405例肺癌合并肺結(jié)核患者臨床特征及驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)分析

胡瑛 楊新杰 聶理會(huì) 趙丹 安軍 李寶蘭

肺結(jié)核患者的肺癌發(fā)病率是無肺結(jié)核人群肺癌發(fā)病率的10.9倍，合并肺結(jié)核的肺癌患者死亡率是單純肺癌患者死亡率的8倍[1]。目前肺癌發(fā)病率及死亡率均為全球癌癥發(fā)病率及死亡率之首，肺癌的治療方法在近十年發(fā)生巨大變化，肺癌靶向治療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等新的治療方法已經(jīng)開始應(yīng)用于肺癌患者。腫瘤科醫(yī)生做肺癌相關(guān)治療時(shí)，需關(guān)注肺癌合并肺結(jié)核患者治療方案的選擇問題。需要進(jìn)一步了解合并肺結(jié)核的肺癌患者的臨床及實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)，從而為此類患者的臨床治療提供新的思路。因此，本研究旨在通過回顧合并肺結(jié)核的肺癌患者的臨床資料，分析患者的臨床特征、影像學(xué)特點(diǎn)、基因突變情況及其之間關(guān)系，從而為制定合并肺結(jié)核的肺癌患者的臨床治療方案及進(jìn)一步開展相關(guān)研究，提供有價(jià)值的參考依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析自2014年1月-2019年12月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院出院，診斷中同時(shí)包含肺癌及肺結(jié)核的病例744例。參照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，符合本研究的共405例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①患者經(jīng)肺穿刺活檢、手術(shù)病理組織、淋巴結(jié)活檢、胸水包埋等明確肺癌診斷。②患者在肺癌診斷之前，有明確結(jié)核病診斷，或于診斷肺癌同時(shí)，診斷肺結(jié)核病。肺結(jié)核病診斷符合2018版肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 肺結(jié)核診斷時(shí)間晚于肺癌診斷時(shí)間。

1.4 肺癌分期分組 I期-IIIa期為早期，IIIb期-IV期為局部晚期及進(jìn)展期。

1.5 患者驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè) 驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)均為首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院病理科操作完成，應(yīng)用突變擴(kuò)增系統(tǒng)（amplification refractory mutation system, ARMS）熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction, PCR）方法檢測(cè)。間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）融合突變判定陽性的標(biāo)準(zhǔn)，需要VENTANA全自動(dòng)免疫組化法（immunohistochemistry, IHC）及ARMS 熒光定量PCR均為陽性。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料率的比較采用卡方檢驗(yàn)，年齡以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，行方差分析，以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肺癌合并肺結(jié)核患者資料 本研究回顧性分析405例肺癌合并肺結(jié)核患者臨床資料，平均年齡為（63.4±0.525）歲，男性患者313例（77.3%），女性患者92例（22.7%），男女比例為3.4:1，有吸煙史患者281例（69.4%），男性患者中有吸煙史者為85.3%（267/313），女性患者中為15.2%（14/92），不同性別組間比較吸煙史差異顯著（χ2=16 4.4 08,P＜0.000,1）。405例患者確診肺癌診斷時(shí)，23.2%（94例）為活動(dòng)性肺結(jié)核患者，76.8%（311例）為陳舊性肺結(jié)核患者。

本研究中，進(jìn)行基因檢測(cè)的患者為214例（52.8%）。分析214例患者與405例患者的性別、年齡、吸煙史及結(jié)核活動(dòng)狀態(tài)等基本臨床資料，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表1）。

2.2 IIIb期-IV期肺癌患者合并活動(dòng)性肺結(jié)核比例高于I期-IIIa期患者 405例肺癌合并肺結(jié)核患者中，I期-IIIa期為45.7%（185例），IIIb期-IV期為39.3%（159例），未完成分期的患者為15.1%（61例）。I期-IIIa期患者中，活動(dòng)性肺結(jié)核患者為14.1%（26例），陳舊性肺結(jié)核患者為85.9%（159例），IIIb期-IV期患者中，活動(dòng)性肺結(jié)核患者為26.4%（42例），陳舊性肺結(jié)核患者為73.6%（117例），兩組比較有顯著性差異（χ2=8.238,P=0.004）。

405例肺癌合并肺結(jié)核患者的病理類型：肺腺癌占50.1%（203例），肺鱗癌占32.3%（131例），小細(xì)胞肺癌占9.9%（40例），腺鱗癌占2.7%（11例），肺大細(xì)胞癌占0.5%（2例），類癌等其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤占2.2%（9例），未分類的非小細(xì)胞肺癌占2.2%（9例）。

