甲狀旁腺切除術(shù)用于難治性腎性繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的安全性及近遠(yuǎn)療效

余慧，張森，郝麗，袁亮，王德光

（安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 腎臟內(nèi)科，安徽 合肥 230601）

腎性繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（secondary hyperparathyroidism，SHPT）普遍存在于慢性腎臟病患者中，尤其是維持性透析患者[1-2]?；跈?quán)衡假說(shuō)（trade-off hypothesis）[3]，SHPT的腎功能下降，導(dǎo)致甲狀旁腺過(guò)度增生、全段甲狀旁腺激素（intact parathyroid hormone，iPTH）分泌異常增多，引起并加重鈣磷代謝紊亂，血管及軟組織出現(xiàn)鈣化，表現(xiàn)為骨關(guān)節(jié)疼痛、肌無(wú)力、骨骼畸形和心血管和軟組織轉(zhuǎn)移性鈣化，如Sagliker綜合征，增加了患者心血管病死率和全因病死率[4-5]。

對(duì)于早期的腎性SHPT，內(nèi)科藥物治療（諸如磷結(jié)合劑、活性維生素D類似物、擬鈣劑等）尚可控制血鈣、血磷及iPTH在目標(biāo)值范圍內(nèi)，改善骨關(guān)節(jié)疼痛等臨床癥狀。但對(duì)晚期難治性腎性SHPT，盡管治療也已有顯著進(jìn)展，但仍有至少15%的患者對(duì)藥物治療不敏感，長(zhǎng)期地暴露在高磷血癥和（或）高鈣血癥、高iPTH水平下，無(wú)法抑制，同時(shí)即使部分患者接受擬鈣劑有一定療效，但擬鈣劑價(jià)格昂貴，停藥后容易復(fù)發(fā)，患者的接受度相對(duì)較低等原因，對(duì)此，國(guó)內(nèi)外的專家也積極提倡晚期難治性腎性SHPT患者盡早接受手術(shù)治療以改善臨床癥狀，緩解病情進(jìn)一步惡化[6-7]，如Kim等[8]對(duì)從2002—2011年美國(guó)腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)報(bào)告的研究顯示，隨著手術(shù)治療的普及，SHPT患者自2002年的病死率從1.7%降至2011年的0.8%。數(shù)十年來(lái)，臨床常見的手術(shù)治療包括甲狀旁腺次全切除術(shù)、甲狀旁腺切除術(shù)（parathyroidectomy，PTX）及PTX加自體前臂移植術(shù)[9-11]，與甲狀旁腺次全切除術(shù)及PTX加自體前臂移植術(shù)相比，PTX術(shù)后iPTH、鈣和磷水平穩(wěn)定，安全性較高，因而PTX也是臨床外科治療SHPT的主要手段。PTX是在神經(jīng)及神經(jīng)叢阻滯等區(qū)域麻醉下切除甲狀旁腺，但PTX術(shù)后仍有可能發(fā)生永久性甲狀旁腺功能減退，無(wú)動(dòng)力性骨病或難治性骨軟化癥，且國(guó)內(nèi)尚缺乏對(duì)PTX術(shù)后遠(yuǎn)期的療效觀察的研究，故本研究評(píng)估分析139例行PTX治療并隨訪3年的伴有難治性腎性SHPT的維持性透析患者的臨床資料，進(jìn)一步探討手術(shù)的療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

納入2011年1月—2014年12月于安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院行PTX治療的139例伴有難治性腎性SHPT的維持性透析患者為研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn)[2,12]：⑴ iPTH＞800 pg/mL；⑵ 降磷、骨化三醇沖擊等藥物治療無(wú)效和（或）加強(qiáng)透析無(wú)效的高鈣血癥和（或）高磷血癥；⑶ 伴有嚴(yán)重臨床癥狀，如骨痛、皮膚瘙癢、肌無(wú)力等；⑷ 影像學(xué)檢查（如頸部彩色超聲）顯示至少1枚甲狀旁腺增大（直徑 ＞1 cm），且有豐富的血流信號(hào)；⑸ 近期無(wú)腎移植手術(shù)可能者。其中⑴～⑷是行手術(shù)治療的必要指征。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 惡性腫瘤，如甲狀旁腺癌；⑵ 嚴(yán)重心肺疾病不能耐受手術(shù)者；⑶ 感染或炎癥狀態(tài)；⑷ 有頸部放療或手術(shù)史者；⑸ 既往行PTX復(fù)發(fā)者；⑹ 術(shù)后行腎移植者。

