基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的枳實(shí)薤白桂枝湯治療冠心病的分子機(jī)制研究

張星　李曉　周國鋒　陳紀(jì)燁　王永成　彭波　董峰　林海青

〔摘要〕 目的 基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法研究枳實(shí)薤白桂枝湯治療冠心病的作用機(jī)制。方法 利用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫（TCMSP）篩選與枳實(shí)薤白桂枝湯相關(guān)的化學(xué)成分及其作用靶點(diǎn);通過OMIM和NCBI數(shù)據(jù)庫獲取與冠心病相關(guān)的靶點(diǎn)，將疾病靶點(diǎn)與藥物靶點(diǎn)進(jìn)行交集，篩選得到疾病-藥物成分共同靶蛋白。應(yīng)用STRING平臺(tái)構(gòu)建蛋白-蛋白相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)模型;利用Cytoscape軟件構(gòu)建“復(fù)方-活性成分-作用靶點(diǎn)-疾病”相互作用網(wǎng)絡(luò);運(yùn)用R語言進(jìn)行KEGG 通路和GO功能富集分析。結(jié)果 經(jīng)數(shù)據(jù)庫分析共獲得了1 801個(gè)疾病靶點(diǎn)，42個(gè)藥物作用靶點(diǎn)。對(duì)其中26個(gè)共同相關(guān)靶點(diǎn)（占枳實(shí)薤白桂枝湯靶點(diǎn)的62%）進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)共有119個(gè)生物學(xué)過程及58條通路被顯著富集。結(jié)論 枳實(shí)薤白桂枝湯治療冠心病具有多靶點(diǎn)、多通路的特點(diǎn)。其作用機(jī)制可能與調(diào)控冠心病發(fā)展過程中細(xì)胞代謝與凋亡、脂質(zhì)代謝等過程有關(guān)。

〔關(guān)鍵詞〕 枳實(shí)薤白桂枝湯;冠心病;靶點(diǎn);通路;網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)

〔中圖分類號(hào)〕R256.22? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A? ? ? ?〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2020.05.012

〔Abstract〕 Objective To analyze the action mechanism of Zhishi Xiebai Guizhi Decoction in the treatment of coronary heart disease based on network pharmacology. Methods TCMSP was used to select the chemical compounds and the effect targets related to the Zhishi Xiebai Guizhi Decoction; The targets related to coronary heart disease were screened through OMIM and NCBI databases. The common targets of disease-drug component were selected by intersecting disease targets with drug targets. A protein-protein interaction （PPI） network model was constructed using the STRING platform. The

"Compound-Active Compounds-Targets-Disease" interaction network was constructed by Cytoscape software. Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes （KEGG） pathway and Gene Ontology （GO） functional enrichment analysis were performed by R language. Results A total of 1801 disease targets and 42 drug targets were screened out by network analysis. For 26 of the common targets （62% of the target of Zhishi Xiebai Guizhi Decoction） were analyzed. A total of 119 biological processes and 58 pathways were found to be significantly enriched. Conclusion Zhishi Xiebai Guizhi Decoction in the treatment of coronary heart disease has the characteristics of multiple targets and multiple pathways. Its mechanism may be related to the regulation of cell metabolism and apoptosis， lipid metabolism and other processes in the development of coronary heart disease.

〔Keywords〕 Zhishi Xiebai Guizhi Decoction; coronary heart disease; targets; pathway; network pharmacology

冠心病的主要特征是冠狀動(dòng)脈狹窄甚至梗阻，誘發(fā)冠脈功能改變，最終導(dǎo)致心肌缺血或壞死[1]。世界衛(wèi)生組織最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，2012年全球有740萬人死于冠心病[2]。冠心病的治療常需采用昂貴的外科手術(shù)，而且伴隨手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高的代價(jià)，已成為影響人們生命質(zhì)量的重要危險(xiǎn)因素。

冠心病屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”“真心痛”的范疇。醫(yī)圣張仲景在《金匱要略》記錄了冠心病治療的研究，提出“胸痹心中痞氣，氣結(jié)在胸，胸滿，脅下逆搶心，枳實(shí)薤白桂枝湯主之”，創(chuàng)立了枳實(shí)薤白桂枝湯。方中的枳實(shí)、厚樸功在開痞散結(jié)，下氣除滿;桂枝上可宣通心胸之陽，下以溫化中下二焦之陰氣，既通陽又降逆。降逆則陰寒之氣不會(huì)上逆，通陽則陰寒之氣不會(huì)內(nèi)結(jié)。胡鏡清等[3]結(jié)合《金匱要略》成書年代以及“痰”的歷史發(fā)展淵源，認(rèn)為方中的瓜蔞性苦寒滑潤，功專開胸行氣;并以溫通滑利、通陽行氣止痛之薤白為輔，驅(qū)逐寒濁之邪使之下行，遵“心傷宜食薤”之經(jīng)旨;對(duì)于陽氣不通、陰邪為勝的胸痹療效顯著。

