cN0甲狀腺微小乳頭狀癌右側喉返神經后方淋巴結轉移及清掃研究進展

王慧芳，于博，趙文君，劉靜

（1.山西醫(yī)科大學 第一臨床醫(yī)學院，山西 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院 普通外科，山西 太原 030001）

近年來，隨著超聲和細針穿刺活檢的發(fā)展和應用，全球范圍內甲狀腺癌的發(fā)病率逐年快速升高，據新英格蘭醫(yī)學雜志報道[1]，美國在過去的25年中，甲狀腺癌的發(fā)病率增加了2倍，很大程度上是因為甲狀腺小乳頭狀癌（腫瘤直徑＜2 cm）的檢測發(fā)現。韓國一項研究發(fā)現甲狀腺癌發(fā)病率快速上升主要是甲狀腺小乳頭狀癌，尤其是甲狀腺微小乳頭狀癌（PTMC）（腫瘤直徑＜1 cm）的發(fā)病率增加導致的，在過去幾十年中PTMC占所有甲狀腺乳頭狀癌（PTC）的50%以上[2]。而在我國甲狀腺癌的發(fā)病率從2007年的2.40/100 000增長到2012年的13.75/100 000，年平均增長20%，總的發(fā)病率增加了4.73倍[3]，王龍龍等[4]研究指出新發(fā)甲狀腺癌的病理類型大約98.5%為PTC，其中PTMC約占新發(fā)PTC 的74.8%。雖PTMC總體預后良好，但晚期PTC均是由PTMC發(fā)展形成的，部分PTMC有較高的侵襲性行為，早期就出現淋巴結轉移甚至遠處轉移[5-6]，cN0 PTMC中央區(qū)淋巴結轉移（CLNM）發(fā)生率與cN0 PTC相似[7]，高達30.7%～49.2%[8-12]，CLNM是腫瘤復發(fā)和轉移的高危因素[13]。對于cN1的PTMC患者行中央區(qū)淋巴結清掃（CLND）在國內外已達成共識[14-15]，對于cN0的PTMC是否行預防性中央區(qū)淋巴結清掃（pCLND）國內外尚存在爭議，我國指南[14]指出在有效保留甲狀旁腺和喉返神經（RLN）情況下，行病灶同側中央區(qū)（VI區(qū)）淋巴結清掃，美國2015版ATA指南[15]表示pCLND不能改善cN0 PTMC患者的生存率，反而造成甲狀旁腺功能低下和RLN損傷。右側中央區(qū)淋巴結由于解剖結構的特殊性分為RLN上方區(qū)淋巴結（VIa區(qū)）和RLN下方區(qū)淋巴結（VIb區(qū)）。cN0 PTMC患者VIb區(qū)淋巴結轉移率達11.1%[16]，而在臨床工作中VIb區(qū)淋巴結容易被忽略或因手術難度較大而放棄清掃，有可能殘留轉移淋巴結最終導致復發(fā)?，F本文對cN0 PTMC患者VIb區(qū)淋巴結轉移及清掃作綜述如下。

1 cN0的臨床含義

臨床上cN0應符合以下要求：⑴ ?？茩z查未觸及腫大淋巴，或腫大淋巴結直徑＜2 cm，質地柔軟；⑵ 影像學檢查未及腫大淋巴結，或腫大淋巴結最大徑＜1cm,或最大徑1～2 cm，縱橫比＞2，皮髓質分界清，無點狀細小鈣化，無中心液化性壞死，無外周強化等。

