散發(fā)性克雅病17例臨床分析

梁娜，王梁，劉亞玲，張海波，趙文艷，任博文

克雅?。–JD）是指由于朊蛋白（PrP）感染而表現(xiàn)為精神障礙、癡呆、帕金森樣表現(xiàn)、共濟(jì)失調(diào)、肌陣攣、肌肉萎縮等慢性、進(jìn)展性疾病，又稱皮質(zhì)-紋狀體-脊髓變性、亞急性海綿體腦病等。CJD根據(jù)病因不同可分為散發(fā)性克雅?。╯CJD）、遺傳性克雅病、醫(yī)源性克雅病、變異性克雅病4種類型，其中以sCJD多見。sCJD臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，主要以快速進(jìn)展的認(rèn)知功能下降、肌陣攣、視力受損或小腦癥狀、錐體束或錐體外系特征、無動(dòng)性緘默為臨床特征，輔助檢查以腦電圖（EEG）、周期性尖慢復(fù)合波（PSWCs）、MRI皮質(zhì)和/或基底核區(qū)高信號(hào)、腦脊液14-3-3蛋白陽性等為特征，臨床工作中確診需要腦活檢，但由于國內(nèi)技術(shù)限制，活檢患者例數(shù)較少。文獻(xiàn)表明，sCJD早期臨床表現(xiàn)多變，缺乏特異性，識(shí)別困難［1］，故需要完善相關(guān)輔助檢查明確診斷。本研究通過對(duì)可疑sCJD患者的臨床特點(diǎn)及輔助檢查結(jié)果進(jìn)行回顧性分析，以期為sCJD的早期診斷提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 檢索河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院病案室2014年11月—2018年8月出院診斷為臨床可能或很可能sCJD患者的住院病歷。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2017年國際CJD研究和監(jiān)視單元（NCJDRSU）診斷標(biāo)準(zhǔn)（見表1）［2］；（2）有詳細(xì)的臨床資料；（3）既往無腦梗死病史、無CJD家族史、無一氧化碳（CO）中毒史、無甲狀腺功能異常、無術(shù)前四項(xiàng)異常（本院術(shù)前四項(xiàng)包括：乙肝病毒、梅毒、HIV、丙肝病毒病原學(xué)檢測(cè)）。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 收集患者一般資料（性別、年齡、民族、出院診斷、首發(fā)癥狀、主要臨床表現(xiàn)）、輔助檢查〔顱腦MRI、EEG、腦脊液14-3-3蛋白、血清朊蛋白基因（PRNP）、自身免疫性相關(guān)的快速進(jìn)展性癡呆的抗體檢查（血清及腦脊液非副腫瘤自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢查、副腫瘤相關(guān)抗體檢查）〕結(jié)果。

1.2.2 隨訪 對(duì)患者進(jìn)行電話隨訪，記錄患者死亡情況、總病程。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用IBM SPSS Statistics 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以（±s）表示，計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)描述。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共納入17例患者，其中男8例（47.1%），女9例（52.9%）；平均年齡（61.8±6.2）歲；均為漢族；出院診斷為很可能sCJD 16例（94.1%），可能sCJD 1例（5.9%）；首發(fā)癥狀：記憶力下降7例（41.2%），頭暈5例（29.4%），精神行為異常3例（17.6%）；主要臨床表現(xiàn)：認(rèn)知下降14例（82.4%），錐體束/錐體外系損害8例（47.1%），意識(shí)障礙、頭暈均為7例（41.2%，見表2）。

2.2 輔助檢查結(jié)果

2.2.1 顱腦MRI檢查 16例患者行顱腦彌散加權(quán)成像（DWI）檢查，均出現(xiàn)腦皮質(zhì)和/或基底核異常高信號(hào)，相應(yīng)表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）低信號(hào)，無小腦受累（見圖1）。皮質(zhì)（額、顳、頂、枕、邊緣葉）至少2處沿腦表面腦回狀異常髙信號(hào)，呈“花邊征”或“綢帶征”，基底核包括單/雙側(cè)尾狀核、殼核等。1例患者行磁共振波譜成像（MRS）檢查，影像學(xué)表現(xiàn)為N-乙酰天冬氨酸（NAA）峰降低。

