重復經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合“氧-針-康”方案對帕金森病患者運動功能以及血清C反應蛋白和血漿多巴胺的影響

石強，羅琴，龔親平，王崗

帕金森病（PD）是一種多發(fā)于中老年人群的慢性神經(jīng)變性疾病，其首發(fā)癥狀多以靜止性震顫為主，同時伴隨肌肉強直、運動遲緩、慌張步態(tài)等。隨著年齡的增加，PD患病率升高。隨著我國進入老齡化階段，PD患者人數(shù)急劇增加，我國65歲以上人口的PD總患病率約為1 700/10萬，每年新增發(fā)病率約為 18/10 萬［1］。

PD主要是以靜止性震顫、肌張力增高、肌肉強直所導致的運動功能障礙為主，患者運動能力逐漸下降，最終造成生活難以自理。目前藥物為干預PD的主要手段，其中左旋多巴類藥物是治療本病的一線用藥，然而長期應用本類藥物會有約半數(shù)患者出現(xiàn)不良反應，這也是目前PD治療中難以突破的難點。而近年來，除藥物治療以外，非藥物治療干預PD患者運動功能障礙的研究也有所發(fā)展。重復經(jīng)顱磁刺激（rTMS）是一項近年來頗受關(guān)注并逐漸用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新技術(shù)，本團隊前期研究發(fā)現(xiàn)rTMS可以改善PD患者的生活質(zhì)量［2］。除此之外，以肌肉牽伸技術(shù)、本體感覺神經(jīng)肌肉促進技術(shù)（PNF）為主的運動治療一直是改善肌張力狀態(tài)的常用手段［3］，針刺尤其是頭針亦有較好的療效［4］；同時高壓氧療法可以使多巴胺能神經(jīng)元恢復，進而改善PD患者的運動功能障礙［5］。然而上述非藥物治療對時間的要求頗多，rTMS一般治療時間為 30 min，高壓氧治療時間為 90 min，針刺會在 30～40 min，運動治療訓練時間同樣在40～60 min，如果把多種非藥物治療分開，會占據(jù)患者大量時間；而且平時患者在高壓氧和針刺時，均是靜坐接受治療，其時間未得到有效的利用。而本研究在前期研究的基礎(chǔ)上［2］，整合多種非藥物治療手段，采用rTMS聯(lián)合“氧-針-康”方案，觀察上述方案對PD患者的運動功能以及血清C反應蛋白（CRP）、血漿多巴胺（DA）的影響，為今后臨床工作的優(yōu)化提供有力佐證和參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年4月—2019年2月于自貢市第一人民醫(yī)院住院的PD患者90例，按照隨機數(shù)字表法將其分為觀察組、西藥對照組、“氧-針-康”組，每組30例。三組年齡、性別、病程、嚴重程度與受教育程度比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表1）。

表1 三組一般資料比較Table 1 Baseline data of three groups

1.2 診斷、納入標準 診斷標準符合2016中國帕金森病診斷標準［6］，同時Hoehn-Yahr分級在Ⅰ～Ⅳ級；未接受其他藥物和非藥物治療；簽署知情同意書。本研究通過本院倫理委員會批準。

1.3 排除標準 （1）有腦血管意外、顱腦損傷以及其他影響肌張力情況的疾病患者；（2）有嚴重的精神障礙、認知障礙，不能配合評定和治療者；（3）合并嚴重心、肝、腎功能不全以及軀體功能障礙者；（4）不能完成或配合高壓氧治療和/或不能完成其他艙內(nèi)治療的患者；（5）有高壓氧絕對或相對禁忌證者。

1.4 治療方法

1.4.1 西藥對照組 本組給予常規(guī)口服藥物，多巴絲肼片（上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)，批準文號：H10930198），起始劑量0.125 g，最大劑量0.25 g，3次/d；鹽酸普拉克索片（德國GmbH公司生產(chǎn)，批準文號：H20110069），起始劑量0.125 g，最大劑量 0.50 g，3 次 /d。