2 cN0的PTMC行pCLND的爭議

2.1 支持PTMC行pCLND

⑴ cN0的PTMC患者轉移概率高，pCLND會降低局部復發(fā)。Zhang等[8]回顧性分析發(fā)現30.7%的cN0 PTMC患者患有CLNM。Liu等[9]通過Meta分析指出cN0的PTMC患者中央淋巴結轉移率高達49.2%。cN0的PTMC患者有右側中央淋巴結轉移率約為25.7%～35%，VIb區(qū)轉移率約為8.3%～11.1%[16-17]。cN0的PTMC患者CLNM發(fā)生率高，VIb區(qū)淋巴結轉移的情況不容小覷。對cN0的PTMC患者未行pCLND很可能遺留轉移的淋巴結。雖然CLNM不影響PTMC患者的預后，但會造成腫瘤復發(fā)[18-19]。Li等[20]研究報道對cN0 PTMC行pCLND長期并發(fā)癥發(fā)生率很低，多項對cN0 PTMC患者的Meta分析[21-22]得出pCLND可以減少局部復發(fā)率，且不會增加長期并發(fā)癥的發(fā)生。納米炭作為新型示蹤劑，用于PTMC手術中有助于VIb區(qū)淋巴結清掃更加徹底，更好暴露RLN和負顯影甲狀旁腺，減少并發(fā)癥的發(fā)生[23]。⑵ 中央區(qū)復發(fā)再次手術，因組織粘連，解剖結構不清，多發(fā)轉移病變等原因，增加了并發(fā)癥發(fā)生率[24]。甲狀腺再次手術相關并發(fā)癥與患者本身疾病、施行的手術方式、手術者的操作技能以及研究中心的手術設備相關，我國學者[25]在對279例復發(fā)的PTC患者再次手術研究中，永久性聲帶麻痹發(fā)生率4.4%，永久性低鈣血癥發(fā)生率12%，再次復發(fā)率13.9%。韓國學者[26]同樣報道了再次手術聲帶麻痹的發(fā)生率2%；永久性甲狀旁腺功能低下的發(fā)生率為1%。筆者認為經驗豐富的甲狀腺外科醫(yī)生如果術前仔細評估，術中精細操作可有效減少再次手術帶來的并發(fā)癥。⑶ 預防性中央淋巴結清掃在不延長手術切口，不增加手術難度的情況下，將中央區(qū)淋巴結與原發(fā)病灶一并切除，術后的病理結果能顯著提高TNM分期的準確性，這將有助于為患者制定個體化的術后促甲狀腺激素抑制治療方案，并根據患者TNM分期決定是否行131I治療，最終減少短期局部復發(fā)率[27]。

2.2 反對PTMC行pCLND

PTMC預后良好，是否行pCLND對患者的預后沒有影響[18]，pCLND反而會增加損傷甲狀旁腺和RLN的風險。Chen等[28]納入23項研究的Meta分析得出pCLND雖然會降低局部復發(fā)率，但是會明顯增加暫時性和永久性的甲狀旁腺功能減退以及暫時性RLN損傷的發(fā)生率，但是安祥等[21]一項Meta分析結果顯示pCLND并不會增加永久性的甲狀旁腺功能低下以及RLN損傷的發(fā)生率。不同的研究中心患者的病情，術者的手術技能都將會給研究數據帶來較大的差異，因此施行pCLND是否會增加永久性并發(fā)癥不可一概而論。

3 右VIb區(qū)淋巴結解剖學基礎及特點

3.1 VI區(qū)淋巴結的解剖學基礎

中央區(qū)淋巴結即VI區(qū)淋巴結，范圍上至舌骨水平或頸動脈分叉處，下至胸骨水平，兩側至頸動脈內側，包含喉前淋巴結、氣管前淋巴結、氣管旁淋巴結?；紓戎醒雲^(qū)淋巴結清掃范圍外邊界是頸動脈內側，內邊界為對側氣管旁，上至舌骨水平或頸動脈分叉處，下至胸骨水平。由于食管位于氣管的左后方，左側RLN100%位于氣管食管溝內，于左側RLN后方無脂肪淋巴組織。而右側RLN 64%走行于氣管食管溝內[29]，位置較左側RLN淺，于右側RLN后方存在淋巴結及周圍脂肪組織。以右側RLN為界限，將RLN上的中央區(qū)淋巴結稱為VIa區(qū)淋巴結，位于RLN后方的淋巴結稱為VIb區(qū)淋巴結。