1.2 研究方法

1.2.1 術(shù)前處理維持性血透患者常規(guī)行血液透析治療，術(shù)前1 d加做1次。維持性腹透患者繼續(xù)以往透析方案。所有患者術(shù)前均需完善血常規(guī)、凝血四項(xiàng)、肝腎功能電解質(zhì)、鐵代謝、免疫十項(xiàng)、甲狀腺激素五項(xiàng)、iPTH、25羥維生素D；心肺功能檢查、頸部甲狀旁腺彩色超聲及甲狀旁腺同位素99mTc-甲氧基異丁基異腈雙時(shí)相掃描等檢查。

1.2.2 手術(shù)方法入選患者均于全麻下取頸部橫向弧形切口，仔細(xì)查找甲狀旁腺腺體。找全4枚腺體者，取出并按照部位標(biāo)示送檢進(jìn)行病理證實(shí)，取較小體積、病理類型為彌漫性增生的腺體，置于4 ℃林格氏液中，切成1～2 mm3的小塊，選取10～30小片種植在非動(dòng)脈-靜脈內(nèi)瘺的前臂的皮下；未找全4枚腺體者，不在前臂皮下種植。

1.2.3 術(shù)后處理術(shù)后加強(qiáng)對(duì)患者生命體征的關(guān)注，注意有無(wú)嗆咳、四肢麻木、呼吸困難等情況。給予西那卡塞治療，25 mg/次，餐后口服，1次/d，根據(jù)患者情況2周調(diào)整1次劑量，每日的最大給藥量75 mg，連續(xù)給藥3個(gè)月。為了防止出現(xiàn)低鈣血癥，術(shù)后2～3 d內(nèi)每隔4～6 h復(fù)測(cè)血鈣。當(dāng)出現(xiàn)低血鈣，予以口服碳酸鈣或靜脈輸注葡萄糖酸鈣（元素鈣1.2～3.6 g/d）、口服骨化三醇。上述方案無(wú)效時(shí)，立即靜脈泵入10%葡萄糖酸鈣（10 mL/h），加之高鈣透析液進(jìn)行透析，使得血清總鈣濃度達(dá)到2.1～2.5 mmol/L。

1.2.4 觀察指標(biāo)和療效判定收集患者術(shù)前及術(shù)后3 d、6個(gè)月及1、2、3年血生化指標(biāo)[iPTH、血鈣、血磷、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）及紅細(xì)胞壓積（hematocrit，Hct）]，觀察并記錄術(shù)后臨床癥狀及癥狀的緩解情況、術(shù)后并發(fā)癥和隨訪情況?；颊咝g(shù)后即刻測(cè)得血清iPTH下降率超過(guò)術(shù)前50%提示手術(shù)成功[13]。持續(xù)性SHPT[14]是指患者術(shù)后第3天血清iPTH＞210 pg/mL（3倍參考值上限，iPTH參考值范圍為10～69 pg/mL）；復(fù)發(fā)定義為術(shù)后6個(gè)月血清iPTH＞300 pg/mL伴有骨關(guān)節(jié)疼痛、皮膚瘙癢等癥狀[15]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，所有數(shù)據(jù)均進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)。定量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）來(lái)表示，手術(shù)前后各生化指標(biāo)之間比較用單因素重復(fù)測(cè)量方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