2.2.2 EEG檢查 16例患者行EEG檢查（15例為視頻腦電圖，1例為24 h動(dòng)態(tài)EEG），其中基本節(jié)律減慢15例（僅有基本節(jié)律減慢6例），PSWCs 4例（見圖2），三相波5例，基本節(jié)律減慢背景上的非周期性的癲癇樣異常放電4例。

2.2.3 腦脊液14-3-3蛋白檢查 8例患者行腦脊液14-3-3蛋白檢查，陽性3例，陰性5例。

2.2.4 PRNP檢查 8例患者行PRNP檢查，均為：（1）與標(biāo)準(zhǔn)序列比對(duì)，序列未出現(xiàn)突變（標(biāo)準(zhǔn)序列號(hào)NCBI：NM-183079.1）；（2）129位氨基酸多態(tài)性為M/M純合子型；（3）219位氨基酸多態(tài)性為E/E純合子型。

表1 2017年NCJDRSU診斷標(biāo)準(zhǔn)Table 1 National CJD research and surveillance unit（NCJDRSU）diagnostic criteria，2017

表2 17例很可能/可能sCJD患者首發(fā)癥狀和主要臨床表現(xiàn)（%）Table 2 The first symptoms and main clinical manifestations of 17 patients with probable/possible sCJD

圖1 顱腦DWI檢查結(jié)果Figure 1 Results of DWI examination of the brain

圖2 EEG檢查結(jié)果Figure 2 EEG results

2.2.5 自身免疫性相關(guān)的快速進(jìn)展性癡呆的抗體檢查 11例患者行血清及腦脊液非副腫瘤自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢查，包括CV2/CRMP5、PNMA2、Ri、Yo、Hu、Amphiphys，均為陰性。9例患者行血清及腦脊液副腫瘤相關(guān)抗體檢查，包括NMDAR-Ab、CASPR2-Ab、AMPA1-R-Ab、AMPA2-R-Ab、LGI1-Ab、GABAB-R-Ab、DPPX-Ab，均為陰性。

2.3 隨訪結(jié)果 17例患者全部進(jìn)行電話隨訪，其中11例患者電話隨訪時(shí)已經(jīng)死亡，總病程1.5～16.0個(gè)月、平均（7.4±4.7）個(gè)月，1年內(nèi)死亡率為81.8%（9/11）；2例患者電話空號(hào)；2例患者家屬拒絕隨訪；1例患者家屬不配合隨訪，患者已死亡，死亡時(shí)間、死因不詳，但其總病程＜14.0個(gè)月；1例患者仍存活，至2019-02-01病程已達(dá)14個(gè)月。11例死亡患者中，發(fā)展至無動(dòng)性緘默狀態(tài)9例，因壓瘡感染而死亡2例；10例行顱腦DWI檢查（其中7例患者基底核及皮質(zhì)均有異常信號(hào)，總病程中位數(shù)為11.0個(gè)月；3例患者僅腦皮質(zhì)有異常高信號(hào)，總病程中位數(shù)為4.0個(gè)月）。

3 討論

PrP病又稱為傳染性海綿體腦病，是一種由PrP引起的快速進(jìn)展的、罕見的、可傳播的、致命的人畜共患神經(jīng)變性病。由于其發(fā)病率低、臨床表現(xiàn)多樣、致死性和傳染性，其診斷極其困難且重要，本研究主要通過分析sCJD患者的臨床特點(diǎn)，以期為臨床診斷提供理論基礎(chǔ)。