3.2 右VIb區(qū)淋巴結的解剖特點

目前對VIb區(qū)淋巴結清掃范圍并未有明確的定義，Luo等[30]在一項前瞻性研究中將VIb區(qū)的清掃范圍作如下規(guī)定：其上界是右RLN的喉入口，下邊界是無名動脈與氣管食管溝的交叉點（靠近右側肺尖胸膜），內邊界是食道的邊緣，外邊界是頸總動脈的內緣，深達頸深筋膜（椎前筋膜）。VIb區(qū)淋巴結解剖空間狹窄，完整解剖該區(qū)域的淋巴及脂肪組織可導致多種并發(fā)癥，例如RLN損傷、甲狀旁腺功能低下、胸膜破裂、乳糜漏等。超聲作為術前評估甲狀腺癌淋巴結轉移情況的首選檢查方式，但是對CLNM敏感度不高（30.0%～35.3%）[31-32]，主要是因為超聲無法探測深部解剖結構，無法明確檢測到淋巴結微轉移[33]，而且受到檢測者經驗與檢測設備等因素的影響。由于VIb區(qū)淋巴結位置較深，表面大量脂肪組織，術前檢查難以預測其轉移情況，導致術后遺留或轉移復發(fā)再次手術難度將更大。有研究者[30]認為VIb區(qū)淋巴結轉移少，清掃難度大，并發(fā)癥多，因此不需要常規(guī)對VIb區(qū)淋巴結清掃。但是是否對VIb區(qū)淋巴結進行清掃，應該因患者而異，有必要進一步探討VIb區(qū)淋巴結轉移的危險因素，對術前評估有VIb區(qū)淋巴結轉移高危因素的患者行徹底的淋巴結清掃，特別是VIb區(qū)淋巴結的清掃。

4 cN0 PTMC患者VIb區(qū)淋巴結轉移危險因素

相關研究[16-17,23,34-35]表明PTMC患者VIb區(qū)淋巴結轉移與患者年齡、性別，腫瘤直徑、多灶性、腫瘤位置、侵出包膜、腺外浸潤、合并結節(jié)性甲狀腺腫以及VIa區(qū)淋巴結轉移等因素相關（表1）。李志祥等[36]報道關于PTC患者頸部淋巴結轉移率，cN1患者明顯高于cN0，但是cN0和cN1患者的VIb區(qū)淋巴結轉移率（6.40% vs.2.86%）相似，cN0患者轉移率甚至更高，這反映了術前VIb區(qū)淋巴結難以預測，cN0或者cN1患者對VIb區(qū)淋巴結轉移以及轉移相關危險因素影響甚微。

表1 PTMC VIb區(qū)淋巴結轉移相關危險因素研究比較Table1 Comparison of the risk factors for VIb level lymph node metastasis in PTMC

表1 PTMC VIb區(qū)淋巴結轉移相關危險因素研究比較（續(xù)）Table1 Comparison of the risk factors for VIb level lymph node metastasis in PTMC (continued)

4.1 患者性別與年齡

PTMC患者的性別和年齡是影響淋巴結轉移的重要因素，Li等[17]在多因素分析中，指出男性是影響PTMC患者VIb區(qū)淋巴結轉移的獨立危險因素，大量研究[16,35,37]都顯示男性是VIb區(qū)淋巴結轉移的危險因素，雖然男性患者較女性發(fā)病率較低，但往往侵襲性更高。患者年齡＜45歲也是PTMC患者VIb區(qū)淋巴結轉移的一項危險因素[16-17,35]，然而PTC患者年齡＜45歲被認為預后良好，美國癌癥聯合會（第7版）TNM分期系統(tǒng)將大多年齡＜45歲的患者分為I期[14]，這一有趣的現象在學術界并沒有明確的解釋，筆者認為可能是由于PTMC患者即使出現VIb淋巴結轉移，也不會影響到患者預后。然而也有研究[23,34]證明VIb區(qū)淋巴結轉移與患者性別、年齡無關，這可能是由于研究樣本量少，存在選擇偏倚造成的。