139例患者中男90例，女49例；年齡（47.5±8.8）歲；透析齡（94.0±41.2）個(gè)月；合并慢性腎炎106例，高血壓腎損害19例，糖尿病2例和其他12例；臨床表現(xiàn)為骨痛110例，骨骼畸形14例，皮膚瘙癢32例，身高縮短23例；血鈣（2.41±0.24）mol/L，血磷（2.12±0.58）mol/L，iPTH（1 764.16±629.13）pg/mL，鈣磷乘積（63.17±15.70）mg2/dL2，Hb（108.59±21.95）g/L，Hct（33.32±6.96）%（表1）。

表1 患者的基線資料Table1 The general information of the patients

2.2 手術(shù)及并發(fā)癥情況

139例患者行PTX治療，術(shù)中共計(jì)切除甲狀旁腺腺體537枚，平均切除3.86枚甲狀旁腺腺體，手術(shù)成功率為95.7%（133/139）。12例（8.6%）術(shù)后發(fā)生一過(guò)性喉返神經(jīng)損傷，其中聲音嘶啞9例（6.5%），飲水嗆咳3例（2.2%），未予處理術(shù)后3個(gè)月內(nèi)均自行好轉(zhuǎn)。術(shù)后低鈣血癥或缺乏維生素D者合計(jì)120例（86.3%），臨床表現(xiàn)為四肢末端及口腔周圍麻木，個(gè)別案例手足抽搐，血鈣為1.80～2.01 mmol/L，給予西那卡塞、補(bǔ)鈣及補(bǔ)充活性維生素D治療后得到有效控制。此外，本研究中未發(fā)生切口感染、出血、窒息及甲狀腺功能減退等外科并發(fā)癥。

2.3 Hb和Hct改善情況

與術(shù)前相比，患者的貧血狀況均有不同程度地改善。Hb和Hct術(shù)后6個(gè)月明顯升高并在隨訪期間保持穩(wěn)定（圖1）。

2.4 生化指標(biāo)改善情況

與術(shù)前比較，術(shù)后iPTH顯著降低，術(shù)后3 d的血鈣、磷、鈣磷乘積水平最低，隨訪3年仍低于手術(shù)前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.001）（表2）。

圖1 患者術(shù)前和術(shù)后血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積 Figure1 Hb and Hct of the patients before and after operation

表2 患者術(shù)前術(shù)后各生化指標(biāo)變化（n=139，±s）Table2 Changes in biochemical indexes of patients before and after operation (n=139,±s)

表2 患者術(shù)前術(shù)后各生化指標(biāo)變化（n=139，±s）Table2 Changes in biochemical indexes of patients before and after operation (n=139,±s)

注：1）與術(shù)前比較，P＜0.001；本院iPTH最高測(cè)定上限為2 500 pg/mL，超過(guò)者按2 500 pg/mL計(jì)算Note:1) P＜0.001 vs.preoperative level; The maximal upper limit of iPTH in our hospital is 2 500 pg/mL,if exceeding this value,it will be recorded as 2 500 pg/mL

指標(biāo) 術(shù)前 術(shù)后3 d 術(shù)后6個(gè)月 術(shù)后1年術(shù)后2年術(shù)后3年重復(fù)測(cè)量方差分析F P 血鈣（mmol/L） 2.41±0.24 1.48±0.191) 1.96±0.341) 2.04±0.351) 2.07±0.281) 2.17±0.301) 157.624 ＜0.001血磷（mmol/L） 2.12±0.58 1.03±0.391) 1.30±0.591) 1.42±0.611) 1.65±0.511) 1.72±0.521) 68.381 ＜0.001 iPTH（pg/mL） 1 764.16±69.13156.35±52.031)248.84±341.441)199.73±303.871)165.41±250.751)147.56±311.861)925.287 ＜0.001鈣磷乘積（mg2/dL2） 63.17±15.70 18.90±11.361) 31.58±16.421) 35.26±15.831) 42.40±14.851) 46.81±18.661) 128.320 ＜0.001