1.4.2 觀察組 在西藥對照組基礎(chǔ)上，采用rTMS聯(lián)合“氧-針-康”方案。首先，采用經(jīng)顱磁刺激系統(tǒng)（英國Magstim公司生產(chǎn)），采用滴狀線圈，刺激部位為患者雙背側(cè)前額葉，并與頭皮相切，刺激頻率設置1 Hz，開始強度為50%，而后逐漸增加強度，以對側(cè)上肢抽動為適宜強度，頻率為40次/min，20 min/次，5次/周。

其次，“氧-針-康”方案，即在高壓氧艙內(nèi)進行針刺、康復訓練、五行音樂療法治療，其具體流程如下。

首先，進艙前先針刺，針刺后立即進艙。針刺選用頭針與體針相配合，取頭針中的顳前斜線、頂顳后斜，常規(guī)消毒后取華佗牌針灸針（規(guī)格：0.30 mm×40 mm，蘇州醫(yī)療用品廠有限公司生產(chǎn)），以15°的角度快速進針到達患者帽狀腱膜下，體針選用百會穴、內(nèi)關(guān)穴、太沖穴、足三里穴。期間每10 min陪艙治療師會行針1次，手法為快速捻轉(zhuǎn)（200次/min，20 s），留針 40 min 后取針。

其次，患者和陪艙治療師按照2:1的比例配置進入高壓氧艙，具體采用治療壓力為1.6 ATA的冰輪16人方形氧艙，陪艙治療師主要負責艙內(nèi)的行針、取針以及康復訓練；而艙外由專業(yè)操艙技師全程操作，負責高壓氧艙操作以及五行音樂的播放，具體高壓氧艙操作時間節(jié)點為升壓10 min，吸氧 30 min，休息 10 min，再吸氧 30 min，減壓 10 min，共計90 min，在進艙之前需檢查有無禁忌物品或衣物帶入高壓氧艙。

90 min治療時間內(nèi)全程播放五行音樂療法，根據(jù)本病的中醫(yī)臟腑辨證，多與“心肝腎”有關(guān)，根據(jù)中醫(yī)學理論中五行對應臟腑為“角動肝、徵動心、羽動腎”，選擇角調(diào)、徵調(diào)、羽調(diào)，在《中國傳統(tǒng)五行音樂正調(diào)式》（由中華醫(yī)學會音像出版社出版）中選取上述四音各10首，每首時長4～6 min，事先通過對多例患者的喜好調(diào)查，統(tǒng)計得分較高的曲目各5首進行播放。

康復訓練，40 min針刺治療結(jié)束，進行10 min的呼吸松弛訓練配合閉目冥想訓練，而后進行康復功能訓練。主要是以配艙治療師的手法被動牽伸配合患者主動運動。主動運動包括皺眉、鼓腮、露齒、吹氣等頭面部訓練以及利用PNF進行軀干螺旋對角線牽伸。

以上為一套整體的高壓氧艙內(nèi)針刺、康復方案，治療時間在90 min左右，1次/d，5次/周。

1.4.3 “氧-針-康”組 在西藥治療的基礎(chǔ)上加入“氧-針-康”方案，操作流程同觀察組，5次/周。

三組均持續(xù)治療8周后進行相關(guān)評定。

1.5 觀察指標

1.5.1 功能評定 以帕金森病評分量表-Ⅲ（UPDRS-Ⅲ）評估患者的運動功能情況［7］，UPDRS-Ⅲ觀察PD患者的運動情況，分數(shù)越高則功能越差；以Barthel指數(shù)評定患者的日常生活活動能力［8］，該指數(shù)共10項，總分100分，分數(shù)越高表示其日常生活活動能力越好；以Berg平衡量表（BBS）評估患者的身體平衡功能［9］，該量表共14項，每項0～4分，最高分56分，分數(shù)越高表示平衡功能越好。

