益腎通癃湯對前列腺癌去勢治療的減毒增效作用臨床觀察

徐文靜　陳其華　賓東華

〔摘要〕 目的 探研補(bǔ)腎填精之益腎通癃湯對前列腺癌去勢治療的減毒增效作用。方法 將38例病理診斷為前列腺癌且經(jīng)藥物去勢治療3個月的患者隨機(jī)分為觀察組與對照組，每組19例。對照組采用醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑腹前壁皮下注射聯(lián)合比卡魯胺片口服治療，觀察組在此基礎(chǔ)上增服益腎通癃湯。兩組療程均為4個月。觀測治療前后兩組患者血清總前列腺特異性抗原（total prostate-specific antigen， tPSA）、國際前列腺癥狀評分（international packet switched service， IPSS）及中醫(yī)證候評分變化。結(jié)果 兩組治療后的血清tPSA水平均較治療前顯著下降（P<0.05），但組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療后的IPSS均較治療前降低（P<0.05），且組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組患者的中醫(yī)證候評分在治療后明顯下降（P<0.05），且明顯低于對照組（P<0.05）。結(jié)論 以補(bǔ)腎填精為治法的益腎通癃湯不僅能維持去勢治療降低PSA的臨床療效，還能進(jìn)一步降低患者IPSS，更能明顯減輕去勢治療所帶來的不良反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量。

〔關(guān)鍵詞〕 前列腺癌;去勢治療;益腎通癃湯;補(bǔ)腎填精;前列腺特異性抗原;臨床觀察

〔中圖分類號〕R273? ? ? 〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕B? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2020.05.022

〔Abstract〕 Objective To explore the reducing toxicity and increasing efficacy of Yishen Tonglong Decoction on castration therapy of prostate cancer. Methods A total of 38 patients with pathological diagnosis of prostate cancer and 3 months after castration were randomly assigned to an observation group and a control group， with 19 cases in each group. The control group was treated with subcutaneous injection of goserelin acetate sustained-release depot in the anterior wall of the abdomen. On the basis of this， the observation group was given Yishen Tonglong Decoction. The course of both treatments was 4 months. The serum total prostate-specific antigen （tPSA）， international packet switched service （IPSS） and traditional Chinese medicine （TCM） syndrome scores were observed before and after treatment. Results After treatment， serum tPSA levels were significantly decreased in the 2 groups than before treatment （P<0.05）， but the difference between the groups was not statistically significant （P>0.05）. The IPSS after treatment was decreased than that before treatment （P<0.05）， and the difference between the groups was statistically significant （P<0.05）. The TCM syndrome scores of the observation group decreased significantly after treatment （P<0.05）， and it was significantly lower than the control group （P<0.05）. Conclusion With the treatment method of reinforcing kidney to replenish essence， Yishen Tonglong Decoction can not only maintain the clinical efficacy of castration therapy in reducing PSA， but also further reduce the patients IPSS， and can significantly reduce the adverse reactions caused by castration therapy and improve patients quality of life.

〔Keywords〕 prostate cancer; castration therapy; Yishen Tonglong Decoction; reinforce kidney to replenish essence; total prostate-specific antigen; clinical observation

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性最常見的癌癥，每年造成約30萬人死亡，是繼肺癌后導(dǎo)致男性癌性死亡的第二大原因。PCa的5年總存活率為99%，但遠(yuǎn)期存活率則顯著下降至30%[1- 2]。目前，去勢治療是進(jìn)展性前列腺癌和轉(zhuǎn)移性前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式[3];但由于體內(nèi)雄激素水平的不斷降低，接受去勢治療的患者可能會出現(xiàn)一系列不良反應(yīng)，如潮熱、性欲減退、勃起障礙、疲倦乏力、水腫及緊張、焦慮、易怒等身心異常改變[4]。尋找既行之有效又可盡可能減輕相應(yīng)不良并發(fā)癥的抗癌措施一直是我們努力的方向。在多年的臨床觀察中，我們發(fā)現(xiàn)PCa去勢治療配合以補(bǔ)腎填精之益腎通癃湯療效滿意，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1? 一般資料