2.5 術(shù)后及隨訪情況

隨訪期間無(wú)死亡案例。患者術(shù)前的骨痛、頑固性皮膚瘙癢、失眠、異位鈣化、肌無(wú)力伴萎縮癥狀在術(shù)后1 d即明顯緩解，身高縮短、骨骼畸形患者隨訪期間無(wú)進(jìn)行性加重，納差、全身營(yíng)養(yǎng)狀況及自理能力術(shù)后3個(gè)月內(nèi)不同程度地改善，術(shù)前2例（1.4%）不能行走患者，術(shù)后1年可獨(dú)立行走，術(shù)前1例（0.7%）表現(xiàn)為嚴(yán)重Sagliker綜合征的患者，術(shù)后面部變形未繼續(xù)加重且較術(shù)前有所恢復(fù)。

11例（7.9%）持續(xù)性SHPT（包含6例手術(shù)失敗者）如下：4例（2.9%）術(shù)中切除甲狀旁腺腺體少于4枚，1例（0.7%）術(shù)中切除4枚甲狀旁腺腺體（其中1枚腺體較小而未切除完全），其余 6例（4.3%）術(shù)后檢查存在縱隔異位甲狀旁腺。隨訪期間，5例（3.5%）腺體未切除完全者，iPTH均＞800 pg/mL，肌無(wú)力及頑固性皮膚瘙癢臨床癥狀明顯，再次行PTX，癥狀緩解，iPTH均降低，6例（4.3%）存在異位甲狀旁腺腺體者，iPTH均 ＞800 pg/mL合并貧血，因手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大患者拒絕再次手術(shù)，予以藥物治療。8例（5.8%）術(shù)后復(fù)發(fā)，均發(fā)生在隨訪6個(gè)月以上，iPTH均＞800 pg/mL，其中6例（4.3%）證實(shí)系前臂移植物復(fù)發(fā)所致，均在局麻下行前臂皮下移植物切除，術(shù)后均iPTH ＜69 pg/mL，2例（1.4%）系頸部原位殘留腺體過(guò)度增生，予以二次手術(shù)，術(shù)后癥狀緩解。所有進(jìn)行二次手術(shù)的患者在隨訪結(jié)束時(shí)無(wú)明顯的臨床癥狀，均未復(fù)發(fā)。

3 討 論

隨著透析技術(shù)與腎臟移植技術(shù)的不斷成熟與發(fā)展，終末期腎病患者的生存時(shí)間逐漸延長(zhǎng)。終末期腎病往往伴有礦物質(zhì)及骨代謝的紊亂，典型的病理生理變化表現(xiàn)為低鈣、高磷、活性維生素D缺乏等，從而觸發(fā)甲狀旁腺細(xì)胞過(guò)度增殖并與甲狀腺緊密粘連，分泌過(guò)多的PTH，其中最常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥就是難治性腎性繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，它可導(dǎo)致全身多系統(tǒng)損害，引起骨痛、骨骼畸形、皮膚瘙癢、不寧腿綜合征、心腦血管發(fā)生事件等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，增加了全因病死率[16]。

本研究結(jié)果顯示，難治性腎性SHPT患者接受PTX治療可以快速且明顯的減輕術(shù)前骨痛、皮膚瘙癢等繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的癥狀，顯著降低iPTH，明顯改善鈣磷代謝。研究中，患者骨痛、皮膚瘙癢癥狀在術(shù)后1 d即明顯緩解，血鈣、血磷于術(shù)后3 d降至最低，之后有所上升，考慮是因?yàn)樾g(shù)前受損骨的骨重建修復(fù)完成，鈣鹽流入骨組織減少，術(shù)后積極給予西那卡塞、補(bǔ)充鈣劑及活性維生素D治療有關(guān)。隨訪3年，iPTH、血鈣、血磷及鈣磷乘積水平始終低于術(shù)前，術(shù)后未出現(xiàn)切口感染、出血等嚴(yán)重外科并發(fā)癥，可見PTX治療難治性腎性SHPT是安全有效，明顯改善患者預(yù)后。

