肺癌合并間質(zhì)性肺病的外科治療

黃川 馬超 吳青峻 焦鵬 孫耀光 田文鑫 于瀚博 黃文 王永忠 佟宏峰

間質(zhì)性肺病（interstitial lung disease, ILD）是一組主要累及肺間質(zhì)和肺泡腔導致肺泡-毛細血管功能單位喪失的彌漫性肺疾病的總稱，表現(xiàn)為進行性加重的呼吸困難、限制性通氣功能障礙和彌散功能障礙。ILD病因眾多，原發(fā)性ILD分類中以隸屬于特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（idiopathic interstitial pneumonias, IIPs）的特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）和特發(fā)性非特異性間質(zhì)性肺炎（idiopathic nonspecific interstitial pneumonia, iNSIP）較常見，而繼發(fā)性ILD則以結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺?。↖LD with connective tissue diseases, CTD-ILD）較常見。肺部慢性炎癥和纖維化的基礎(chǔ)上發(fā)生肺癌（lung cancer, LC）的風險明顯增高，肺癌合并間質(zhì)性肺?。╨ung cancer combined with ILD, LC-ILD）在臨床上越來越多見，其治療安全性和療效也逐漸得到重視[1,2]。ILD病程多為緩慢進展，累及雙肺，肺功能明顯減損，肺切除術(shù)后肺部并發(fā)癥的風險明顯增高，尤其是ILD急性加重（acute exacerbation of ILD, AE-ILD），其早期診斷較困難，缺乏有效治療措施，是導致術(shù)后死亡的重要原因[3]。目前國內(nèi)有關(guān)LC-ILD手術(shù)治療的報道較少，為提高對該病的認識和治療水平，本研究總結(jié)2012年1月-2019年12月北京醫(yī)院胸外科收治的LC-ILD行肺切除術(shù)的患者資料，將其手術(shù)安全性和圍術(shù)期管理經(jīng)驗報道如下。

1 材料與方法

1.1 入組對象 檢索2012年1月-2019年12月北京醫(yī)院胸外科收治的LC-ILD行肺切除術(shù)的患者，其中診斷明確且資料完整者23例。

1.2 診斷標準 IIPs診斷標準參照2013年美國胸科學會和歐洲呼吸學會發(fā)表的IIPs分類意見和診斷標準[4]，IPF診斷標準參照IPF診斷和治療中國專家共識[5]，CTD-ILD診斷標準參照2018中國CTD-ILD診斷和治療專家共識[6]，LC均經(jīng)手術(shù)病理證實，按照第8版國際肺癌腫瘤原發(fā)灶-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-node-metastasis, TNM）分期。

1.3 手術(shù)安全性和圍術(shù)期并發(fā)癥 查閱病歷并進行門診或電話隨訪，統(tǒng)計手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)中輸血、中轉(zhuǎn)開胸、胸腔引流量、胸管留置時間、術(shù)后住院時間等手術(shù)安全性指標。統(tǒng)計術(shù)后90 d內(nèi)并發(fā)癥和死亡，并發(fā)癥的定義參照美國胸外科醫(yī)師協(xié)會普胸外科數(shù)據(jù)庫[7]，AEILD的定義參照2016年國際多學科定義和診斷標準[8]。

1.4 統(tǒng)計方法 采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析，正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)表示。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 男性20例（87.0%），女性3例（13.0%），平均年齡（69.1±7.8）歲。臨床癥狀包括咳嗽21例（91.3%）、咳痰11例（47.8%）、胸悶氣短9例（39.1%）、活動耐力下降8例（34.8%）。吸煙者19例（82.6%），吸煙指數(shù)20包年-150包年。有術(shù)前合并癥者20例（87.0%）。中位ILD病史時間為36個月（0.5個月-240個月），ILD類型包括IIPs 21例（91.3%），其中IPF 14例，iNSIP 7例，2例IPF曾有10余年有毒化學物質(zhì)和粉塵接觸史。CTD-ILD 2例（8.7%），其中干燥綜合征繼發(fā)ILD 1例，系統(tǒng)性硬化癥繼發(fā)ILD 1例。LC病理包括腺癌7例（30.4%）、鱗癌6例（26.1%）、小細胞癌7例（30.4%）、小細胞癌混合鱗癌1例（4.3%）、大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌2例（8.7%）。患者一般資料、術(shù)前合并癥、ILD類型見表1，腫瘤部位、病理類型和分期見表2。