選取2015年4月至2018年6月就診于湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院男性病·外科雜病科及泌尿外科、經(jīng)穿刺活檢診斷為前列腺癌且經(jīng)藥物去勢治療3個月的患者38例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對照組，每組19例。觀察組年齡70～79（75.68±2.14）歲，對照組年齡71～79（76.53±1.87）歲;觀察組與對照組國際前列腺癥狀評分（International packet switched service，IPSS）[5]分別為（18.53±1.65）分、（18.89±1.82）分，中醫(yī)證候評分分別為（24.26±1.37）分、（24.16±1.12）分。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2? 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）預(yù)期壽命<10年;（2）局限性前列腺癌或局部進(jìn)展前列腺癌、無法行根治性前列腺切除術(shù)（如：臨床分期T2c以上、Gleason評分>7、PSA>20）;（3）轉(zhuǎn)移前列腺癌。

1.3? 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）診斷為雄激素非依賴型或去勢抵抗型前列腺癌;（2）已采用根治性手術(shù)、放化療等其他非去勢治療措施;（3）合并嚴(yán)重心腦血管、肝腎等多系統(tǒng)多器官損傷;（4）精神病患者;（5）對研究藥物過敏者;（6）治療依從性差者。

1.4? 治療方法

（1）對照組：給予藥物去勢及抗雄治療。醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑（AstraZeneca UK Limited生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：J20160052，規(guī)格：3.6 mg/支）腹前壁皮下注射，1支/次，每28天1次;比卡魯胺片（CORDEN PHARMA GMBH生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：J20150050，規(guī)格：50mg/片）口服，1片/次，每天1次。（2）觀察組：在同對照組去勢及抗雄治療基礎(chǔ)上加服益腎通癃湯。益腎通癃湯（組成：補(bǔ)骨脂15 g，枸杞子15 g，熟地黃12 g，山茱萸12 g，金櫻子30 g，黃芪30 g，茯苓12 g，山藥15 g等。中藥超微飲片，由湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥房提供）超微飲片加入300 mL開水，攪拌均勻后浸泡10 min左右，分早晚溫服。兩組連續(xù)治療4個月后評估各項(xiàng)指標(biāo)[3]。

1.5? 觀察指標(biāo)

觀測兩組患者治療前后的血清總前列腺特異性抗原（total prostate-specific antigen，tPSA）、IPSS及中醫(yī)證候評分。中醫(yī)證候自擬評分標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]及《前列腺癌經(jīng)典內(nèi)分泌治療安全共識》[4]制定，見表1。同時在研究期間監(jiān)測血常規(guī)及肝腎功能。

1.6? 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以“x±s”表示，用t檢驗(yàn)或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療前兩組患者的血清tPSA、IPSS以及中醫(yī)證候評分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者的血清tPSA水平均較治療前顯著下降（P<0.05），但組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。兩組治療后的IPSS均較治療前降低（P<0.05），且組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。治療后觀察組患者的中醫(yī)證候評分明顯下降（P<0.05），但對照組患者的評分無顯著變化（P>0.05），兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。研究期間兩組患者的血常規(guī)、肝腎功能監(jiān)測結(jié)果未見明顯異常。

3 討論

雄激素具有維持認(rèn)知、興奮精神、刺激造血、促進(jìn)骨骼肌肉生長發(fā)育、保持男性性欲等生理功能，是維持男性特征及功能的主要物質(zhì)，因而又被稱為“男性激素”[4]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，男子以腎為先天?！端貑枴ち?jié)藏象論》說：“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也。”因此，腎以藏精為職?！端貑枴そ饏T真言論》云：“夫精者，身之本也。”故腎精主司人體的生長發(fā)育和生殖;同時，由于腎精化為腎氣，且涵有陰陽兩種成分，所以腎陽充盛，溫煦臟腑形體官竅，使其活動得以促進(jìn)，機(jī)體代謝旺盛，產(chǎn)熱增加，精神振奮;腎陰充足，濡潤臟腑形體官竅，使其活動得以調(diào)控，機(jī)體代謝減緩，產(chǎn)熱減少，精神寧靜[7]。綜合雄激素與腎精的生理機(jī)能，本研究認(rèn)為“雄激素是腎精的微觀實(shí)質(zhì)”。在長期的臨床觀察中我們發(fā)現(xiàn)，PCa患者經(jīng)去勢治療后因雄激素水平的明顯降低而引發(fā)的一系列身心不良反應(yīng)與中醫(yī)腎精虛衰所導(dǎo)致的臨床表現(xiàn)高度契合。腎陽虛衰，溫煦、推動不及，臟腑功能減退，肌體新陳代謝減慢、精神不振，則出現(xiàn)性欲減退、勃起障礙、肢體浮腫、疲倦乏力、悲觀抑郁等癥狀;腎陰虛衰，抑制、寧靜無力，臟腑機(jī)能虛性亢奮，新陳代謝相對加快、精神虛性躁動，則出現(xiàn)潮熱、口干舌燥、腰膝酸軟、焦慮易怒等癥狀。這從病理層面進(jìn)一步佐證了“雄激素是腎精的微觀實(shí)質(zhì)”的假說。

