免疫球蛋白輕鏈型心肌淀粉樣變性臨床分析

王立明，田穎，趙蕾，楊新春*

心肌淀粉樣變性（CA）是指異常折疊的淀粉樣物質(zhì)沉積在心肌細(xì)胞外基質(zhì)，引起心肌損害及纖維化，并影響心臟結(jié)構(gòu)功能的一類(lèi)少見(jiàn)疾病。由單克隆免疫球蛋白輕鏈沉積所致的免疫球蛋白輕鏈型心肌淀粉樣變性（AL-CA）是最常見(jiàn)的類(lèi)型，約占所有病例的80%［1］。由于該疾病進(jìn)展快，病死率高，預(yù)后極差，未治療者存活時(shí)間一般不超過(guò)6個(gè)月［2］，因此及早診治是臨床亟須解決的問(wèn)題。心內(nèi)膜活檢是診斷CA的金標(biāo)準(zhǔn)［3］，但由于該項(xiàng)操作創(chuàng)傷性大、操作困難，大部分醫(yī)院難以開(kāi)展?，F(xiàn)階段，心外組織病理活檢結(jié)合臨床表現(xiàn)及輔助檢查是診斷該病的主要手段。本研究回顧性分析AL-CA患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查及治療策略，以期提高醫(yī)務(wù)工作者對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，改善患者整體預(yù)后。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為單中心、回顧性研究，收集2012年1月—2016年12月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院住院并診斷為AL-CA的患者，同時(shí)排除臨床資料不全及無(wú)明確心臟受累證據(jù)的患者，共納入43例。

AL-CA診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］：臨床上超聲心動(dòng)圖及心臟核磁共振成像具有CA的證據(jù)，且心臟外其他部位組織病理檢查證實(shí)為淀粉樣變性；或者超聲心動(dòng)圖或心臟核磁共振成像有診斷CA的證據(jù)，存在淀粉樣變性的臨床證據(jù)，但無(wú)任何組織病理證據(jù)證實(shí)為淀粉樣變性。所有病例經(jīng)病理、免疫組化或免疫熒光檢查證實(shí)淀粉樣物質(zhì)為免疫球蛋白輕鏈（κ、λ）。

1.2 方法

1.2.1 一般資料 收集入選患者的性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、心率、血壓。

1.2.2 臨床癥狀和體征 收集患者入院時(shí)的主要癥狀、確診時(shí)AL-CA病因分類(lèi)及血清游離輕鏈分型情況。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 收集患者的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，包括B型利鈉肽（BNP）、心肌肌鈣蛋白（cTn）I、血紅蛋白（Hb）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、D-二聚體、血清白蛋白（Alb）、堿性磷酸酶（ALP）、血肌酐（Scr）、肌酐清除率（Ccr）及血蛋白檢測(cè)、尿蛋白檢測(cè)、24 h尿蛋白定量、血清蛋白電泳、血清游離輕鏈（sFLC）檢測(cè)。

1.2.4 十二導(dǎo)聯(lián)心電圖 收集診斷AL-CA時(shí)心電圖，有無(wú)節(jié)律異常、傳導(dǎo)阻滯、假性梗死波、肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓、胸導(dǎo)聯(lián)低電壓、胸導(dǎo)聯(lián)R波遞增不良、ST-T改變等情況。肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓定義為全部肢體導(dǎo)聯(lián)電壓絕對(duì)值≤0.5 mV；胸導(dǎo)聯(lián)低電壓定義為全部肢體導(dǎo)聯(lián)電壓絕對(duì)值≤0.8 mV。

1.2.5 超聲心動(dòng)圖 使用GE Vivid 7和E9超聲系統(tǒng)（美國(guó)GE公司），收集患者超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果。

1.2.6 心臟核磁共振成像 采用 GE Signal Excite HD 1.5T 超導(dǎo)型磁共振儀，由肘靜脈注射釓噴替酸葡甲胺（Gd-DTPA）對(duì)比劑，通過(guò)延遲釓強(qiáng)化（LGE）評(píng)價(jià)是否存在心內(nèi)膜彌漫性延遲強(qiáng)化的CA典型特征及延遲強(qiáng)化部位。