低鈣血癥是PTX術(shù)后常見的并發(fā)癥，本研究中其發(fā)生率為86.3%，高于以往相關(guān)研究的報(bào)告[17-18]?？紤]可能與接受甲狀旁腺切除術(shù)的時(shí)機(jī)過(guò)晚有關(guān)，長(zhǎng)期的鈣磷代謝紊亂使得骨病病程較重，破骨活性高于成骨，骨受損嚴(yán)重，術(shù)后短期內(nèi)骨修復(fù)需要調(diào)動(dòng)機(jī)體內(nèi)大量礦物質(zhì)元素，處于嚴(yán)重的“骨饑渴”狀態(tài)，盡管術(shù)后補(bǔ)充了鈣劑，但術(shù)后腸道吸收鈣減少。因此，一方面，對(duì)于晚期SHPT患者（骨受損嚴(yán)重、透析時(shí)間長(zhǎng)、術(shù)前高血iPTH水平），術(shù)前可以預(yù)防性補(bǔ)鈣，術(shù)后嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，如出現(xiàn)低鈣血癥，積極靜脈和（或）口服補(bǔ)鈣、高鈣透析液透析等處理使得血鈣水平在正常值范圍內(nèi)[19]；另一方面，對(duì)于SHPT患者，一旦符合PTX指證（iPTH＞800 pg/mL），盡早進(jìn)行手術(shù)，不僅有助于盡早改善癥狀，而且還可降低術(shù)后并發(fā)癥。與其他國(guó)家相比，國(guó)內(nèi)符合PTX手術(shù)指證且接受PTX手術(shù)的患者僅有2%接受PTX手術(shù)治療，與澳大利亞、美國(guó)及日本等國(guó)接受手術(shù)比例13%～9%形成鮮明比較，這也是國(guó)內(nèi)SHPT患者預(yù)后較差的原因之一[1]。

不少研究[20-22]指出，高iPTH水平與慢性腎臟病患者的頑固性貧血有關(guān)聯(lián)。本研究結(jié)果顯示，與術(shù)前比較，血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積于術(shù)后3 d明顯升高，且在隨訪期間保持穩(wěn)定，其可能原因考慮為行PTX治療后，患者體內(nèi)的血iPTH水平大幅下降，從而減輕了骨髓抑制、改善了骨髓纖維化、改善了紅細(xì)胞脆性、增加了內(nèi)源性紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）、上調(diào)了EPO受體。另外，術(shù)后1周的iPTH也與患者的預(yù)后密切相關(guān)，Xi等[12]研究顯示，將術(shù)后1周的iPTH分成 ≤20 pg/mL、21～150 pg/mL、151～600 pg/mL和＞600 pg/mL 4個(gè)亞組，經(jīng)11年的隨訪顯示，術(shù)后1周的iPTH＞600 pg/mL的全因病死率最高，達(dá)到29.03%，術(shù)后iPTH的最合適水平為21～150 pg/mL，11年的全因病死率為3.54%。本研究術(shù)后3 d的iPTH為（156.35±52.03）pg/mL，但部分患者的iPTH略高于150 pg/mL，與手術(shù)失敗、手術(shù)未完全切除及異位甲狀旁腺腺體有關(guān)，一定程度地解釋了隨訪期間部分患者再次接受手術(shù)的原因。