2.2 腫瘤標記物 血液腫瘤標記物升高者15例（65.2%），其中癌胚抗原升高8例，細胞角蛋白19片段升高10例，神經(jīng)元特異性烯醇化酶升高3例，鱗狀上皮細胞癌抗原升高2例，CA125升高3例，CA199升高2例， CA153升高3例，CA724升高1例。

2.3 肺功能和動脈血氣 通氣功能障礙13例（56.5%），其中阻塞性通氣功能障礙5例，限制性通氣功能障礙5例，混合性通氣功能障礙3例。彌散功能障礙16例（69.6%）。動脈血氧分壓（PaO2）＜80 mmHg者9例（39.1%），二氧化碳分壓（PaCO2）均在正常范圍。肺功能和動脈血氣指標見表3。

2.4 影像特征 ILD的胸部CT表現(xiàn)為雙肺多發(fā)網(wǎng)格影、斑片磨玻璃影、蜂窩影或囊狀影，常伴小葉間隔增厚，多沿雙肺胸膜下分布，亦可累及大部分肺野。本組ILD最常累及雙肺下葉外周，沿胸膜下分布為主者19例（82.6%），雙肺彌漫分布者4例（17.4%）。LC胸部CT表現(xiàn)為周圍型占位18例（78.3%），中央型占位5例（21.7%）。典型CT圖像見圖1。

2.5 治療方式 ILD治療以氧療為主，術(shù)前長期使用糖皮質(zhì)激素3例，ILD控制穩(wěn)定者21例（91.3%），逐漸進展者2例（8.7%）。手術(shù)入路包括經(jīng)電視胸腔鏡16例（69.6%）和前外側(cè)開胸7例（30.4%），切除方式包括肺葉切除13例（包括支氣管袖狀切除1例，左肺下葉切除術(shù)后間隔3月再行右肺楔形切除1例），右肺中下葉切除1例，亞肺葉切除9例（包括楔形切除8例，肺段切除1例）。手術(shù)時間、出血量、胸腔引流量、胸管留置時間和術(shù)后住院時間見表4。

表1 23例患者的一般資料Tab 1 Clinical characteristics of 23 patients

2.6 圍術(shù)期并發(fā)癥 術(shù)后90 d并發(fā)癥11例（47.8%），死亡2例（8.7%），死亡原因均為AE-ILD，見表4。肺部并發(fā)癥8例（34.8%），其中肺部感染4例，肺持續(xù)漏氣超過5天者3例，胸腔積液需穿刺引流者1例，呼吸衰竭6例。心房纖顫需藥物治療者6例（26.1%），急性左心功能不全1例（4.3%）。AE-ILD 4例（17.4%），發(fā)生于術(shù)后第2-5 d，首發(fā)癥狀均為不明原因的咳嗽、憋喘，常規(guī)氧療下血氧飽和度難以維持，快速進展至嚴重呼吸困難和呼吸衰竭，胸部影像顯示雙肺新增大片磨玻璃影或?qū)嵶冇?，呼吸道病原學篩查無明確感染證據(jù)，氣管插管行機械通氣2例，無創(chuàng)呼吸機輔助通氣1例，4例確診后均使用糖皮質(zhì)激素治療，好轉(zhuǎn)2例，死亡2例。1例術(shù)后出現(xiàn)AE-ILD并治療成功患者的胸部影像變化見圖2。