近年來研究證實(shí)，枳實(shí)薤白桂枝湯治療冠心病取得一定臨床效果，特別是其與西藥的聯(lián)合應(yīng)用，臨床上取得了較為顯著的療效[4-5]。研究表明，枳實(shí)薤白桂枝湯聯(lián)合瑞舒伐他汀治療老年冠心病的療效確切，可減輕患者的高炎癥狀態(tài)及氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善心臟功能[6]。枳實(shí)薤白桂枝湯能夠改善冠心病合并高脂血癥患者臨床癥狀，并能修復(fù)內(nèi)皮功能及改善脂代謝[7]。枳實(shí)薤白桂枝湯聯(lián)合西藥可有效治療血瘀、痰濁為主的不穩(wěn)定性心絞痛患者[8]。前期研究表明枳實(shí)薤白桂枝湯是治療冠心病的有效中藥復(fù)方，但是對(duì)于其具體作用機(jī)制尚不明確。

本研究基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對(duì)枳實(shí)薤白桂枝湯治療冠心病的作用靶點(diǎn)、通路進(jìn)行了探索，旨在揭示其從痰、寒論治冠心病的分子機(jī)制，從而為臨床研究提供研究依據(jù)。

1 材料與方法

1.1? 冠心病靶點(diǎn)的篩選

從人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫（OMIM，http：//www.omim.org/）、美國國立生物技術(shù)信息中心數(shù)據(jù)庫（NCBI，http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/），搜索關(guān)鍵詞“冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病”的官方英文名稱“coronary heart disease”，獲得疾病相關(guān)靶點(diǎn)。

1.2? 枳實(shí)薤白桂枝湯靶點(diǎn)的篩選

通過TCMSP數(shù)據(jù)庫依次檢索枳實(shí)、薤白、桂枝、瓜蔞、厚樸，并篩選口服利用度（OB）≥30%且類藥性（DL）≥0.18的藥物成分，并將相關(guān)靶點(diǎn)用Uniprot數(shù)據(jù)庫處理，以確保靶點(diǎn)的規(guī)范化，建立靶點(diǎn)數(shù)據(jù)集，構(gòu)建藥物成分作用靶點(diǎn)數(shù)據(jù)集。

1.3? 藥物-疾病靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

將疾病靶點(diǎn)與枳實(shí)薤白桂枝湯的靶點(diǎn)使用R語言（版本3.6.0）程序進(jìn)行對(duì)比，以此篩選出共同的靶點(diǎn)，同時(shí)繪制韋恩圖。將得到的疾病藥物共同靶點(diǎn)輸入STRING 11.0網(wǎng)站（https：//string-db.org）構(gòu)建蛋白-蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)（protein-protein interaction，PPI）[9-11]，物種設(shè)為“Homo sapiens”（人類），其余參數(shù)保持默認(rèn)設(shè)置，獲取相互作用關(guān)系，并根據(jù)連接度Degree調(diào)節(jié)節(jié)點(diǎn)的大小，繪制PPI網(wǎng)絡(luò)圖。

1.4? 交集靶點(diǎn)分析

利用Cytoscape 3.7.1軟件的關(guān)聯(lián)功能構(gòu)建“復(fù)方-活性成分-作用靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)模型。利用Bioconductor平臺(tái)（http：//bioconductor.org/biocLite.R）和R語言對(duì)獲得的基因進(jìn)行KEGG通路和GO功能富集分析。

2 結(jié)果

2.1? 冠心病靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫的篩選

基于OMIM以及NCBI數(shù)據(jù)庫，輸入關(guān)鍵詞“coronary heart disease”初步得到1 984個(gè)相關(guān)靶點(diǎn)，去除重復(fù)后保留1 801個(gè)靶點(diǎn)。

2.2? 枳實(shí)薤白桂枝湯靶點(diǎn)的篩選

基于TCMSP數(shù)據(jù)庫，得到53個(gè)活性化合物（見表1），其中厚樸2個(gè)、枳實(shí)22個(gè)、薤白11個(gè)、瓜蔞11個(gè)、桂枝7個(gè)（其中重復(fù)2個(gè)）。初步得到151個(gè)靶點(diǎn)，由于化合物靶點(diǎn)存在多重對(duì)應(yīng)關(guān)系，篩選后最終確定42個(gè)唯一靶點(diǎn)。