1.2.7 病理組織活檢 收集患者病理活檢結(jié)果，取材部位包括舌體、骨髓、腎、皮膚等，經(jīng)常規(guī)蘇木素-伊紅（HE）染色和特殊剛果紅染色，淀粉樣沉積物在HE染色下為無(wú)定形均質(zhì)紅染物質(zhì)，而剛果紅染色呈磚紅色，觀察心外活檢取材組織剛果紅染色陽(yáng)性率。

1.2.8 原發(fā)病治療 收集并總結(jié)患者的治療方案、進(jìn)行化療的患者例數(shù)及具體方案，以及接受外周血自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）患者的比例。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)變量進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的連續(xù)變量以（±s）表示，不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量以M（P25，P75）表示；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 43例中男32例（74.4%）、女11例（25.6%），平均發(fā)病年齡（59±10）歲，BMI（23.4±2.5） kg/m2，心率80（76，84）次 /min，收縮壓（117±19） mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），其中收縮壓＜90 mm Hg的患者6例（14.0%）。

2.2 臨床癥狀和體征 胸悶憋氣18例（41.9%），下肢水腫9例（20.9%），乏力9例（20.9%），尿中泡沫增多7例（16.3%），多漿膜腔積液7例（16.3%），四肢麻木5例（11.6%），瘀點(diǎn)瘀斑4例（9.3%），關(guān)節(jié)腫痛4例（9.3%），心悸2例（4.9%），頭暈2例（4.7%），咳嗽咳痰2例（4.7%），意識(shí)障礙2例（4.7%），食欲不振1例（2.3%），消瘦1例（2.3%），呼吸困難1例（2.3%），咯血1例（2.3%），腹痛腹瀉1例（2.3%），聲音嘶啞1例（2.3%），直立性低血壓1例（2.3%）。43例AL-CA患者中原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性18例（41.9%），合并多發(fā)性骨髓瘤25例（58.1%）。λ輕鏈30例（69.8%，包括IgG-λ型11例，IgD-λ型3例，IgA-λ型3例，IgM-λ型1例，未分型λ型12例），κ輕鏈13例（30.2%，包括IgG-κ型4例，未分型κ型9例）。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查BNP升 高 41例（95.3%），BNP 3 474（1 079，7 040） ng/L（參考范圍 0～100 ng/L）；cTnI升高 21例〔80.8%（21/26）〕，cTnI 0.21（0.06，1.47） μg/L（參考范 圍 0～0.04 μg/L）； 貧 血（Hb＜90 g/L）13 例（30.2%），Hb（111±25）g/L（參考范圍 115～150 g/L）；PLT 減 少（PLT＜100×109/L）4例（9.3%）；D-二聚體1.03（0.57，4.20）mg/L（參考范圍≤0.55 mg/L）；Alb（30.5±7.1）g/L（參考范圍 40.0～55.0 g/L）；ALP 93（71，127）U/L（參考范圍50～135 U/L）；Scr 89（75，136） μmol/L（參考范圍 41～73 μmol/L）；Ccr（69±46）ml/min；27例（62.8%）患者合并慢性腎臟?。–KD），其中CKD 2期12例（44.4%），CKD 3期7例（25.9%），CKD 4期1例（3.7%），CKD 5期7例（25.9%）。

血β2-微球蛋白（MG）3.11（2.61，5.84）mg/L（參考范圍1.09～2.53 mg/L）；尿β2-MG 0.53（0.20，35.65）mg/L（參考范圍＜0.20 mg/L）；尿蛋白定性陽(yáng)性19例〔86.3%（19/22）〕，10 例〔71.4%（10/14）〕24 h 尿蛋白定量 ＞300 mg/24 h。