CJD 是最常見的PrP 病，由 Hans Creutzfeldt與 Alfons Jakob兩個(gè)人的名字命名。sCJD是最常見的CJD，占CJD 85%～90%，發(fā)病率為 1/100萬 ～1.5/100萬［3］。人類 PrP為PRNP編碼的膜結(jié)合糖蛋白，主要序列是253個(gè)氨基酸。正常人體內(nèi)的PrP為α螺旋結(jié)構(gòu)的細(xì)胞型朊蛋白（PrPC），具有水溶性，可被蛋白酶水解。異常的PrP為β折疊的癢病型朊蛋白（PrPSc），與PrPC氨基酸順序完全一樣，不溶于水，不能被蛋白酶水解，高壓消毒及巴氏消毒法不能滅活。某些情況下，PrPC突變?yōu)橹虏⌒訮rPSc，并大量累積沉淀形成斑塊，致使神經(jīng)元死亡和星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)，形成海綿體腦病。

sCJD發(fā)病高峰期為55～75歲，男女一致，平均生存期為6個(gè)月，85%～90%患者在癥狀發(fā)作的1年內(nèi)死亡［4］。本組患者平均年齡（61.8±6.2）歲，平均生存期較長，為（7.4±4.7）個(gè)月，僅1例患者生存期超過1年，達(dá)16.0個(gè)月，1年內(nèi)死亡率為81.8%。sCJD的典型臨床病程及表現(xiàn)分為三期［5］。一期患者最初表現(xiàn)為非特異性癥狀，如疲勞、站立不穩(wěn)、頭暈、活動(dòng)減少、焦慮、抑郁、視覺障礙和記憶障礙［5］。本組17例患者首發(fā)癥狀多為非特異性癥狀，表現(xiàn)為記憶力下降、頭暈、精神行為異常、反應(yīng)遲鈍、視覺異常等。二期患者認(rèn)知障礙迅速進(jìn)展，出現(xiàn)溝通困難、肌陣攣，步態(tài)障礙和行走困難使患者臥床不起；神經(jīng)檢查顯示多種神經(jīng)精神體征，如癱瘓、失語癥、失用癥、感覺障礙、深反射活躍、病理反射出現(xiàn)、小腦共濟(jì)失調(diào)、肌肉僵硬、肌張力障礙、驚嚇反應(yīng)等［5］。本組17例患者隨著病程進(jìn)展，臨床主要表現(xiàn)為認(rèn)知下降、錐體束/錐體外系損害、意識(shí)障礙、頭暈、小腦/視覺異常、走路不穩(wěn)、失語、癲癇發(fā)作、肌陣攣、精神行為異常、感覺異常等。三期為該疾病進(jìn)展到無動(dòng)性緘默狀態(tài)，患者隨后表現(xiàn)為去皮質(zhì)強(qiáng)直或屈曲性四肢癱瘓伴攣縮，患者一般死于感染、吸入性肺炎、呼吸衰竭或全身衰竭［5］。本組隨訪的9例死亡患者最后均發(fā)展至無動(dòng)性緘默狀態(tài)，2例患者因壓瘡感染而死亡。本組患者與sCJD典型的臨床表現(xiàn)一致。

sCJD影像學(xué)上的經(jīng)典表現(xiàn)為大腦皮質(zhì)及基底核（尤指尾狀核和殼核受累）液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）、DWI/ADC局灶性或彌漫性、對(duì)稱或不對(duì)稱受累，隨著疾病的進(jìn)展，異常信號(hào)的范圍擴(kuò)大、信號(hào)強(qiáng)度增加，中央溝周圍不受累。小腦多為萎縮，通常成像呈陰性，只有少數(shù)報(bào)告顯示DWI呈明顯的高信號(hào)［6］。本組16例患者均行顱腦DWI檢查，均出現(xiàn)腦皮質(zhì)和/或基底核異常高信號(hào)，相應(yīng)ADC低信號(hào)，無小腦受累；基底核及皮質(zhì)均有異常信號(hào)的7例患者的總病程中位數(shù)為11.0個(gè)月；僅腦皮質(zhì)有異常高信號(hào)的3例患者的總病程中位數(shù)為4.0個(gè)月。提示伴有基底核受累的患者較孤立皮質(zhì)受累的患者病程進(jìn)展慢。既往文獻(xiàn)報(bào)道的DWI檢查示基底核受累患者較孤立皮質(zhì)受累患者從癥狀出現(xiàn)到發(fā)展至無動(dòng)性緘默狀態(tài)的病程短［6］，提示孤立皮質(zhì)受累患者進(jìn)展快，與本研究結(jié)果不一致，可能原因?yàn)楸狙芯炕颊呃龜?shù)較少。sCJD患者M(jìn)RS檢查表現(xiàn)為NAA降低（對(duì)應(yīng)于神經(jīng)元應(yīng)激和死亡），肌醇增加（星形膠質(zhì)細(xì)胞增生的標(biāo)志物）［6］。本組1例患者行MRS檢查，影像學(xué)表現(xiàn)為NAA峰降低，提示部分區(qū)域神經(jīng)元減少。當(dāng)臨床懷疑CJD時(shí)，而DWI成像無明顯異常時(shí)，可行MRS 檢查［6］。