基于腎精虛衰的病機(jī)，針對去勢治療的PCa患者本研究予以補(bǔ)腎填精為治則的方藥，取得了良好療效。本研究結(jié)果顯示，益腎通癃湯不僅能維持去勢治療降低PSA的臨床療效，還能進(jìn)一步降低患者IPSS，更能明顯減輕去勢治療所帶來的不良反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量。該方是在補(bǔ)腎填精治法的限定范圍內(nèi)創(chuàng)立的驗(yàn)方，方中補(bǔ)骨脂、枸杞子乃壯陽滋陰之良藥，益火壯水，陰陽并補(bǔ)，合而為君;熟地黃甘溫質(zhì)潤，填精益髓、養(yǎng)血補(bǔ)虛，精血同源，血能生精、亦能化精，輔君之所治而為臣;山茱萸、金櫻子味酸而澀，功專固斂，為治腎虛膀胱失約之對藥;黃芪、茯苓補(bǔ)氣健脾，取其資后天以養(yǎng)先天之意，四藥相合，標(biāo)本皆治;山藥平補(bǔ)三陰，引諸藥直達(dá)病所，謀使藥之職。

從現(xiàn)代藥理學(xué)分析益腎通癃湯的中藥組成，也為該方的優(yōu)良療效提供了科學(xué)依據(jù)。君藥補(bǔ)骨脂的抗腫瘤活性研究已在多種癌癥中展開，內(nèi)含的補(bǔ)骨脂素通過使前列腺癌LNCaP-AD細(xì)胞的增殖細(xì)胞核抗原表達(dá)下降、影響雄激素受體AR表達(dá)從而發(fā)揮抗PCa的藥理作用;香豆素類補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素對大鼠腦線粒體單胺氧化酶活性有抑制作用，萜酚類補(bǔ)骨脂酚可定向調(diào)節(jié)牛腎上腺髓質(zhì)細(xì)胞兒茶酚胺的分泌，并顯著縮短行為絕望小鼠的固定時間，均提示補(bǔ)骨脂具有抗抑郁作用;黃酮類補(bǔ)骨脂二氫黃酮、異補(bǔ)骨脂二氫黃酮與補(bǔ)骨脂酚都能促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖或分化，且能提高骨質(zhì)疏松癥的骨密度[8]。枸杞子的主要活性成分是枸杞多糖，它具有增強(qiáng)體質(zhì)、緩解疲勞、抗癌抑瘤、促進(jìn)造血等廣泛的藥理作用[9-10]。熟地黃中的地黃寡糖可以通過刺激造血微環(huán)境中的某些細(xì)胞分泌造血生長因子，從而增強(qiáng)造血祖細(xì)胞的增殖，實(shí)現(xiàn)“補(bǔ)血”功效;熟地黃也能抗骨質(zhì)疏松、提高機(jī)體免疫，還對腎臟有一定保護(hù)作用[11]。山茱萸、金櫻子、黃芪和茯苓中的多種化學(xué)成分均具有調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤的生物活性;此外，金櫻子水提液有α-腎上腺素受體拮抗作用，對膀胱充盈不敏感、膀胱括約肌梗阻等導(dǎo)致的多類型尿失禁有所補(bǔ)益;羧甲基茯苓多糖可能通過降低血清尿氮素血乳酸含量以及提高肝臟超氧化物歧化酶（superoxide

dismutase，SOD）活性而具有很好的抗疲勞作用[12-16]。山藥不僅具有良好的免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗突變作用，還能調(diào)節(jié)酸堿平衡而利于呼吸系統(tǒng)、改善消化功能、促進(jìn)腎臟再生修復(fù)，這與其“平補(bǔ)肺脾腎三陰”的中醫(yī)功效相一致[17-18]。以上是從臨床治療層面再一次證明了“雄激素是腎精的微觀實(shí)質(zhì)”假說的可行性。