血清蛋白電泳示蛋白總量6.02（5.48，7.24）g/dl，白蛋 白 為（55.9±9.9）%，γ 蛋白為 9.9（6.6，13.5）%，M蛋白為（20.0±11.6）%。共30例患者進(jìn)行了sFLC檢測(cè)，sFLCκ12.9（6.6，47.3）mg/L，sFLCλ107.4（24.4，368.8）mg/L，κ/λ0.100（0.037，0.535）。

2.4 十二導(dǎo)聯(lián)心電圖 共14例（32.6%）患者出現(xiàn)心律失常；共6例（14.0%）患者發(fā)生傳導(dǎo)阻滯，其中2例發(fā)生Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯；12例（27.9%）患者的心電圖可見(jiàn)假性病理性Q波，其中9例位于前間隔；11例（25.6%）出現(xiàn)肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓，2例（4.7%）出現(xiàn)胸導(dǎo)聯(lián)低電壓；19例（44.2%）患者的心電圖可見(jiàn)ST-T改變，詳見(jiàn)表1。

2.5 超聲心動(dòng)圖 左心房增大34例（79.1%）。心肌出現(xiàn)閃爍樣回聲或毛玻璃樣改變8例（18.6%）。中到重度左房室瓣關(guān)閉不全4例（9.3%），中到重度右房室瓣關(guān)閉不全7例（16.3%）。心室舒張功能減低21例（48.8%），E/A比值＞2 17例（39.5%）。左心室收縮功能減低17例（39.5%），左心室射血分?jǐn)?shù)＜50%患者9例（20.9%）。合并中室間隔增厚35例（81.4%），平均心室壁厚度＞12 mm 30例（69.8%）。合并輕度肺動(dòng)脈高壓12例（27.9%），合并中度肺動(dòng)脈高壓2例（4.7%）。合并心包積液19例（44.2%），其中1例中到大量心包積液。43例患者心臟超聲心動(dòng)圖結(jié)果詳見(jiàn)表2。

表1 43例患者心電圖結(jié)果Table 1 The electrocardiogram results of 43 patients

2.6 心臟核磁共振成像 43例AL-CA患者中7例（16.3%）行心臟核磁共振檢查，4例行LGE顯示均有不同程度的延遲強(qiáng)化。其中雙側(cè)房室心肌彌漫性延遲強(qiáng)化2例，彌漫性心內(nèi)膜下強(qiáng)化1例，基底段后側(cè)壁1例。

2.7 病理組織活檢 43例AL-CA患者中33例（76.7%）行病理組織活檢，其中骨髓活檢20例（60.6%），剛果紅染色陽(yáng)性3例（3/20）；皮膚活檢11例（33.3%），剛果紅染色6例（6/11）；腎穿刺活檢6例（18.2%），剛果紅染色5例（5/6）；舌體活檢3例（9.1%），剛果紅染色1例（1/3）。

2.8 原發(fā)病治療 43例AL-CA患者中2例（4.6%）患者病重死亡，3例（7.0%）患者自動(dòng)出院，余38例（88.4%）接受不同方案的化療，使用藥物包括地塞米松、硼替佐米、環(huán)磷酰胺、美法侖、潑尼松、阿霉素、沙利度胺、雷那度胺。前三位的化療方案為地塞米松+硼替佐米〔16例（42.1%）〕、地塞米松+環(huán)磷酰胺+硼替佐米〔9例（23.7%）〕、地塞米松+美法侖〔4例（10.5%）〕。97.4%（37例）的患者治療方案中包含激素地塞米松或潑尼松。2例患者接受ASCT。

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)，30%～50%的AL-CA患者伴有心臟癥狀［5］，這與淀粉樣蛋白在心臟沉積導(dǎo)致心臟細(xì)胞壞死和間質(zhì)纖維化，以及循環(huán)輕鏈本身具有直接心肌細(xì)胞毒性作用有關(guān)［6-7］。該疾病進(jìn)行性發(fā)展，早期診斷對(duì)于防止不可逆性器官損傷至關(guān)重要［8］。

