血液學(xué)參數(shù)預(yù)測急性ST段抬高型心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后發(fā)生主要不良心血管事件的價值研究

陳鑫森，邵萌，張?zhí)?，張鴻雁，孟幼保，?；ǎ罟鸹?/p>

近年來急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）的發(fā)病率不斷上升，其已成為臨床中最常見、最致命的心臟病突發(fā)事件之一［1］。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）是目前治療STEMI最有效的方法之一［2］。雖然PCI可及時開通梗死的血管，實現(xiàn)再灌注，但再灌注本身會加重心肌損傷，增加主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生率，因此在入院早期識別預(yù)后不佳的STEMI高?；颊哂葹橹匾?］。炎性反應(yīng)和血栓形成是動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生、發(fā)展和破裂的關(guān)鍵環(huán)節(jié)［4］。相關(guān)研究表明，部分血液學(xué)參數(shù)，如單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（MLR）［5］、平均血小板體積與淋巴細(xì)胞比值（MPVLR）［6］、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）［7］等均是STEMI患者PCI術(shù)后炎性反應(yīng)和血栓形成的標(biāo)志物并可預(yù)測臨床不良結(jié)局［8］。然而，到目前為止，還沒有相關(guān)研究探討這些血液學(xué)參數(shù)之間的關(guān)系。本研究探討MLR、MPVLR、NLR以及其他血液學(xué)參數(shù)之間的潛在聯(lián)系，并比較這些血液學(xué)參數(shù)在預(yù)測急性STEMI患者PCI術(shù)后發(fā)生MACE方面的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年8月—2019年2月于石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院明確診斷為急性STEMI并首次行急診PCI的患者524例，其中男299例，女225例；年齡26～79歲，平均（63.6±8.4）歲。研究對象的診斷以及治療均符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》［9］中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞80歲；（2）發(fā)病時間＞12 h或有PCI手術(shù)史；（3）合并自身免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、腫瘤及急慢性感染性疾病等；（4）近3個月內(nèi)服用過免疫抑制劑或激素類藥物；（5）臨床數(shù)據(jù)不完整，依從性差?；颊呔炇鹬橥鈺?。本研究經(jīng)本院倫理委員會審批。

本文價值：

本研究首次發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）、平均血小板體積與淋巴細(xì)胞比值（MPVLR）、單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（MLR）等血液學(xué)參數(shù)對急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術(shù)后主要不良心血管事件（MACE）的發(fā)生具有相似的預(yù)測效能，以及當(dāng)血液學(xué)參數(shù)NLR、MPVLR、MLR三者之間任意兩兩相聯(lián)合時可以更好地預(yù)測急性STEMI患者PCI術(shù)后MACE的發(fā)生。從而，進(jìn)一步證實入院時血液學(xué)參數(shù)在預(yù)測急性STEMI患者PCI術(shù)后發(fā)生MACE方面的臨床價值，為識別高?；颊吆皖A(yù)測臨床不良結(jié)局提供了理論依據(jù)。

1.2 方法 收集患者基線資料，包括年齡、男性比例、吸煙比例、糖尿病比例、高血壓比例、高脂血癥比例、入院時急性心肌梗死引起的心力衰竭（Killip）分級、入院時全球急性冠脈綜合征注冊（GRACE）評分，PCI術(shù)前臨床指標(biāo)〔空腹血糖（GLU）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）峰值、肌鈣蛋白T（TnT）峰值、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)、單核細(xì)胞計數(shù)、平均血小板體積（MPV）、MLR、MPVLR、NLR、紅細(xì)胞分布寬度、血小板分布寬度〕以及冠狀動脈造影罪犯血管，支架植入數(shù)目，發(fā)生癥狀到PCI時間，無復(fù)流發(fā)生率，藥物治療情況。