1.5.2 穩(wěn)定極限范圍（LOS） 采用Bio Rescue平衡功能評定系統(tǒng)評定患者的LOS。具體流程：患者雙足放于壓力板上，足跟內(nèi)側(cè)之間距離為10 cm，治療師給出指令后，患者以踝關(guān)節(jié)為支點，根據(jù)顯示屏的箭頭指引，依次向前、后、左、右4個方向傾斜自己身體，使身體重心盡量傾斜，儀器能記錄患者足底重心運動軌跡，得到自身中心晃動的最大面積，并自動計算出LOS總面積。整個測試過程，患者雙足不能離開壓力板，測定兩次取平均值。

1.5.3 療效分析 根據(jù)UPDRS-Ⅲ的改善情況采用尼莫地平法評定療效［10］，療效指數(shù)=（UPDRS-Ⅲ治療前總分-UPDRS-Ⅲ治療后總分）/UPDRS-Ⅲ治療前總分×100%。顯效：療效指數(shù)≥70%；有效：療效指數(shù)30%～＜70%；無效：療效指數(shù)＜30%。

1.5.4 實驗室檢查 分別在治療前后取靜脈血3 ml和5 ml，前者采用散射比濁法進行CRP水平測定；后者用抗凝管通過低溫離心后分離血漿，運用高效液相色譜（HPLC）法檢測DA水平。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；等級資料組間比較采用獨立樣本Kruskal-Wallis檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；雙側(cè)檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 UPDRS-Ⅲ評分和Barthel指數(shù) 治療前三組患者UPDRS-Ⅲ評分、Barthel指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后三組患者UPDRS-Ⅲ評分、Barthel指數(shù)比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療后觀察組UPDRS-Ⅲ評分低于西藥對照組和“氧-針-康”組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后觀察組Barthel指數(shù)高于西藥對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。三組患者治療前UPDRS-Ⅲ評分、Barthel指數(shù)與本組治療后比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.2 BBS和LOS 治療前三組患者BBS評分和LOS比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后三組患者BBS評分和LOS比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療后觀察組BBS評分和LOS高于西藥對照組和“氧-針-康”組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；三組患者治療前BBS評分和LOS與本組治療后比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.3 療效分析 觀察組療效優(yōu)于西藥對照組和“氧-針-康”組，差異有統(tǒng)計學意義（H=10.888，P＜0.05，見表4）。

2.4 CRP和DA 治療前三組患者CRP和DA比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后三組患者CRP和DA比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療后觀察組CRP低于西藥對照組和“氧-針-康”組，DA高于西藥對照組和“氧-針-康”組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。三組患者治療前CRP和DA與本組治療后比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表5）。

表4 三組患者療效比較〔n（%）〕Table 4 Clinical responses in three groups

3 討論

PD是常見的老年中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，我國的發(fā)病率在1.7%左右，并有繼續(xù)增高的趨勢［11］。患者主要表現(xiàn)為以肌肉強直、靜止性震顫、運動遲緩為代表的運動功能障礙，其發(fā)病機制復雜，與患者腦黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元變性壞死以及殘存神經(jīng)元細胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)嗜酸性路易小體有關(guān)。本病在臨床上多以藥物治療為主，如本研究患者采用的鹽酸普拉克索片等，鹽酸普拉克索作為新型的非麥角類多巴胺受體激動劑，其可以通過減少對紋狀體突觸后膜產(chǎn)生脈沖樣刺激從而減少或推遲運動并發(fā)癥的出現(xiàn)。然而其也會帶來其他不良反應，如較為明顯的胃腸道反應［12］。另一方面，許多非藥物的治療也逐漸進入研究人員的視野，最新《帕金森病的補充和替代療法：2018循證臨床實踐指南》基于循證醫(yī)學對針刺、康復訓練等補充和替代醫(yī)學（CAM）提出了“推薦建議”［13］，而本研究的目的正是整合多種非藥物治療方案以尋求方案的優(yōu)化。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組在UPDRS-Ⅲ評分、BBS評分、LOS、CRP、DA的改善以及療效均優(yōu)于西藥對照組和“氧-針-康”組。而觀察組是在“氧-針-康”組的“氧-針-康”方案上增加了rTMS治療。rTMS是通過特殊波形直接刺激患者大腦、下丘腦，使其分泌釋放相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)，可以升高5-羥色胺（5-HT）、γ-氨基丁酸等水平，因此rTMS已經(jīng)廣泛運用在各中樞神經(jīng)疾病。而對PD患者來說，近年來的研究發(fā)現(xiàn)，慢性炎性反應造成的炎癥免疫與該病的發(fā)生與發(fā)展具有較為密切的關(guān)系，因為炎性反應可以誘使機體發(fā)生免疫應答，破壞血-腦脊液屏障［14］，而前人研究也發(fā)現(xiàn)，rTMS可以有效降低CRP的表達，從而減少DA的丟失［15］，本研究結(jié)果與之一致。而當炎性反應和DA丟失得到控制后，患者的平衡功能、運動功能以及癥狀則得以緩解。