AL-CA患者主要表現(xiàn)為心功能不全及非特異性多系統(tǒng)受累。本組患者的平均發(fā)病年齡（59±10）歲，多見(jiàn)于男性（74.4%），最常表現(xiàn)為心力衰竭，且伴隨心血管、呼吸、泌尿生殖系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等多器官系統(tǒng)受累的非特異性臨床表現(xiàn)。臨床分型以λ輕鏈（69.8%）為主，腎臟為最常見(jiàn)的受累器官，27例合并CKD。BNP或N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）和cTnT或cTnI均已用于AL-CA患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和臨床監(jiān)測(cè)［9］，本組患者中BNP升高41例，cTnI升高21例。30例（69.8%）患者存在不同程度的游離輕鏈異常，與文獻(xiàn)報(bào)道相符［10］。目前，通過(guò)檢測(cè)游離輕鏈差值的基線水平及治療后其降低水平差值來(lái)評(píng)估AL-CA患者病情輕重及預(yù)后已被認(rèn)可［11］，降低sFLC水平也可以改善受累器官功能，且sFLC正?；潜静≈委煹哪繕?biāo)和血液學(xué)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的核心［12］。

表2 43例患者心臟超聲心動(dòng)圖結(jié)果Table 2 The echocardiography results of 43 patients

約90%的AL-CA患者合并心電圖異常表現(xiàn)，以肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓、胸導(dǎo)聯(lián)R波遞增不良和假性病理性Q波為主［13］，本組患者上述表現(xiàn)發(fā)生率分別為25.6%、14.0%、27.9%。研究發(fā)現(xiàn)，在病理組織活檢確診的AL-CA患者中，心電圖肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓占46%［14］，而心電圖的這種低電壓與心室壁異常增厚的矛盾現(xiàn)象，不同于肥厚型心肌病和高血壓心肌肥厚，對(duì)AL-CA有診斷意義。病理性Q波是AL-CA患者心電圖最常見(jiàn)的異常表現(xiàn)之一，病理性Q波產(chǎn)生的機(jī)制尚不明確，可能與心肌纖維化導(dǎo)致產(chǎn)生及傳導(dǎo)電信號(hào)的心肌細(xì)胞數(shù)量不足，淀粉樣物質(zhì)在微循環(huán)或心肌內(nèi)小血管沉積引起心肌缺血相關(guān)［15-16］。有報(bào)道指出，肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓與CA受累程度相關(guān)［17］，而假性病理性Q波僅在CA患者中出現(xiàn)（心肌淀粉樣變患者占44%）［18］。本組患者出現(xiàn)的假性病理性Q波分別位于前間隔（9例）、下壁（2例）、側(cè)壁（1例），能側(cè)面反映淀粉樣物質(zhì)沉積較多的部位，但有待進(jìn)一步病理檢查證實(shí)。淀粉樣物質(zhì)浸潤(rùn)心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)可以引起各種心律失常，本組患者以竇性心律不齊及竇性心動(dòng)過(guò)速多見(jiàn)，這可能與淀粉樣物質(zhì)最常沉積在竇房結(jié)相關(guān)［19］。

AL-CA患者典型的超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)為同心性左心室肥大、心內(nèi)膜顆粒樣回聲增強(qiáng)、雙心房擴(kuò)大、瓣膜增厚、右心室游離壁增厚、心包積液和房間隔增厚［20］。大部分患者出現(xiàn)心室舒張功能障礙，隨著病情進(jìn)展，患者可出現(xiàn)心臟收縮功能降低?；颊呷绻憩F(xiàn)為浸潤(rùn)性心肌病，限制性舒張功能受損，心肌內(nèi)可見(jiàn)顆粒樣回聲，合并左心房擴(kuò)大或心包積液，心室壁增厚與心電圖電壓不符時(shí)，不論是否合并收縮功能減低，均應(yīng)高度懷疑CA的可能。