2.3? 枳實(shí)薤白桂枝湯治療冠心病相關(guān)靶點(diǎn)預(yù)測(cè)和PPI網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

將42個(gè)藥物預(yù)測(cè)靶點(diǎn)與1 984個(gè)冠心病相關(guān)性靶點(diǎn)，作為候選子集錄入R中，交集中共同靶點(diǎn)有26個(gè)。將共有的26個(gè)靶點(diǎn)導(dǎo)入STRING數(shù)據(jù)庫中，設(shè)置中度置信度，最小互作需求得分（minimumrequired interaction score）為0.400，最終得出101個(gè)作用關(guān)系，構(gòu)建 PPI 網(wǎng)絡(luò)（見圖1），得到EGFR、PPARG、CASP3等關(guān)鍵靶點(diǎn)。應(yīng)用 Cytoscape（3.7.1）軟件構(gòu)建枳實(shí)薤白桂枝湯主要藥物成分-靶點(diǎn)-復(fù)方-疾病網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋱D（見圖2）。

2.4? GO生物功能和KEGG代謝通路富集分析

將26個(gè)靶點(diǎn)導(dǎo)入R中的ClusterProfiler[12] GO包和ClusterProfiler KEGG包，得到GO條目372個(gè)（P<0.01），其中涉及生物學(xué)過程326個(gè);細(xì)胞組分13個(gè);分子功能33個(gè)。列出生物學(xué)過程中P值最小的前20個(gè)（見圖3）。KEGG通路富集分析得出相關(guān)通路58條。其中有20條通路與之明顯相關(guān)（見圖4），Estrogen signaling pathway（雌激素信號(hào)通路）、Apoptosis（細(xì)胞凋亡通路）、p53 signaling pathway（p53信號(hào)通路）、VEGF signaling pathway（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子通路）等。在富集通路中發(fā)現(xiàn)4個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)：CASP9、CASP3、CASP8、RELA。

3 討論

冠心?。ㄐ乇裕┑牟±硪蛩匾蕴?、瘀、濕、熱、濁、毒為主，其中痰、瘀最為常見。冠心病痰濁證常伴脂質(zhì)代謝紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化;血行瘀滯，易發(fā)生組織缺血缺氧;而伴隨的內(nèi)皮炎癥常誘導(dǎo)免疫細(xì)胞活化、聚集，致使血管損傷[13-15]。動(dòng)脈粥樣硬化是冠心病的發(fā)病基礎(chǔ)，該過程中炎癥因子通過刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-6、TNF等細(xì)胞因子，產(chǎn)生過氧化狀態(tài)造成神經(jīng)損傷;在肝臟合成C反應(yīng)蛋白，通過激活補(bǔ)體系統(tǒng)產(chǎn)生大量終末產(chǎn)物，攻擊血管內(nèi)膜造成內(nèi)膜損傷，引起鈣離子超載，進(jìn)而引起血小板黏附、聚集，形成不穩(wěn)定斑塊，阻礙血液流動(dòng)，導(dǎo)致血管栓塞[16-17]，最終引發(fā)血管性疾病。

枳實(shí)薤白桂枝湯是中醫(yī)臨床治療冠心病的經(jīng)典方?，F(xiàn)代研究[18-20]表明，枳實(shí)具有抗炎作用，其成分可以抑制炎性因子的釋放，減輕血管內(nèi)皮損傷;薤白可顯著降低高脂血癥患者血清總膽固醇和低密度脂蛋白含量，降低甘油三酯水平，縮小動(dòng)脈粥樣斑塊的厚度;同時(shí)，薤白提取物可以抑制平滑肌細(xì)胞的增生，從而抗動(dòng)脈粥樣硬化;瓜蔞可舒張冠狀動(dòng)脈，改善冠脈血流量，促進(jìn)血小板解聚并防止其凝聚，增強(qiáng)機(jī)體耐缺氧能力;桂枝可促進(jìn)心肌收縮。厚樸具有抑制血小板聚集和ATP釋放、松弛平滑肌的作用。枳實(shí)薤白桂枝湯對(duì)血液流變學(xué)異常也有較好的改善作用，能提高血管內(nèi)皮細(xì)胞抗氧化能力，尤其在血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的保護(hù)、高凝狀態(tài)抑制等方面有一定優(yōu)勢(shì)[21]。

