(fā)生率應(yīng)引起人們高度重視［7-9］。

目前，指南上關(guān)于調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的西藥主要以他汀類藥物為主，而且大量臨床研究證據(jù)也證明了他汀類藥物對(duì)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝有明確的療效［10］，但同時(shí)也發(fā)現(xiàn)該類藥物在不合理運(yùn)用或長時(shí)間大劑量應(yīng)用的情況下，存在引起肝腎功能損害、肌肉毒性等不良后果的弊端，其中也包括橫紋肌溶解而致腎衰竭而死亡、白內(nèi)障等重大后遺癥［11-12］。中藥及中藥成分在調(diào)控脂質(zhì)代謝、預(yù)防“膏脂為病”等方面，具有安全性良好、療效佳的優(yōu)勢(shì)，與此同時(shí)，兼顧中藥成分多途徑、多靶點(diǎn)的優(yōu)點(diǎn)。通過筆者閱讀大量文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)穩(wěn)心顆粒中黃芪、三七通過調(diào)控脂質(zhì)代謝降低心肌梗死后室性心動(dòng)過速等MACE發(fā)生率的國內(nèi)外相關(guān)研究大量涌現(xiàn)，且市面上以黃芪、三七為主要組分調(diào)控脂化因子防治心腦血管及相關(guān)領(lǐng)域疾病的中成藥也琳瑯滿目，如芪參膠囊、芪參益氣滴丸等［13-15］。本文擬從穩(wěn)心顆粒中黃芪、三七調(diào)控脂質(zhì)代謝，以抑制“膏脂淤積”的主要活性成分的藥理作用及臨床應(yīng)用等多方面進(jìn)行綜述，并運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)剖析出與黃芪、三七協(xié)同調(diào)控脂質(zhì)代謝密切相關(guān)的潛在靶點(diǎn)及信號(hào)通路，為中藥黃芪、三七中化學(xué)成分調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝防治心血管疾病提供依據(jù)，以期為未來研究的新方向及臨床工作用藥提供一定參考價(jià)值。

1 祖國醫(yī)學(xué)對(duì)脂質(zhì)的認(rèn)識(shí)

1.1 祖國醫(yī)學(xué)對(duì)脂質(zhì)的認(rèn)識(shí) 祖國醫(yī)學(xué)雖無脂質(zhì)之稱，但確有“膏脂”之說，膏脂屬津液。張景岳曰：“膏，脂膏也。津液和合為膏，以填補(bǔ)骨空之中，則為腦為髓，為精為血”。而《靈樞·五癃津液別》則曰：“五谷之津液和合而為膏者，內(nèi)滲于骨空，補(bǔ)益腦髓，而下流于陰股”。文中均提及膏脂在機(jī)體內(nèi)部通過隨血循脈的途徑，遍布人身以滋養(yǎng)臟腑，這與血漿中主要源于水谷的血脂高度相似。生理性的膏脂與機(jī)體中的精髓、血液等物質(zhì)來源相同，可相互化生，而病理性膏脂屬于中醫(yī)學(xué)“濁物”范疇，其中與“血濁”“痰濁”關(guān)系最為密切。從病機(jī)而論，主要先為肝、脾、腎三臟虛損，日久所致津液之濁者，凝聚成膏脂［16-17］。趙為民等［18］認(rèn)為膏脂代謝失常，聚積不散，頑而不化，從而化濕化濁，而成血中瘀毒。與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的脂質(zhì)代謝紊亂致病有殊途同歸之妙［19］?！案嘀瑸椴　辈〕醵嘁员咎摌?biāo)實(shí)為主，病久未除以虛實(shí)夾雜證為多見，臨床還應(yīng)以此為參考，遵從審慎?！鹅`樞·百病始生》所說：“溫氣不行，凝血蘊(yùn)里而不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成矣”。機(jī)體陽氣虧虛，不能退散濁物，而凝聚成膏，使血行艱澀。另一方面，氣虛無力消濁行血，日久則大量濁物聚滯，隨血流循行流入臟腑可使機(jī)體損傷加重，最終演變?yōu)樽冏C、頑重證。