本研究中24.2%（98/405）的患者胸部影像學(xué)有空洞改變，其中45.9%（45/98）為鱗癌，36.7%（36/98）為腺癌；75.8%（307/405）的患者胸部影像無空洞改變，其中54.4%為腺癌（167/307），28%為鱗癌（86/307），兩組間比較差異顯著（χ2=11.968,P=0.001）。

表1 肺癌合并肺結(jié)核患者的基本臨床資料Tab 1 Basic clinical data of lung cancer patients with tuberculosis

表2 214例肺癌合并肺結(jié)核患者基因檢測(cè)情況Tab 2 Genetic testing of 214 patients with lung cancer complicated with tuberculosis

2.3 肺癌合并肺結(jié)核患者基因突變狀態(tài) 405例患者中，214例（52.8%）進(jìn)行了基因檢測(cè)，均為非小細(xì)胞肺癌患者，其中鱗癌48例（22.4%），非鱗癌166例（77.6%）?；驒z測(cè)結(jié)果為：表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因突變率為35.9%（55/153），其中外顯子19缺失突變?yōu)?1.8%（23/55），外顯子21 L858R突變?yōu)?0.9%（28/55），少見突變4例（7.3%），分別為S768I、G719X/L861Q、L861Q及G719X/S768I。ALK融合基因檢測(cè)陽性率為2.5%（5/199），克爾斯滕大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物（Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog,KRAS）基因突變率為10.1%（12/119），原癌基因1酪氨酸激酶（c-ros oncogene 1 receptor kinase,ROS1）基因突變率為1.9%（2/108），肉瘤病毒致癌基因同源物B1（V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1,BRAF）基因突變率為1.1%（1/88）（表2）。

2.4 基因突變狀態(tài)與性別、吸煙史、病理類型及胸部影像的空洞改變有關(guān) 214例患者臨床特征與基因檢測(cè)結(jié)果分析，女性患者基因突變陽性率為50%（30/60），而男性患者為27.9%（43/154），兩組比較有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=9.364,P=0.002）。有吸煙史患者基因突變陽性率為28.4%（40/141），無吸煙史患者為45.2%（33/73），組間比較差異顯著（χ2=6.066,P=0.014）。腺癌患者基因突變率為45.2%（70/155），56例鱗癌患者中，僅4例患者存在基因突變，占鱗癌患者的7.1%，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示，腺癌與非腺癌患者組間比較，鱗癌與非鱗癌患者組間比較，基因突變陽性率均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.000,1）（表3） 。

胸部CT有無空洞改變與基因突變狀態(tài)之間關(guān)系分析，本研究中伴有空洞改變并完成基因突變檢測(cè)的患者共47例，其中31例行EGFR基因檢測(cè)，5例（16.1%）為陽性突變。另外47例伴有空洞改變患者中，10例檢測(cè)到基因突變，其中EGFR及KRAS突變分別為5例（均為50%）。10例基因突變陽性患者中，1例（5.3%）為鱗癌患者（EGFR外顯子19缺失突變）；9例（94.7%）為非鱗癌患者，其中4例為EGFR突變（2例外顯子19缺失突變，2例外顯子21 L858R突變）。無空洞改變患者基因突變陽性率為37.7%（63/167），與有空洞改變患者陽性率（21.3%）比較有顯著差異（χ2=4.415,P=0.036）。無空洞患者EGFR突變陽性率為41.0%（50/122），與有空洞患者EGFR陽性率（16.1%）比較，有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=6.632,P=0.010）。I期-IIIa期患者基因突變率為29.1%（25/86），IIIb期-IV期患者為40.9%（45/110），盡管晚期肺癌患者基因突變率比早期患者有升高趨勢(shì)，但是組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=2.947,P=0.086）（表3）。

表3 214例肺癌合并肺結(jié)核患者基因突變情況與臨床特征分析Tab 3 Analysis of gene mutations and clinical characteristics in 214 patients with lung cancer complicated with tuberculosis

分析女性、腺癌、不吸煙、無空洞改變、行EGFR基因檢測(cè)的28例患者，其中高達(dá)64.3%（18/28）的患者存在EGFR陽性突變，38.9%（7/18）為外顯子19缺失，50%（9/18）為外顯子21 L858R，11.1%（2/18）為EGFR少見突變。

3 討論

來自臺(tái)灣的一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，感染肺結(jié)核后，肺癌發(fā)病率顯著升高，在肺結(jié)核感染后的2年-4年肺癌發(fā)病率是無肺結(jié)核感染人群的1.98倍，5年-7年是1.42倍，8年-12年是1.59倍[3]。另一來自沈陽的隊(duì)列研究[4]認(rèn)為，感染肺結(jié)核后肺癌發(fā)病率顯著增加，在感染肺結(jié)核20年后，肺癌的發(fā)病率率仍然比未感染肺結(jié)核人群高2倍。