1.3 研究終點和定義 通過門診復(fù)診和電話聯(lián)系對患者進(jìn)行隨訪。隨訪截止時間為2019-04-01，隨訪終點事件為發(fā)生MACE，主要包括：心源性或全因死亡、再發(fā)心肌梗死、急性心力衰竭、惡性心律失常、復(fù)發(fā)心絞痛以及卒中事件。吸煙定義：每天吸煙1支以上，連續(xù)或累計超過6個月；PCI成功的定義為閉塞的冠狀動脈在治療后殘余狹窄＜30%以及最后心肌組織出現(xiàn)有效灌注〔心肌梗死溶栓治療（TIMI）血流分級為3級〕［5］。根據(jù)MACE發(fā)生情況將患者分為MACE組和非MACE組。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用成組t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；MLR、MPVLR、NLR的相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析。采用受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）評估MLR、MPVLR、NLR及其組合對急性STEMI患者PCI術(shù)后發(fā)生MACE的預(yù)測效能，AUC之間的比較采用Z檢驗。采用Cox回歸模型評價急性STEMI患者PCI術(shù)后發(fā)生MACE的獨立危險因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MACE組與非MACE組患者基線特征及臨床指標(biāo)比較 本研究共56例患者在隨訪期間發(fā)生MACE，其中心源性或全因死亡23例、急性心力衰竭15例、復(fù)發(fā)心絞痛7例、惡性心律失常5例、再發(fā)心肌梗死4例、卒中2例。MACE組患者年齡、入院時Killip分級≥Ⅱ級的比例、入院時GRACE評分、TnT峰值、CRP、NT-proBNP、中性粒細(xì)胞計數(shù)、單核細(xì)胞計數(shù)、MPV、MLR、MPVLR、NLR均高于非MACE組患者，LVEF、淋巴細(xì)胞計數(shù)低于非MACE組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者男性比例、吸煙、糖尿病比例、高血壓比例、高脂血癥比例、GLU、CK-MB峰值、TC、TG、LDL、HDL、白細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)、紅細(xì)胞分布寬度、血小板分布寬度比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 MACE組與非MACE組患者冠狀動脈造影罪犯血管、支架植入數(shù)目、發(fā)生癥狀到PCI時間、無復(fù)流發(fā)生率及藥物治療情況比較 MACE組與非MACE組患者冠狀動脈造影罪犯血管、支架植入數(shù)目、發(fā)生癥狀到PCI時間及術(shù)后藥物治療情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；MACE組無復(fù)流發(fā)生率高于非MACE組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 Cox回歸分析探究急性STEMI患者PCI術(shù)后發(fā)生短期MACE的獨立危險因素 以急性STEMI患者隨訪過程中是否發(fā)生MACE為因變量（賦值：發(fā)生=1，未發(fā)生=0），以年齡（賦值：連續(xù)變量）、入院時Killip分級≥Ⅱ級（賦值：是=1，否=0）、入院時GRACE評分（賦值：連續(xù)變量）、TnT峰值（賦值：連續(xù)變量）、LVEF（賦值：連續(xù)變量）、CRP（賦值：連續(xù)變量）、NT-proBNP（賦值：連續(xù)變量）、中性粒細(xì)胞計數(shù)（賦值：連續(xù)變量）、淋巴細(xì)胞計數(shù)（賦值：連續(xù)變量）、單核細(xì)胞計數(shù)（賦值：連續(xù)變量）、MPV（賦值：連續(xù)變量）、MLR（賦值：連續(xù)變量）、MPVLR（賦值：連續(xù)變量）、NLR（賦值：連續(xù)變量）為自變量，進(jìn)行單因素及多因素Cox回歸分析探討急性STEMI患者PCI術(shù)后發(fā)生MACE的獨立危險因素。單因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)年齡、入院時Killip分級≥Ⅱ級、入院時GRACE評分、TnT峰值、LVEF、中性粒細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)、單核細(xì)胞計數(shù)、MPV、MLR、MPVLR、NLR是急性STEMI患者PCI術(shù)后發(fā)生MACE的影響因素（P＜0.05，見表3）。多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，入院時GRACE評分、TnT峰值、入院時Killip分級≥Ⅱ級、LVEF、淋巴細(xì)胞計數(shù)、單核細(xì)胞計數(shù)、MPV、MLR、MPVLR、NLR為急性STEMI患者PCI術(shù)后發(fā)生MACE的影響因素（P＜0.05，見表4）。

2.4 MLR、NLR、MPVLR三者之間的相關(guān)性 MLR與NLR（rs=0.195，P＜0.001，見圖1A）、MPVLR（rs=0.210，P＜0.001，見圖1B）呈正相關(guān)，NLR與MPVLR呈正相關(guān)（rs=0.483，P＜0.001，見圖 1C）。

表2 MACE組與非MACE組患者冠脈造影及藥物治療情況比較Table 2 Comparison of coronary angiography and drug therapy between MACE group and non-MACE group

表3 急性STEMI患者PCI術(shù)后發(fā)生MACE影響因素的單因素Cox回歸分析Table 3 Univariate Cox regression analysis of independent risk factors for MACE after PCI in acute STEMI patients