1.2 祖國醫(yī)學(xué)中中醫(yī)體質(zhì)學(xué)知識(shí)與血脂異常的關(guān)系 中醫(yī)體質(zhì)學(xué)認(rèn)為人體體質(zhì)可看作是機(jī)體先天遺傳與后天生養(yǎng)相結(jié)合，從而體現(xiàn)出一種生理及形態(tài)上的穩(wěn)態(tài)，也是機(jī)體“精、氣、神”三者一體化的高度概括，同時(shí)也體現(xiàn)了祖國醫(yī)學(xué)對(duì)“整體觀”理論的具體運(yùn)用［20］。張靜等［21］通過對(duì)437例高脂血癥患者的中醫(yī)體質(zhì)進(jìn)行辨識(shí)，研究結(jié)果表明痰濕體質(zhì)及氣虛體質(zhì)占的比重最高。黃蕓［22］對(duì)638例高脂血癥患者的體質(zhì)辨識(shí)后，匯總結(jié)果發(fā)現(xiàn)痰濕體質(zhì)與高脂血癥關(guān)系密切。何焯根等［23］通過研究發(fā)現(xiàn)，血脂異常合并高血壓患者的中醫(yī)體質(zhì)主要以痰濕體質(zhì)、氣虛兼痰濕體質(zhì)及氣虛兼血瘀體質(zhì)三者依次為重。通過上述多項(xiàng)研究可知痰濕體質(zhì)可能為血脂異常患者最常見的體質(zhì)特征。

1.3 祖國醫(yī)學(xué)中氣藥抑制“膏脂化生”的理論探討 《丹溪治法心要》云“肥白之人，沉困怠惰是氣虛”，認(rèn)為“膏脂淤積”病機(jī)以氣虛為主。金代大家劉河間亦提出：“腠理多郁滯，氣血難以通利”，提出血瘀乃是“膏脂淤積”的重要病機(jī)?？芍K氣虧虛，行血乏力，凝聚血液，水濕不去，積聚成痰，痰濕內(nèi)結(jié)，同時(shí)血瘀日久不散，化熱煉濕成痰，終致“膏脂淤積”。由此可知防治“膏脂致病”應(yīng)以益氣活血為根本大法，其中當(dāng)以益氣行氣為先，氣藥首當(dāng)其沖，寓鼓動(dòng)血行，使痰、濕、瘀漸化，濁物自除，膏脂得解。

2 黃芪-三七藥對(duì)中主要活性成分調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的研究

關(guān)于調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，抑制“膏脂淤積”的“氣藥”的研究眾多，其中與黃芪、三七單味中藥及以黃芪-三七藥對(duì)為主要組分的中成藥調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的研究也是琳瑯滿目。

2.1 單味中藥

2.1.1 三七 三七在祖國藥典補(bǔ)氣補(bǔ)血藥之中，作用甚至可與人參匹敵，《本草綱目拾遺·草部上-昭參》云：“人參補(bǔ)氣第一，三七補(bǔ)血第一，味同而功亦等”。可知三七為血證的中藥中重要組成部分，在診治瘀血致病的施方中享有“金不換”美名。高其若等［24］研究發(fā)現(xiàn)，口服三七粉可明顯降低總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平及顯著升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平，而且只需要按照規(guī)定的時(shí)間及途徑服用，安全性高。以上研究表明，三七具有降低血脂類指標(biāo)的作用。此外，相關(guān)研究證明三七的主要化學(xué)成分三七總皂苷、三七多糖類、黃酮類、槲皮素、揮發(fā)油、氨基酸及各種微量元素等，其可通過抗血栓、抗炎鎮(zhèn)痛及止血補(bǔ)血降低MACE發(fā)生率，其中決定三七藥效的最重要活性成分為三七總皂苷，其次三七多糖類、槲皮素也是不同程度決定其調(diào)節(jié)脂質(zhì)功用的重要活性成分［25］。