持續(xù)性SHPT、術(shù)后復(fù)發(fā)是PTX術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥，常見原因可能有：術(shù)中甲狀腺分離暴露的機(jī)械性刺激、切除不完全、異位的甲狀旁腺、移植物過(guò)度增生等。本研究中，5例（3.5%）術(shù)中切除腺體不完全致出現(xiàn)持續(xù)性SHPT，6例（4.3%）因存在異位甲狀旁腺致持續(xù)性SHPT，8例（5.8%）因腺體過(guò)度增生致復(fù)發(fā)。近年來(lái)，在99mTc-MIBI引導(dǎo)下進(jìn)行甲狀旁腺切除術(shù)逐漸被應(yīng)用于臨床，它是利用了術(shù)中發(fā)生功能亢進(jìn)的甲狀旁腺組織的放射性計(jì)數(shù)遠(yuǎn)大于周圍組織的原理，在術(shù)中可以幫助定位及確認(rèn)過(guò)度增生的甲狀旁腺組織。馮嘉麟等[23]已證實(shí)在99mTc-MIBI引導(dǎo)下行甲狀旁腺切除術(shù)可以更好地發(fā)現(xiàn)異位的甲狀旁腺，提高手術(shù)成功率。另有研究[24]指出，術(shù)前進(jìn)行精確定位甲狀旁腺，術(shù)中耐心尋找腺體，術(shù)中監(jiān)測(cè)iPTH水平均有助于完全切除甲狀旁腺。術(shù)后長(zhǎng)期隨訪，定期復(fù)查血鈣、磷及iPTH，根據(jù)復(fù)查結(jié)果及時(shí)調(diào)整治療方案，也可有效降低術(shù)后復(fù)發(fā)。

除了持續(xù)性SHPT、術(shù)后復(fù)發(fā)，甲狀旁腺切除術(shù)后還可發(fā)生喉返神經(jīng)損傷（永久性）、感染、心血管事件及甲狀腺功能減退等并發(fā)癥，一方面與納入案例較少、外源性甲狀腺激素服用過(guò)量及施術(shù)者經(jīng)驗(yàn)豐富，手術(shù)技能嫻熟有關(guān)；另一方面，上述并發(fā)癥多為自限性，最多持續(xù)1個(gè)月，大多數(shù)可自行消失或改善，比較容易被忽略，因此后續(xù)的研究有必要增加隨訪頻率，教育患者密切關(guān)注上述并發(fā)癥，及時(shí)給與對(duì)癥治療，改善生活質(zhì)量，分析甲狀旁腺切除術(shù)對(duì)于伴有難治性腎性SHPT的維持性透析患者長(zhǎng)期的影響。

本研究的不足及展望：本文納入的案例多為透析齡比較短的患者，平均透析齡為94.0個(gè)月，即為7.8年，139例伴有難治性腎性SHPT的維持性透析患者大多數(shù)的透析齡未超過(guò)10年。報(bào)道[25]顯示，日本透析10年以上需要接受PTX的患者比率僅為10%，盡管是地區(qū)性的抽樣，但本文結(jié)果提示我國(guó)與日本的同樣是維持性透析患者的生活質(zhì)量及生存狀況存在較大差異，主要原因有以下幾方面[26-28]：⑴ 兩國(guó)的PTX指證不同，日本行PTX的iPTH＞600 pg/mL，但我國(guó)的指證為iPTH＞800 pg/mL，隨著iPTH水平的增高，血清的鈣磷管理的難度增大。⑵ 患者食文化、保健意識(shí)、經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)、用藥干預(yù)、體內(nèi)電解質(zhì)平衡、用藥依從性等均存在差異。針對(duì)上述的不同，仍有必要分析和跟進(jìn)國(guó)內(nèi)維持性透析患者的治療。⑶ 本文納入的樣本量相對(duì)較少，且樣本的地區(qū)來(lái)源較為復(fù)雜，影響病情發(fā)展的因素較多，且錯(cuò)綜交織相互影響，以iPTH為例，一般認(rèn)為，術(shù)后遠(yuǎn)期的iPTH應(yīng)降至正常范圍或＜300 pg/mL為術(shù)后遠(yuǎn)期療效肯定，但研究中除了二次PTX及異位甲狀旁腺腺體等拒絕二次手術(shù)的患者，還有個(gè)別患者，盡管沒有出現(xiàn)典型的癥狀，但iPTH＞300 pg/mL，這類患者的現(xiàn)狀是否與飲食控制不佳有待確認(rèn)，進(jìn)一步的研究有必要增大樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，可能會(huì)有更多發(fā)現(xiàn)。

綜上所述，PTX成功率高，可高效緩解骨痛、皮膚瘙癢等臨床癥狀，長(zhǎng)期改善貧血、降低血鈣磷及甲狀旁腺素水平，療效顯著。