2.5 MLR、NLR、MPVLR及其組合對急性STEMI患者PCI術(shù)后發(fā)生MACE的預(yù)測效能 采用ROC曲線評估 MLR、NLR、MPVLR及其組合對急性STEMI患者PCI術(shù)后發(fā)生MACE的預(yù)測效能。MLR、NLR、MPVLR預(yù)測急性STEMI患者PCI術(shù)后發(fā)生MACE的最佳截斷值分別為0.44、3.17、5.46（見表5）；MLR、NLR、MPVLR、MLR+NLR、MLR+MPVLR、NLR+MPVLR 預(yù)測MACE的AUC （95%CI）分別為0.779（0.712，0.846）、0.807（0.761，0.860）、0.802（0.762，0.843）、0.844（0.789，0.878）、0.835（0.769，0.868）、0.850（0.804，0.877）（見圖2）。MLR+NLR對急性STEMI患者PCI術(shù)后發(fā)生MACE預(yù)測效能優(yōu)于MLR、NLR、MPVLR，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=2.633、2.582、2.574，P＜0.05）。MLR+MPVLR對急性STEMI患者PCI術(shù)后發(fā)生MACE預(yù)測效能優(yōu)于MLR、NLR、MPVLR，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=2.574、2.557、2.526，P＜0.05）。NLR+MPVLR對急性STEMI患者PCI術(shù)后發(fā)生MACE預(yù)測效能優(yōu)于MLR、NLR、MPVLR，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=2.796、2.631、2.597，P＜0.05）。

表4 急性STEMI患者PCI術(shù)后發(fā)生MACE影響因素的多因素Cox回歸分析Table 4 Multivariate Cox regression analysis of independent risk factors for MACE after PCI in acute STEMI patients

表5 MLR、NLR、MPVLR預(yù) 測急性STEMI患者 PCI術(shù) 后發(fā)生MACE的相關(guān)指標(biāo)Table 5 Accuracy-related indicators of MLR，NLR，MPVLR for predicting MACE after PCI in acute STEMI patients

圖1 MLR、NLR、MPVLR三者之間的相關(guān)性分析Figure 1 Correlation analysis among MLR，NLR and MPVLR

3 討論

圖2 MLR、NLR、MPVLR及其組合預(yù)測急性STEMI患者PCI術(shù)后發(fā)生MACE的ROC曲線比較Figure 2 ROC curve of MLR，NLR，MPVLR，MLR+NLR，MLR+MPVLR，and NLR+MPVLR in predicting MACE after PCI in acute STEMI patients

冠狀動脈粥樣硬化不僅是動脈壁內(nèi)脂質(zhì)積聚的結(jié)果，還是血管損傷后的一種慢性炎性疾病，炎性反應(yīng)可導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定和破裂、誘發(fā)急性心肌梗死（AMI）［10］。血栓形成和炎性反應(yīng)在心肌梗死的發(fā)生和演變過程中起著關(guān)鍵作用，因此尋找快捷、經(jīng)濟(jì)穩(wěn)定的生物學(xué)標(biāo)志物對于識別高?；颊咭约邦A(yù)測臨床不良結(jié)局具有重要意義［11］。所有STEMI患者在急診入院早期即可獲得穩(wěn)定的、反映患者血栓形成和炎性狀態(tài)的血液學(xué)參數(shù)。相關(guān)研究顯示入院時STEMI患者中性粒細(xì)胞計數(shù)［12］、MPV［13］、CRP［14］、MLR［5］、NLR［15］、MPVLR［16］的升高以及淋巴細(xì)胞計數(shù)［17］的降低均與其術(shù)后無復(fù)流以及MACE相關(guān)。

本研究首次探討了MLR、MPVLR、NLR之間的潛在聯(lián)系，并評估和比較了這些血液學(xué)參數(shù)在預(yù)測急性STEMI患者PCI術(shù)后發(fā)生MACE的臨床價值。本研究結(jié)果顯示高M(jìn)LR、MPVLR、NLR均是急性STEMI患者PCI術(shù)后發(fā)生MACE的獨立預(yù)測因子，且其預(yù)測能力之間沒有顯著差異。此外還證明MLR、MPVLR、NLR之間的聯(lián)合應(yīng)用對于MACE具有更強(qiáng)的預(yù)測能力，更有助于急性STEMI患者的危險分層以及預(yù)后評估。