本文應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究方法，通過對(duì)枳實(shí)薤白桂枝湯治療冠心病的靶點(diǎn)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘與分析，構(gòu)建了“復(fù)方-活性成分-作用靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)和PPI網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)各蛋白靶點(diǎn)之間關(guān)系密切，提示藥物作用機(jī)制復(fù)雜多樣，非單一蛋白靶標(biāo)作用而成。對(duì)PPI網(wǎng)絡(luò)中關(guān)鍵靶點(diǎn)進(jìn)行分析，其中EGFR是一種酪氨酸激酶受體，其變異與血糖和甘油三酯水平相關(guān)[22]，提示可能通過降低血糖與血脂保護(hù)血管內(nèi)膜，進(jìn)而延緩冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展;PPARG是參與脂質(zhì)調(diào)節(jié)的關(guān)鍵因素，作為冠心病的候選基因既往已引起了廣泛關(guān)注[23]。網(wǎng)絡(luò)中PPARG自由度相對(duì)較高，即由PPARG直接參與的生物過程較多，提示其在整個(gè)治療中所具有的生物學(xué)重要性較大。CASP3在細(xì)胞凋亡中起著關(guān)鍵作用[24]，當(dāng)細(xì)胞線粒體膜損傷時(shí)，線粒體的細(xì)胞色素釋放出來，釋放到細(xì)胞外，激活CASP3從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[25]。提示枳實(shí)薤白桂枝湯在保護(hù)血管內(nèi)膜以及調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝方面發(fā)揮作用。

通過對(duì)枳實(shí)薤白桂枝湯的GO功能富集分析可見，其主要富集的生物學(xué)過程包含對(duì)類固醇激素的反應(yīng)、對(duì)脂肪酸的反應(yīng)，以及膽固醇、脂肪酸等的代謝過程，外在凋亡信號(hào)通路等。由此可推測(cè)，枳實(shí)薤白桂枝湯可通過調(diào)節(jié)基因表達(dá)，免疫與代謝以及抗炎修復(fù)等過程來治療冠心病，其中尤其體現(xiàn)在調(diào)控脂質(zhì)代謝的過程。

KEGG通路富集分析發(fā)現(xiàn)4個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)：CASP9、CASP3、CASP8、RELA，幾乎每條關(guān)鍵通路都有他們的參與。既往研究證實(shí)，CASP3在細(xì)胞凋亡中起著關(guān)鍵作用[24]，與心律失常和心肌細(xì)胞凋亡有著密切關(guān)系[26]，當(dāng)細(xì)胞線粒體膜損傷時(shí)， 線粒體的細(xì)胞色素釋放出來， 釋放到細(xì)胞外，激活CASP3從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[25]。而CASP8、CASP9與細(xì)胞凋亡的起始有關(guān)。RELA基因?qū)?xì)胞的炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答等過程具有關(guān)鍵作用。關(guān)鍵通路包括p53信號(hào)通路、雌激素信號(hào)通路、細(xì)胞凋亡通路、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子通路。研究體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，缺氧、缺血和缺血再灌注損傷過程中，p53基因的表達(dá)都會(huì)增加;其他研究也提示p53基因在高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死等心血管疾病的進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用[27-28]。抑制p53信號(hào)通路的激活將會(huì)成為防治心力衰竭的重要靶點(diǎn)[29];任良強(qiáng)等[30]提出雌激素信號(hào)通路是中藥薤白作用冠心病的最主要通路。本方中薤白作為君藥，尤其對(duì)緩解冠心病過程中胸悶胸痛具有重要意義。細(xì)胞凋亡通路對(duì)心室重塑具有重要意義，是影響動(dòng)脈粥樣硬化以及最終的心力衰竭的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，在枳實(shí)薤白桂枝湯治療過程中亦發(fā)揮出顯著作用;許多研究均表明血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與冠狀動(dòng)脈的病變程度以及預(yù)后密切相關(guān)，能反應(yīng)心肌的缺血程度[31]，可顯著增加側(cè)枝依賴性缺血心肌的血流。對(duì)冠心病過程中一過性心絞痛以及心前區(qū)壓榨性疼痛感具有緩解作用。

綜上所述，可以預(yù)測(cè)枳實(shí)薤白桂枝湯通過作用于CASP9、CASP3、CASP8、RELA等關(guān)鍵靶點(diǎn)參與抑制炎癥破壞，減輕血管內(nèi)膜損傷的過程。調(diào)控p53信號(hào)通路、雌激素信號(hào)通路、細(xì)胞凋亡通路、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子通路等發(fā)揮善血液循環(huán)、延緩心室重塑，防治心力衰竭的作用，為枳實(shí)薤白桂枝湯治療冠心病的進(jìn)一步研究提供了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

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（本文編輯? 蘇? 維）