“氧-針-康”組是在對照組的基礎(chǔ)上，增加“氧-針-康”方案，即把針刺、五行音樂療法、甚至牽伸技術(shù)、冥想訓練等融入在高壓氧艙中進行治療。具體言之，高壓氧艙治療一般在 60～90 min，功能訓練一般在 40～60 min，針刺一般在30～60 min，單是此三項治療就需要 130～210 min，再加上患者在高壓氧艙、針灸室、訓練室等場所來回轉(zhuǎn)移的時間，可能會占據(jù)患者7～8 h/d治療時間的大部分。而且在通常情況下，在高壓氧治療和針灸治療中，患者基本均是靜坐，時間得不到有效利用。也正是基于這樣的考慮，促使筆者把多種干預手段融合在高壓氧艙內(nèi)的90 min，這樣的融合不單純是幾種治療方法的聯(lián)合，更是在時間上、效率上的融合。具體再來看高壓氧艙內(nèi)的各項干預手段，音樂療法是治療PD的重要手段，一項加拿大科學家的研究是采用音樂療法和步態(tài)訓練結(jié)合的步歌（ambulosono）系統(tǒng)，證明可以利用音樂和步行之間的神經(jīng)化學和腦區(qū)相關(guān)性來改善患者的運動功能［16-17］。而本研究的五行音樂療法與針刺，均是基于中醫(yī)傳統(tǒng)理論的非藥物技術(shù)。在祖國醫(yī)學領(lǐng)域，本病歸屬于中醫(yī)的“顫證”“內(nèi)風”范疇，臟腑辨證多責之于心肝腎。因此本研究的五行音樂療法以羽、角、徵三調(diào)進行播放，以求調(diào)節(jié)三臟機能；而針刺是PD患者中醫(yī)的常見治療手段。頭針具有改善腦部血液狀態(tài)、正向調(diào)節(jié)其中樞神經(jīng)遞質(zhì)以及血管活性物質(zhì)功能的作用；而內(nèi)關(guān)、足三里、太沖諸穴均是通調(diào)胃氣的驗穴，能有效克制鹽酸普拉克索片引起的胃腸道反應。高壓氧的作用主要是通過提高血氧張力和血氧彌散速度，減輕腦細胞和腦組織的繼發(fā)性損害，減少細胞內(nèi)鈣超載，修復患者受損的多巴胺能神經(jīng)元細胞活性［18-19］。而在艙內(nèi)由陪艙治療師主導的是功能訓練和冥想訓練，NEWBERG等［20］發(fā)現(xiàn)，冥想訓練可增加額下回、眶回、扣帶回等腦區(qū)局部血流，在這一點上冥想訓練與高壓氧相似，在高壓氧艙內(nèi)進行冥想訓練起到協(xié)同增效的作用。此外，康復功能訓練可以有效降低患者的肌張力，改善患者的運動功能障礙。從結(jié)果也可以看出，氧-針-康方案對患者的肌張力、平衡等運動功能障礙均有所改善，從而能提高患者的日常生活能力。

表2 三組患者治療前后UPDRS-Ⅲ評分和Barthel指數(shù)比較（±s，分）Table 2 Average pre- and post-treatment UPDRS- Ⅲ and Barthel index in three groups