2.1.1.1 三七總皂苷 XU 等［26］通過總結(jié) PubMed、ISI Web of Science、Google Scholar、SciFinder及中國知網(wǎng)（CNKI）等電子數(shù)據(jù)庫中關(guān)于三七總皂苷及其相關(guān)生物學(xué)效應(yīng)的匯總分析方法發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷對(duì)心血管疾病過程及抗MACE發(fā)生具有很強(qiáng)的活性，如通過調(diào)控血脂水平延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程有重要意義。馮曉異等［27］對(duì)非酒精性脂肪性肝病模型的SD大鼠進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，三七總皂苷可降低血漿中LDL-C、TC、TG水平。研究發(fā)現(xiàn)，三七皂苷R1可通過上調(diào)miR-26a與提高microRNA-132降低脂多糖水平及緩解脂多糖引起的炎癥損傷［28-29］。

2.1.1.2 三七多糖類 國內(nèi)研究表明，三七多糖可明顯改善小鼠高脂高糖體質(zhì)的代謝狀況，機(jī)制可能與三七多糖可通過下調(diào)SREBP-1c及ACCα的表達(dá)水平，同時(shí)激活PCK信號(hào)通路等作用密切相關(guān)［30-32］。

2.1.1.3 三七槲皮素 實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，其他生物活性成分聯(lián)合槲皮素使用，與單獨(dú)使用相比，改善脂質(zhì)積累狀況的效果更為顯著［33-34］。譚繼翔等［35］通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)槲皮素可通過抑制Toll樣受體4（TLR4）/核因子（NF）-κB通路中髓樣分化因子88（MyD88）、TLR4、腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6（TRAF-6）及核內(nèi)p65等關(guān)鍵分子靶點(diǎn)來改善脂代謝。

2.1.2 黃芪 黃芪最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，又名黃芪、炙黃芪、元芪、綿黃芪、生芪［36］。2015版《中國藥典》規(guī)定該藥為豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪的干燥根［37］，市面上流通的黃芪品種主要以蒙古黃芪為主。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為黃芪具有補(bǔ)氣、利尿、固表等功用，其中以補(bǔ)氣為其中的重中之重［38］?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芪發(fā)揮藥理作用的主要活性成分為皂苷類、多糖類、氨基酸、黃酮類及多種微量元素等［39-40］，并具有抗炎、抗疲勞、提高免疫力等多種作用［41-43］。且相關(guān)研究已證實(shí)，黃芪提取物可顯著改善高脂模型兼罹患其他疾病的大鼠的脂質(zhì)含量［44］。其中，黃芪皂苷類、多糖類及其黃酮類等主要活性成分抑制脂質(zhì)代謝防治心血管疾病及MACE發(fā)生最為有效。

2.1.2.1 黃芪皂苷類 蔣斗發(fā)等［45］發(fā)現(xiàn)黃芪皂苷可使成年大鼠血液中的全血比黏度與血漿比黏度降低，同時(shí)高建等［46］發(fā)現(xiàn)全血比黏度及血漿比黏度降低，致使紅細(xì)胞電泳時(shí)間縮短、血細(xì)胞比容降低，進(jìn)而獲得抗血栓形成的作用，最終證實(shí)了黃芪皂苷具備抗MACE發(fā)生的能力。李夢(mèng)非等［47］研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷可抑制脂多糖引起的心肌炎癥及MACE，其機(jī)制可能與黃芪甲苷可調(diào)控TLR4/p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路密切相關(guān)。

2.1.2.2 黃芪多糖類 陳思羽等［48］通過對(duì)8周齡的SPF級(jí)高脂血癥SD雄性大鼠模型進(jìn)行基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖可通過改善大鼠的糖脂代謝水平，以達(dá)到保護(hù)腺泡細(xì)胞與胰腺組織胰島的目的。陳國輝等［49］也發(fā)現(xiàn)黃芪多糖在降血脂作用方面有效，其機(jī)制與黃芪多糖可顯著加快高脂血癥大鼠的循環(huán)功能密切相關(guān)。