心臟核磁共振成像對(duì)AL-CA患者診斷極具價(jià)值，有助于診斷及病情判斷，采用LGE技術(shù)檢測(cè)可發(fā)現(xiàn)特征性的釓延遲現(xiàn)象，表現(xiàn)為心內(nèi)膜彌漫、環(huán)形延遲釓強(qiáng)化和清除延遲，這與心肌間質(zhì)沉積的淀粉樣物質(zhì)相關(guān)。本組4例患者行心臟核磁共振成像LGE均陽(yáng)性。目前心臟核磁共振成像有了較多進(jìn)展，綜合LGE、細(xì)胞外體積的測(cè)定（ECV）技術(shù)及T1-mapping［21］特點(diǎn)分析，可以提高診斷準(zhǔn)確性，量化心肌受累程度，明確疾病分型診斷，為臨床治療決策提供更多信息［22］。

心內(nèi)膜活檢是CA確診的金標(biāo)準(zhǔn)，但其作為有創(chuàng)檢查，具有一定風(fēng)險(xiǎn)，限制了其臨床應(yīng)用。目前認(rèn)為，如果心外組織病理活檢發(fā)現(xiàn)淀粉樣物質(zhì)沉積，結(jié)合超聲心動(dòng)圖、心電圖、心臟核磁共振成像及心肌核素顯像結(jié)果也可做出診斷。心外組織的部位選擇，骨髓最為普遍，其次是皮膚和舌體。結(jié)合活檢陽(yáng)性率及風(fēng)險(xiǎn)程度，建議活檢部位首選皮膚，同時(shí)結(jié)合腎穿刺可提高陽(yáng)性率。由于淀粉樣變性可能合并漿細(xì)胞病，因此骨髓活檢也可選擇。

AL-CA的治療目標(biāo)是抑制淀粉樣物質(zhì)的產(chǎn)生、快速清除淀粉樣蛋白前體及有效管理心力衰竭，其中抑制淀粉樣物質(zhì)的產(chǎn)生是本病治療的關(guān)鍵［23］，治療策略主要包括聯(lián)合化療和ASCT，本組患者中88.4%接受化療。目前研究表明，以蛋白酶抑制劑為基礎(chǔ)的化療方案，如地塞米松+硼替佐米或地塞米松+環(huán)磷酰胺+硼替佐米，較以烷化劑為基礎(chǔ)的化療方案，如地塞米松+美法侖，毒副作用較少，療效佳［24］，能夠延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期［25］，但對(duì)于伴有t（11，14）易位的患者則建議選用以美法侖為基礎(chǔ)的方案。ASCT是延長(zhǎng)AL-CA患者生存期的治療方案之一，對(duì)AL-CA患者的療效優(yōu)于化療［26］，且隨著支持治療的提高，移植相關(guān)死亡率（TRM）從20%下降到5%，5年總體生存率從61%提高到77%［27］。然而，是否可進(jìn)行ASCT取決于患者的年齡、體能狀態(tài)、生化指標(biāo)、心功能狀態(tài)以及受累臟器。由于心臟移植復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，存活率低，因此在AL-CA中的應(yīng)用存在爭(zhēng)議。然而，如果自體干細(xì)胞移植后進(jìn)行心臟移植，則可能獲益。

綜上所述，在臨床工作中，對(duì)于出現(xiàn)多系統(tǒng)的非典型癥狀，心電圖提示肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓和假性病理性Q波，超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)同心性左心室肥大或心內(nèi)膜顆粒樣回聲增強(qiáng)，心臟核磁共振成像檢查出現(xiàn)LGE影像，結(jié)合組織活檢可診斷ALCA。治療上，對(duì)于可行ASCT的患者應(yīng)首選移植治療，而以蛋白酶抑制劑或烷化劑為基礎(chǔ)的化療方案為一線方案。

作者貢獻(xiàn)：王立明進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文章的可行性分析，文獻(xiàn)/資料收集、整理，撰寫(xiě)論文；田穎、趙蕾進(jìn)行論文及英文的修訂；楊新春負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。