以本次臨床研究為基礎(chǔ)，后續(xù)的重點(diǎn)是在繼續(xù)擴(kuò)大臨床觀察樣本量的同時，從細(xì)胞、分子、動物多維度開展基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)，不斷驗(yàn)證“雄激素是腎精的微觀實(shí)質(zhì)”假說的科學(xué)性并探索益腎通癃湯可能的作用機(jī)制，以期盡最大可能地挖掘中醫(yī)藥在重大疾病治療中的協(xié)同作用。

參考文獻(xiàn)

[1] SIEGEL R L， MILLER K D， JEMAL A. Cancer Statistics， 2018[J]. CA： A Cancer Journal for Clinicians， 2018，68（1）：7-30.

[2] SIEGEL R L， MILLER K D， JEMAL A. Cancer statistics， 2019[J]. CA： A Cancer Journal for Clinicians， 2019，69（1）：7-34.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會泌尿外科學(xué)分會，中國前列腺癌聯(lián)盟.中國前列腺癌藥物去勢治療專家共識[J].中華泌尿外科雜志，2016，37（7）：481-484.

[4] 中國醫(yī)促會泌尿健康促進(jìn)分會，中國研究型醫(yī)院學(xué)會泌尿外科學(xué)專業(yè)委員會. 前列腺癌經(jīng)典內(nèi)分泌治療安全共識[J].現(xiàn)代泌尿外科雜志，2018，23（4）：13-23.

[5] BARRY M J， FOWLER F J， O'LEARY M P， et al. The American Urological Association symptom index for benign prostatic hyperplasia. The Measurement Committee of the American Urological Association[J]. The Journal of urology， 1992，148（5）：1549-1557.

[6] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：198-199.

[7] 孫廣仁.中醫(yī)基礎(chǔ)理論[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社，2009：124.

[8] 魯亞奇，張? 曉，王金金，等.補(bǔ)骨脂化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2019，25（3）：180-189.

[9] 孟? 姣，呂振宇，孫傳鑫，等.枸杞多糖藥理作用研究進(jìn)展[J].時珍國醫(yī)國藥，2018，29（10）：2489-2493.

[10] 張宏霞，武宏偉，劉新民.抗疲勞藥食兩用中藥現(xiàn)狀分析[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，37（10）：1166-1172.

[11] 陳思琦，李佳欣，吳鑫宇，等.熟地黃的藥理學(xué)研究進(jìn)展[J].化學(xué)工程師，2019，33（11）：46-50.

[12] 陸? 茵，孫志廣.金櫻子水提物對泌尿系統(tǒng)的影響[J].中草藥，1995，26（10）：529-531.

[13] 蔣? 微，蔣式驪，劉? 平.黃芪甲苷的藥理作用研究進(jìn)展[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2019，37（9）：2121-2124.

[14] 楊? 雪，季? 紅，劉穎男.山茱萸多糖提取純化方法及藥理作用研究進(jìn)展[J].中國老年學(xué)雜志，2015，35（7）：1984-1986.

[15] 莫麗萍，劉靈杰，梁? 迪，等.金櫻子多糖的藥理作用及保健產(chǎn)品的研究進(jìn)展[J].食品研究與開發(fā)，2017，38（8）：207-211.

[16] 吳科銳，韓? 凌.羧甲基茯苓多糖藥理作用研究進(jìn)展[J].中藥材，2017，40（3）：744-747.

[17] 孫曉生，謝? 波.山藥藥理作用的研究進(jìn)展[J].中藥新藥與臨床藥理，2011，22（3）：353-355.

[18] 曾? 涌，羅建軍，何文生，等.薯蕷屬植物化學(xué)成分及藥理活性的研究進(jìn)展[J].中國藥房，2016，27（31）：4454-4459.

（本文編輯? 馬? 薇）