2.1.2.3 黃芪黃酮類 張賢等［50］通過基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，黃芪黃酮可通過調(diào)節(jié)RAW264.7細(xì)胞分泌功能來調(diào)控血清中致炎細(xì)胞因子白介素1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、干擾素γ（IFN-γ）、血清一氧化氮（NO）及白介素6（IL-6）水平，以達(dá)到調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的目的。

2.2 中成藥 以黃芪-三七藥對(duì)作為主要組分應(yīng)用于心血管疾病領(lǐng)域的中成藥品種繁多，其中除了穩(wěn)心顆粒以外，還有芪參膠囊及芪參益氣滴丸較為常見。

2.2.1 穩(wěn)心顆粒 歷飛［51］通過對(duì)72例患者的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)心顆粒可顯著降低患者血漿TC、TG、低密度脂蛋白（LDL）水平，并且發(fā)現(xiàn)相較于對(duì)照組，穩(wěn)心顆粒組中的載脂蛋白A（ApoA）/載脂蛋白B（ApoB）、高密度脂蛋白（HDL）水平也有升高。此外，動(dòng)態(tài)心電圖中顯示的期前收縮次數(shù)也少于前者。李永亮［52］通過觀察60例冠心病患者發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)心顆粒不僅可改善冠心病、心絞痛癥狀，同時(shí)經(jīng)口服穩(wěn)心顆粒治療后患者的血脂相關(guān)指標(biāo)血漿TC、LDL、ApoB、TG水平較對(duì)照組均有不同程度的下降。范利鋒等［53］的研究表明，穩(wěn)心顆粒可通過調(diào)節(jié)血管黏附分子1（sVCAM-1）、細(xì)胞間黏附分子1（sICAM-1）等相關(guān)指標(biāo)來避免不穩(wěn)定型心絞痛（UA）患者白細(xì)胞之間以及冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞之間的黏附，從而達(dá)到降低細(xì)胞毒性物質(zhì)含量，以減緩血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)一步損傷的進(jìn)度。

2.2.2 芪參益氣滴丸 多項(xiàng)研究證實(shí)，芪參益氣滴丸能夠降低血清TG、TC、LDL-C、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）及TC/HDL-C比值，升高HDL-C水平，其機(jī)制可能與芪參益氣滴丸可通過降低血小板活化水平來抑制胞質(zhì)內(nèi)游離Ca2+水平升高與血小板聚集以及該藥可調(diào)控高遷移率族蛋白B1（HMGB1）、網(wǎng)膜素1（Omentin-1）等眾多介導(dǎo)因子緊密相關(guān)［54-58］。同時(shí)，胡武明等［14］基于動(dòng)脈粥樣硬化模型組大鼠研究中也發(fā)現(xiàn)，芪參益氣滴丸組大鼠血清TC、TG和LDL-C水平顯著降低，HDL-C水平顯著升高，也是該藥具備抗MACE功用的重要因素之一。

2.2.3 芪參膠囊 牟方政等［59］在113例高黏血癥患者的臨床觀察研究中發(fā)現(xiàn)，規(guī)律服用芪參膠囊能明顯降低血液黏度。蔡光先［60］通過平行對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，芪參膠囊顯著降低冠心病患者TC、TG血漿黏度及聚集率水平。

3 基于BATMAN-TCM剖析黃芪-三七藥對(duì)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝預(yù)防MACE的潛在作用機(jī)制

通過以上綜述可知黃芪-三七藥對(duì)有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝預(yù)防MACE的作用，現(xiàn)運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)內(nèi)容對(duì)黃芪-三七藥對(duì)通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝途徑預(yù)防MACE的潛在分子作用機(jī)制進(jìn)行探索。