3 討論

ILD多呈緩慢進展，表現(xiàn)為咳嗽、活動耐力下降和進行性加重的呼吸困難，胸部高分辨率CT（high resolution computed tomography, HRCT）是篩查ILD的首選方法，常表現(xiàn)為肺部磨玻璃影、網(wǎng)格影或蜂窩影，可伴小葉間隔增厚或牽拉性支氣管擴張，多沿肺下野外周帶分布，嚴重者呈雙肺彌漫分布。本組ILD沿胸膜下分布者19例（82.6%），術(shù)后肺部并發(fā)癥率為21.1%（4/19），其中AE-ILD 3例、肺部感染1例，3例好轉(zhuǎn)，1例死亡。而ILD呈雙肺彌漫分布者4例（17.4%），肺部并發(fā)癥率達50%（2/4），其中1例術(shù)后第2天出現(xiàn)AE-ILD，經(jīng)糖皮質(zhì)激素、機械通氣治療后無法改善，死于呼吸衰竭；另1例術(shù)后第52天因感冒受涼后出現(xiàn)嚴重肺部感染，經(jīng)長期抗感染、無創(chuàng)呼吸機輔助通氣，最終病情好轉(zhuǎn)。因此，術(shù)前行HRCT評估ILD肺部受累程度和范圍對預測術(shù)后并發(fā)癥有重要意義，術(shù)后應重點關(guān)注肺部并發(fā)癥（尤其是AEILD），即使術(shù)后短期內(nèi)恢復順利，出院后也應繼續(xù)隨訪至少3個月，謹防肺部病情反復。

表2 23例患者的腫瘤特點Tab 2 Tumor characteristics of 23 patients

表3 23例患者的臨床癥狀和肺功能Tab 3 Symptoms and pulmonary function of 23 patients

表4 23例患者的圍術(shù)期結(jié)果和并發(fā)癥Tab 4 Perioperative outcomes and complications of 23 patients

圖1 74歲，男性，IPF合并右肺下葉小細胞癌。胸部CT顯示雙肺多發(fā)網(wǎng)格影、蜂窩影及磨玻璃影，伴小葉間隔增厚，以胸膜下和下葉為著。Fig 1 A 74-years-old male, IPF combined with small cell lung cancer in the right lower lobe. Chest CT showed multiple reticular shadows,honeycomb shadows, and ground glass opacities in bilateral lungs, accompanied by thickening of interlobular septum. IPF lesions mainly distributed along subpleural area and inferior lobe. CT: computed tomography； IPF: idiopathic pulmonary fibrosis.

圖2 60歲，男性，IPF合并右肺上葉小細胞癌。A、B：術(shù)前胸部CT顯示雙肺多發(fā)網(wǎng)格影、磨玻璃影及索條影，伴小葉間隔增厚，以雙下肺為著；C、D：術(shù)后第3天出現(xiàn)IPF急性加重，雙肺新增多發(fā)小葉間隔增厚、磨玻璃影、網(wǎng)格影及索條影，較術(shù)前明顯進展；E、F：糖皮質(zhì)激素治療14 d后，雙肺彌漫斑片狀磨玻璃影較前明顯吸收減少；G、H：糖皮質(zhì)激素治療42 d后，雙肺間質(zhì)性炎癥吸收消散，患者順利出院。Fig 2 A 60-years-old male, IPF combined with small cell lung cancer in the right upper lobe. A,B: Preoperative chest CT showed multiple reticular shadows, ground glass opacities and strip shadows, accompanied by thickening of interlobular septum, which mainly located in bilateral inferior lobe. C,D: Acute exacerbation of IPF occurred on the 3rd day after surgery. Chest CT showed the newly appeared multiple reticular shadows,ground glass opacities and strip shadows, accompanied by thickening of interlobular septum. The degree of IPF was significantly worse than preoperative lesions. E,F: After 14 days of glucocorticoid treatment, the diffused ground glass opacities in bilateral lungs were significantly absorbed and decreased. G,H: After 42 days of glucocorticoid treatment, bilateral interstitial pneumonia was absorbed and the patient was discharged smoothly.