中性粒細(xì)胞計數(shù)的增加不僅加重冠狀動脈內(nèi)皮功能障礙，使微血管通透性增加，促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定，而且通過釋放基質(zhì)降解酶和活性氧介導(dǎo)組織損傷［18］。淋巴細(xì)胞對動脈粥樣硬化具有保護(hù)作用，其可調(diào)節(jié)單核細(xì)胞表型，誘導(dǎo)組織抑制物金屬蛋白酶-1的表達(dá)以及抑制斑塊生長、脂核發(fā)育、斑塊破裂和血栓形成［19］。本研究結(jié)果顯示，MACE組患者相比非MACE組患者中性粒細(xì)胞計數(shù)較高，淋巴細(xì)胞計數(shù)、NLR為急性STEMI患者PCI術(shù)后發(fā)生MACE的獨立危險因素，與ZHANG等［15］以及HER等［20］研究結(jié)果一致。單核細(xì)胞可以聚集到動脈壁，分化成巨噬細(xì)胞并激活促炎細(xì)胞因子，在動脈粥樣硬化過程中起著至關(guān)重要的作用［21］。近年來病理研究發(fā)現(xiàn)，單核細(xì)胞可取代中性粒細(xì)胞，在心肌缺血48 h內(nèi)成為浸潤性白細(xì)胞［22］。MPV是血小板活化和聚集的相關(guān)指標(biāo)之一，MPV越大血小板代謝越活躍，冠狀動脈血栓形成速度越快。MLR、MPVLR是單核細(xì)胞、MPV與淋巴細(xì)胞計數(shù)的綜合產(chǎn)物，均是一種新型反映血栓形成和炎性反應(yīng)的生物學(xué)標(biāo)志物。最近KIRIS等［23］報道高M(jìn)LR為STEMI患者PCI術(shù)后6個月內(nèi)死亡的獨立危險因素。KILIC等［24］研究結(jié)果顯示，入院時MPVLR水平與急性冠脈綜合征患者冠狀動脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度以及住院死亡率相關(guān)。本研究同樣證實了入院時MLR、MPVLR是急性STEMI患者PCI術(shù)后發(fā)生MACE的預(yù)測因子〔HR=1.365，95%CI（1.227，1.508），P＜0.001；HR=1.372，95%CI（1.196，1.443），P＜0.001〕。

XU等［25］研究表明入院時NLR與超敏CRP之間存在顯著的相關(guān)性，且高NLR組的長期全因死亡率（6.7% 與 0.9%，P＜0.001）和 MACE 發(fā)生率（24.7%與15.8%，P=0.002）顯著高于低NLR組。CHOI等［26］研究結(jié)果顯示NLR與MPV之間呈正相關(guān)（r=0.204，P＜0.001），NLR和MPV的聯(lián)合應(yīng)用能夠更加高效地識別高?；颊吆皖A(yù)測MACE的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，NLR與MLR、MPVLR呈正相關(guān)，為以后研究三者之間的具體機(jī)制提供了方向。此外，本研究還首次發(fā)現(xiàn)NLR、MPVLR、MLR對急性STEMI患者PCI術(shù)后發(fā)生MACE具有相似的預(yù)測效能，且當(dāng)NLR、MPVLR、MLR三者之間任意兩兩相聯(lián)合時可以更好地預(yù)測急性STEMI患者PCI術(shù)后MACE。從而，進(jìn)一步證實入院時血液學(xué)參數(shù)在預(yù)測急性STEMI患者PCI術(shù)后發(fā)生MACE方面的臨床價值，為識別高?；颊吆皖A(yù)測臨床不良結(jié)局提供了理論依據(jù)。

綜上所述，入院時外周血液學(xué)參數(shù)的應(yīng)用能夠更加高效地預(yù)測急性STEMI患者PCI術(shù)后的不良結(jié)局。臨床醫(yī)師可通過MLR、MPVLR、NLR等這些經(jīng)濟(jì)穩(wěn)定的血液學(xué)參數(shù)快速識別高?；颊?，及時調(diào)整診療計劃，改善其預(yù)后。但本研究為單中心研究，樣本量有限，因此還需要擴(kuò)大樣本量、進(jìn)行多中心的臨床研究來進(jìn)一步探討血液學(xué)參數(shù)在預(yù)測STEMI患者預(yù)后方面的臨床價值。

作者貢獻(xiàn)：陳鑫森、邵萌、李桂花進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計并撰寫、修訂論文；張?zhí)?、張鴻雁、?；ㄟM(jìn)行研究的實施與可行性分析以及統(tǒng)計學(xué)處理；陳鑫森、孟幼保、?；ㄟM(jìn)行文獻(xiàn)資料收集與整理；李桂花負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。