表2 三組患者治療前后UPDRS-Ⅲ評分和Barthel指數(shù)比較（±s，分）Table 2 Average pre- and post-treatment UPDRS- Ⅲ and Barthel index in three groups

注：與西藥對照組比較，aP＜0.05；與觀察組比較，bP＜0.05；與治療前比較，cP＜0.05；UPDRS-Ⅲ=帕金森病評分量表-Ⅲ

Barthel指數(shù)治療前 治療后 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值西藥對照組 30 55.5±7.2 43.1±5.8c 9.761 ＜0.001 67.2±9.0 72.4±9.2c 9.562 ＜0.001觀察組 30 56.6±6.8 24.6±3.1ac 22.562 ＜0.001 67.7±8.8 82.6±10.0ac 19.435 ＜0.001“氧-針-康”組 30 57.5±7.2 36.0±4.5bc 15.349 ＜0.001 67.6±8.6 80.6±10.0c 18.421 ＜0.001 F值 0.023 13.563 0.018 9.515 P 值 0.878 ＜0.001 0.915 ＜0.001組別 例數(shù) UPDRS-Ⅲ評分

表3 三組患者治療前后BBS評分和LOS比較（±s）Table 3 Average pre- and post-treatment BBS and LOS in three groups

表3 三組患者治療前后BBS評分和LOS比較（±s）Table 3 Average pre- and post-treatment BBS and LOS in three groups

注：與西藥對照組比較，aP＜0.05；與觀察組比較，bP＜0.05；與治療前比較，cP＜0.05；BBS=Berg平衡量表，LOS=穩(wěn)定極限范圍

組別 例數(shù) BBS評分（分） LOS（mm2）治療前 治療后 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值西藥對照組 30 10.4±2.3 16.3±4.0c 15.827 ＜0.001 8 485±241 9 043±275c 9.761 ＜0.001觀察組 30 9.6±2.2 32.4±6.7ac 33.459 ＜0.001 8 462±237 9 835±312ac 22.562 ＜0.001“氧-針-康”組 30 9.7±2.0 24.6±5.6bc 23.549 ＜0.001 8 412±226 9 535±283bc 15.349 ＜0.001 F值 0.058 54.491 0.043 19.457 P值 0.641 ＜0.001 0.723 ＜0.001

表5 三組患者治療前后CRP和DA比較（±s）Table 5 Average pre- and post-treatment serum CRP and plasma DA in three groups

表5 三組患者治療前后CRP和DA比較（±s）Table 5 Average pre- and post-treatment serum CRP and plasma DA in three groups

注：與西藥對照組比較，aP＜0.05；與觀察組比較，bP＜0.05；與治療前比較，cP＜0.05；CRP=C反應蛋白，DA=多巴胺

組別 例數(shù) CRP（μmol/L）DA（ng/L）治療前 治療后 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值西藥對照組 30 1.64±0.61 1.22±0.50c 8.462 ＜0.001 0.397±0.107 0.442±0.110c 9.885 ＜0.001觀察組 30 1.56±0.58 0.63±0.26ac 21.328 ＜0.001 0.410±0.112 0.512±0.117ac 17.457 ＜0.001“氧-針-康”組 30 1.61±0.56 0.98±0.45bc 12.473 ＜0.001 0.405±0.099 0.471±0.109bc 13.831 ＜0.001 F值 0.057 18.813 0.032 17.834 P 值 0.641 ＜0.001 0.815 ＜0.001

綜上所述，rTMS聯(lián)合“氧-針-康”方案治療PD，不僅療效顯著，可有效改善患者的運動、平衡的功能，降低炎性因子的表達，減少DA的丟失，并且還高效率地融合多種治療，讓治療時間得到充分利用，值得臨床進一步研習和推廣應用。

作者貢獻：石強進行研究設計與實施、資料收集、撰寫論文并對文章負責；羅琴、龔親平進行研究實施、評估、數(shù)據(jù)收集與處理；王崗進行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。