3.1 分析黃芪-三七藥對(duì)的疾病富集 在BATMAN-TCM（bionet.ncpsb.org/batman-tcm）系統(tǒng)中，將黃芪、三七兩種藥物英文名分別輸入2個(gè)集群框（Cluster name）中，輸入類型（Select input type）選擇草藥或草藥清單（Herb or Herb list Pinyin/Latin/English name），并且將“Adjusted P-value”設(shè)置0.05，將“Score cutoff”設(shè)置20，通過檢索，可得到黃芪-三七藥對(duì)相關(guān)富集的疾病共有518種，與心血管疾病及MACE密切相關(guān)的有25種，其中與黃芪-三七藥對(duì)通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝預(yù)防MACE有7種，得到相關(guān)靶點(diǎn)11個(gè)，見表1。

3.2 分析黃芪-三七藥對(duì)潛在作用信號(hào)通路 在BATMANTCM系統(tǒng)中，通過KEGG通路剖析得到黃芪與三七的生物學(xué)通路共有196條（三七中設(shè)置的連接化合物的目標(biāo)≥10，黃芪中設(shè)置的連接化合物的目標(biāo)≥2），其中與黃芪-三七藥對(duì)通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝預(yù)防MACE最為密切的8個(gè)靶點(diǎn)所連接的代表性信號(hào)通路見表2。黃芪-三七藥對(duì)的全部靶點(diǎn)-通路-疾病網(wǎng)絡(luò)化展示見圖1、2。

表1 黃芪-三七藥對(duì)的疾病富集Table 1 Cluster of diseases that may be prevented by regulating lipid metabolism using astragalus mongholicus and pseudo-ginseng

4 展望

雖然近年來黃芪-三七藥對(duì)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝來達(dá)到治療心血管疾病及降低MACE發(fā)生率目的的臨床研究愈來愈多，但對(duì)于涉及該途徑分子機(jī)制的研究卻如鳳毛麟角。因此，本文在對(duì)黃芪-三七藥對(duì)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝抗MACE的理論提供文獻(xiàn)證據(jù)，同時(shí)剖析出相關(guān)潛在分子作用機(jī)制。

表2 黃芪-三七藥對(duì)KEGG通路分析結(jié)果Table 2 Eight targeting biological pathways most closely associated with preventing MACE events by regulating lipid metabolism using astragalus mongholicus and pseudo-ginseng derived from the analysis of the KEGG pathway

圖1 三七靶點(diǎn)-通路-疾病網(wǎng)絡(luò)圖Figure 1 Therapeutic targets of pseudo-ginseng-pathway-disease network diagram

圖2 黃芪靶點(diǎn)-通路-疾病網(wǎng)絡(luò)Figure 2 Therapeutic targets of Astragalus mongholicus -pathway-disease network diagram

通過BATMAN-TCM得到黃芪-三七藥對(duì)富集的生物學(xué)通路共有196條，其中與該藥對(duì)通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝抗MACE密切相關(guān)的靶點(diǎn)為羧酸酯酶1，過氧化物酶體增生激活受體γ，腺苷受體亞型A3，心臟鈉離子通道編碼基因，內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶，維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體亞單位1，蛋白激酶C，δ，雌激素受體，與這些靶點(diǎn)所致心血管疾病及MACE分子機(jī)制方面有關(guān)系密切的信號(hào)通路有8條，該研究結(jié)果在一定程度上提示未來可從這些通路及靶點(diǎn)對(duì)黃芪-三七藥對(duì)通過化解“膏脂”“濁物”防治心血管疾病及MACE進(jìn)行進(jìn)一步的探索研究。

作者貢獻(xiàn)：盧健棋負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究的可行性分析、文獻(xiàn)收集及整理、結(jié)果分析與注釋、撰寫論文并對(duì)文章負(fù)責(zé)、論文修訂；林浩進(jìn)行研究實(shí)施、評(píng)估及資料收集、文章的質(zhì)量控制及審校、監(jiān)督管理；朱智德、潘朝鋅、王慶高、龐延負(fù)責(zé)文章質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。