4.2 腫瘤直徑、數量與位置

目前，大量研究[16-17,23,35]報道腫瘤直徑是影響PTMC患者VIb區(qū)淋巴結轉移的危險因素之一，較多研究認為腫瘤直徑＞0.5 cm[12-13,30]是危險因素，而萬福強等[16]的研究是以腫瘤直徑0.8 cm作為截點。研究[8,10,38]認為發(fā)現腫瘤直徑＞0.5 cm是cN0 PTMC患者發(fā)生CLNM的危險因素。馬文卿等[11]根據受試者工作特征曲線下面積評價，得出影響PTMC患者CLNM的腫瘤直徑最佳截斷值為0.575 cm。筆者建議將腫瘤直徑0.5 cm作為cN0 PTMC VIb區(qū)淋巴結轉移危險因素評估的閾值。多灶性是PTMC患者VIb區(qū)淋巴結轉移的另一個獨立危險因 素[16-17,23]，同樣大量研究[37,39]證實多灶性是PTC患者VIb區(qū)淋巴結轉移的危險因素，也是PTMC患者CLNM的危險因素[38,40]。Li等[17]研究指出在所有cN0 PTMC發(fā)生VIb區(qū)淋巴結轉移的患者中腫瘤位于右側腺體上級中部的患者占比最多（17.2%），劉文等[35]研究也證實了腫瘤位于右側腺體腺體上級時，VIb區(qū)淋巴結轉移率最高，是VIb區(qū)淋巴結轉移的獨立危險因素。

4.3 侵出包膜與腺外浸潤

大量研究[16-17,23]指出PTMC VIb區(qū)淋巴結轉移與腫瘤侵出包膜有關，同樣PTC VIb區(qū)淋巴結轉移也與其相關[30,37,39]。劉文等[35]報道腺外浸潤是PTMC VIb區(qū)淋巴結轉移的獨立危險因素，并建議對術中見腺外浸潤的患者行更為徹底的中央區(qū)淋巴結清掃，尤其要對VIb區(qū)淋巴結清掃得干凈徹底；方鐵等[39]研究指出cN0 PTC患者VIb區(qū)淋巴結轉移也與腺外浸潤相關。

4.4 合并結節(jié)性甲狀腺腫與橋本氏甲狀腺炎

劉文等[35]報道PTMC患者合并結節(jié)性甲狀腺腫是VIb區(qū)淋巴結轉移的危險因素，而VIb區(qū)淋巴結轉移與合并橋本氏甲狀腺炎無關[23,30,35]。鄭荊洲 等[12]報道PTMC患者合并橋本氏甲狀腺炎是側頸淋巴結轉移的危險因素，但與CLNM無關。

4.5 頸部淋巴結轉移

PTMC患者VIb區(qū)淋巴結轉移與VIa區(qū)淋巴結轉移密切相關[16,34-35]，劉文等[35]報道當VIa淋巴結轉移超過2枚時，VIb區(qū)淋巴結轉移風險將升高 8.4倍，萬富強等[16]報道VIa淋巴結轉移≥3枚是VIb區(qū)淋巴結轉移的風險因素。相關研究[35,41]報道右側頸淋巴結轉移是VIb區(qū)淋巴結轉移的獨立危險因素，Luo等[37]報道PTC在有右側頸淋巴結轉移的情況下VIb區(qū)轉移率為52.63%，相反情況下VIb區(qū)淋巴結轉移率為10.40%。然而國內外指南與專家共識對cN0的PTMC患者不進行預防性的側頸淋巴結清掃[6,15]，因而cN0 PTMC患者右側頸淋巴結轉移不作為VIb區(qū)淋巴結轉移的危險因素。

5 小 結

cN0 PTMC患者VIb區(qū)淋巴結轉移在臨床上具有十分重要的意義，目前相關研究尚少，且都是單中心的回顧性研究，缺乏長期隨訪數據。cN0 PTMC患者VIb區(qū)淋巴結轉移的相關危險因素可能包含男性、年齡＜45歲、腫瘤直徑＞0.5 cm、腫瘤位于右側腺體上級、多灶性、侵出包膜、腺外浸潤、合并結節(jié)性甲狀腺腫、VIa區(qū)淋巴結轉移。PTMC患者VIb區(qū)淋巴結轉移因素需進一步的大樣本、多中心的前瞻性研究證實。