EEG檢查是診斷sCJD的重要依據(jù)。sCJD早期EEG表現(xiàn)主要是非特異性的彌漫性慢波和額葉的節(jié)律性δ波，疾病的中晚期腦部出現(xiàn)特異性周期性同步放電，主要是典型的三相波［7］。sCJD診斷標(biāo)準(zhǔn)中的EEG為PSWCs，其定義為“單尖波或雙相/三相尖波復(fù)合波（持續(xù)100～500 ms）每間隔500～2 000 ms的周期性放電”，多出現(xiàn)在中晚期［7］?！叭唷毙螒B(tài)學(xué)是兩個(gè)（正-負(fù)）相或三個(gè)（負(fù)-正-負(fù)）相，正相振幅最大［7］。本組患者EEG檢查結(jié)果提示sCJD患者的病程發(fā)展較快的EEG表現(xiàn)依次是非周期性的癲癇樣異常放電、三相波、PSWCs患者。本組EEG檢查表現(xiàn)為僅基本節(jié)律減慢的死亡患者的總病程最短，可能與疾病晚期腦組織廣泛壞死后無典型EEG表現(xiàn)及行EEG檢查時(shí)間有關(guān)。綜上，EEG檢查對(duì)評(píng)估疾病進(jìn)展速度有重要作用。

14-3-3蛋白是在真核生物中廣泛表達(dá)的一組蛋白，其中以神經(jīng)系統(tǒng)含量最為豐富的酸性蛋白家族在所有神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞的胞質(zhì)與胞核中都有表達(dá)，在神經(jīng)細(xì)胞的分化、遷移、凋亡、突起生長以及離子通道調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮至關(guān)重要的作用。CJD患者腦細(xì)胞急性損傷會(huì)釋放出大量的14-3-3蛋白。14-3-3蛋白表達(dá)量越多，說明受損腦區(qū)分布越廣，患者臨床表現(xiàn)越典型，越有助于CJD的診斷。本組患者腦脊液14-3-3蛋白檢查結(jié)果無具體數(shù)值，只有陰性/陽性結(jié)果，故無法分析表達(dá)量與病程的關(guān)系。14-3-3蛋白診斷CJD的靈敏度為90%～97%，特異度為87%～100%［8］。本研究結(jié)果提示14-3-3蛋白陽性的患者疾病進(jìn)展較快。本組行PRNP檢查的8例患者129位氨基酸多態(tài)性均為M/M純合子型，均為漢族，符合我國漢族人群129位多態(tài)性等位基因的分布特點(diǎn)［9］。由于129位純合子比雜合子更易罹患sCJD，且目前確診的sCJD患者絕大部分是129位M/M純合子［9］，提示我國漢族人群屬于sCJD易感人群。同時(shí)確診sCJD患者中219位等位基因?yàn)镋/E或K/K（谷氨酸或賴氨酸純合子），沒有發(fā)現(xiàn)E/K的等位基因［9］，進(jìn)一步提示我國漢族人群屬于sCJD易感人群。本組8例患者219位氨基酸多態(tài)性均為E/E純合子型，均為漢族，符合上述結(jié)論。