本研究中，肺癌合并肺結(jié)核的患者中，男性為77.3%，女性為22.7%，男女發(fā)病比例為3.4:1。目前關(guān)于肺癌合并肺結(jié)核與性別關(guān)系的報(bào)道，基本一致，均認(rèn)為男性發(fā)病率高于女性[3,5,6]，分析患者吸煙史發(fā)現(xiàn)，85.3%的男性患者有吸煙史，女性患者中有吸煙史者為15.2%，肺結(jié)核病及吸煙均為肺癌的高危發(fā)病因素[7]，因此可以解釋本研究中男性肺癌合并肺結(jié)核患者顯著多于女性的原因。

局部晚期及進(jìn)展期肺癌患者，合并活動(dòng)性肺結(jié)核的發(fā)病率為26.4%，此比例顯著高于早期肺癌患者（14.1%）（P=0.004）。分析其原因，可能由于肺癌晚期患者身體免疫功能降低，因此活動(dòng)性肺結(jié)核比例增加。

目前關(guān)于肺癌合并肺結(jié)核病理類型的報(bào)道，國內(nèi)已有報(bào)道多以鱗癌為主[6,8,9]。但事實(shí)上，目前我國肺癌的主要病理類型已經(jīng)不是鱗癌，而是腺癌[10]。本研究中，肺結(jié)核合并肺癌患者的病理類型同樣以腺癌多見，肺腺癌及肺鱗癌的比例分別為50.1%及32.3%，尤其在胸部影像學(xué)無空洞改變的患者中，肺腺癌比例高達(dá)54.4%，但是當(dāng)胸部影像有空洞改變時(shí)，肺鱗癌成為主要的病理類型，增加為45.9%。本研究發(fā)現(xiàn)有空洞的患者基因突變陽性率為21.3%，顯著低于無空洞的肺癌合并肺結(jié)核患者（37.7%），其中有空洞患者EGFR基因突變陽性率只有16.1%，顯著低于無空洞患者的EGFR突變率（41.0%）。而發(fā)生基因突變的10例患者中，僅1例為鱗癌患者，本研究中有空洞患者病理類型以鱗癌為主，可以解釋此類患者EGFR陽性突變率低的原因。

本研究中肺癌合并肺結(jié)核患者的EGFR基因突變率35.9%，外顯子19缺失突變及外顯子21 L858R突分別為41.8%及50.9%，少見突變發(fā)生率7.3%。目前關(guān)于EGFR基因突變的研究，發(fā)現(xiàn)亞裔與高加索人有不同，亞裔和我國肺腺癌患者EGFR基因敏感突變率為40%-50%[11,12]，女性患者基因突變率為50.0%，顯著高于男性患者（27.9%）。有吸煙史患者基因突變率為28.4%，明顯低于無吸煙史者。腺癌患者基因突變率為45.2%，明顯高于鱗癌患者7.1%的基因突變率。

本研究提示，患者的基因突變率在合并活動(dòng)性或陳舊性結(jié)核組間無差異（P=0.357）。盡管I期-IIIa期患者基因突變率為29.1%，低于IIIb期-IV期患者40.9%的基因突變率，但組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.086）。

總之，肺結(jié)核是肺癌發(fā)病的高危因素之一[13]，肺癌合并肺結(jié)核的患者中，男性發(fā)病率約為女性的3倍-4倍，男性患者中有吸煙史的比例顯著高于女性，此現(xiàn)象或許進(jìn)一步支持戒煙對(duì)于男性的重要性。穩(wěn)定性肺結(jié)核患者并發(fā)肺癌時(shí)，肺癌的早期診斷，可以減少活動(dòng)性肺結(jié)核的發(fā)病比例。肺癌合并肺結(jié)核患者以肺腺癌多見，當(dāng)胸部影像學(xué)存在空洞改變時(shí)，肺鱗癌成為主要病理類型。兩病并存時(shí)，女性患者基因突變陽性率顯著高于男性，其中腺癌、不吸煙、胸部影像學(xué)無空洞改變的女性患者，其EGFR陽性突變率高達(dá)63.4%。我們尚需要更多的了解肺癌合并肺結(jié)核患者的臨床特征、治療中肺結(jié)核及肺癌疾病的轉(zhuǎn)歸情況、治療副反應(yīng)與單純肺結(jié)核或者肺癌患者的異同，從而制定出更適合肺癌合并肺結(jié)核患者的臨床方案。