實(shí)時(shí)震動(dòng)誘導(dǎo)轉(zhuǎn)換（RT-QuIC）利用腦脊液中已存在的PrPSc去誘導(dǎo)PrPC轉(zhuǎn)換為更多的PrPSc，PrPSc結(jié)合硫黃素T（熒光染料），隨后聚集，利用熒光染料實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)PrPSc聚集物的形成，顯示出特征性的S形曲線。RT-QuIC診斷sCJD的靈敏度為92%，特異度為100%［10］。本組無患者行RT-QuIC檢查。RT-QuIC受到腦脊液紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加和總蛋白水平升高的影響，因此建議RT-QuIC分析的腦脊液樣本是清澈透明的，白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜10×106/L和總蛋白水平＜1 g/L［10］?；颊弑丘つそM織RT-QuIC陽性診斷sCJD的靈敏度為97%，特異度為100%［11］。這為CJD患者死亡前確診提供了方法。

sCJD的確診依靠病理結(jié)果。sCJD病理分為5期，Ⅰ期為海綿體改變，Ⅱ期為星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，Ⅲ期為神經(jīng)氈稀疏，Ⅳ期為神經(jīng)元丟失，Ⅴ期為海綿狀［5］。無論大腦病理或疾病持續(xù)時(shí)間如何，海馬體基本上是完好的［5］。肉眼可見的腦萎縮在短病程患者中不明顯，但隨臨床病程的進(jìn)展及病程延長而出現(xiàn)嚴(yán)重萎縮。由于國內(nèi)腦活檢技術(shù)有限、腦活檢導(dǎo)致的醫(yī)源性播散以及家屬的不配合等原因，本組無患者行該檢查。

sCJD患者主要臨床表現(xiàn)為快速進(jìn)展性認(rèn)知功能障礙，無有效治療方法，故臨床上應(yīng)與可治療的以快速進(jìn)展性認(rèn)知功能障礙為主要表現(xiàn)的疾病進(jìn)行鑒別，主要為自身免疫性腦炎相關(guān)的快速進(jìn)展性癡呆、腦卒中、中毒、代謝等。本組12例患者自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢查均為陰性，無腦卒中、中毒、代謝異常等病史。

本研究尚存在一定局限性：本研究為回顧性研究，難以準(zhǔn)確收集所有入組患者發(fā)生意識(shí)障礙的時(shí)間，不能對(duì)疾病進(jìn)展速度相關(guān)的因素進(jìn)行更好地分析總結(jié)，建議以癥狀出現(xiàn)時(shí)間至意識(shí)障礙或無動(dòng)性緘默狀態(tài)的時(shí)間段為疾病進(jìn)展時(shí)間的參考；患者病例數(shù)也相對(duì)較少，無亞層分組，均未行RTQuIC及腦活檢檢查。

綜上所述，sCJD是由PrP感染的快速進(jìn)展的致命的神經(jīng)變性病，當(dāng)臨床表現(xiàn)為快速進(jìn)展的認(rèn)知功能障礙、肌陣攣、錐體束/錐體外系損害、小腦/視覺異常等時(shí)，應(yīng)行顱腦MRI、EEG、腦脊液14-3-3蛋白、RT-QuIC檢查以明確臨床診斷。顱腦MRI孤立皮質(zhì)受累、14-3-3蛋白陽性時(shí)病情進(jìn)展較快；EEG非周期性的癲癇樣異常放電、特征性的三相波及PSWCs出現(xiàn)時(shí)，應(yīng)密切關(guān)注患者疾病進(jìn)展，14-3-3蛋白陽性患者還應(yīng)關(guān)注其所處的病程分期；如條件允許應(yīng)行腦活檢明確病理診斷。所有患者應(yīng)行自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢查以排除可治療的快速進(jìn)展性癡呆的自身免疫相關(guān)的疾病。

作者貢獻(xiàn)：梁娜、王梁、劉亞玲進(jìn)行文章的構(gòu)思和設(shè)計(jì)，文章的可行性分析，撰寫論文；梁娜、張海波、趙文艷、任博文負(fù)責(zé)文獻(xiàn)/資料的收集、整理；梁娜、張海波進(jìn)行論文的修訂、英文的修訂；王梁、劉亞玲負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。