ILD患者罹患LC的風險明顯增高，文獻[9]報道LCILD的發(fā)病率達10%-20%，風險比（odds ratio, OR）達3.52（95%CI: 1.94-6.37），其中CTD-ILD患者中LC發(fā)病率為5%左右，IPF患者中LC的發(fā)病率達13%-20%，OR達4.99（95%CI: 3.03-8.22）。因此，ILD隨診過程中應關(guān)注有無咯血、腫瘤標記物升高，胸部影像發(fā)現(xiàn)肺部占位即應高度懷疑LC-ILD。LC常發(fā)生于ILD病變較重的肺野，肺間質(zhì)反復慢性炎癥、纖維化基礎(chǔ)上肺泡上皮細胞增生修復、纖維變性是誘發(fā)癌變的重要因素，高齡、男性、吸煙、職業(yè)和環(huán)境暴露、胃食管反流病、病毒感染等因素可增加癌變風險。本組LC病理類型以小細胞癌（34.8%）最多，其次是腺癌（30.4%）和鱗癌（26.1%），5例（21.7%）為中央型LC，14例（60.9%）需行肺葉甚至雙肺葉切除。70歲以上高齡患者近60%，男性（87.0%）、吸煙者（82.6%）比例高，近90%患者術(shù)前合并伴隨疾病，其中有慢性支氣管炎和肺氣腫、冠心病等嚴重合并癥者近50%。82.6%（19/23）患者術(shù)前有肺通氣功能障礙或彌散功能障礙，肺功能下降者術(shù)后肺部并發(fā)癥率達42.1%（8/19），肺功能正常者術(shù)后均未出現(xiàn)肺部并發(fā)癥。因此，充分評估伴隨疾病和肺功能，篩查高危因素，做好應對措施，是LC-ILD術(shù)前管理的重點。

ILD病因眾多，已知病因的ILD約占35%，誘因包括職業(yè)或環(huán)境因素、藥物因素、病毒或細菌感染、結(jié)締組織病等，其中類風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、多發(fā)性肌炎/皮肌炎等結(jié)締組織病（connective tissue diseases, CTD）均可誘發(fā)ILD，即CTD-ILD。本組共2例CTD-ILD，其中1例為53歲女性，系統(tǒng)性硬化癥病史15年，ILD病史8年，曾行糖皮質(zhì)激素治療1年將病情控制穩(wěn)定后停藥，術(shù)前長期使用N-乙酰半胱氨酸控制病情，術(shù)后病理為腺癌。另1例為74歲男性，干燥綜合征和ILD病史4年，隨診期間發(fā)現(xiàn)右肺下葉結(jié)節(jié)且逐漸增大，術(shù)前未使用激素或免疫抑制劑，術(shù)后病理為小細胞癌，術(shù)后第3天出現(xiàn)AE-ILD，雖經(jīng)糖皮質(zhì)激素、抗感染和機械通氣治療，但雙肺間質(zhì)性炎癥始終無法改善，死于呼吸衰竭。

另有約65%的ILD病因不明，故命名為特發(fā)性，主要類別為IIPs，包括IPF、iNSIP、呼吸性細支氣管炎伴ILD、脫屑性間質(zhì)性肺炎、隱原性機化性肺炎、急性間質(zhì)性肺炎等若干類型[4]，其中以IPF和iNSIP較常見，二者的典型影像和病理表現(xiàn)分別為普通型間質(zhì)性肺炎（usual interstitial pneumonia, UIP）和非特異性間質(zhì)性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia, NSIP）。本組IIPs共21例（91.3%），其中2例患者有長期接觸有毒化學物質(zhì)和染料的工作史，例行體檢時發(fā)現(xiàn)ILD。14例IPF胸部CT表現(xiàn)為以胸膜下、基底部分布為主的網(wǎng)格影和蜂窩影，3例伴小葉間隔增厚，沿胸膜下分布者11例，雙肺彌漫分布者3例，術(shù)后病理為鱗癌5例、腺癌3例、小細胞癌4例、大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌2例。另7例iNSIP胸部CT則表現(xiàn)為雙肺胸膜下磨玻璃斑片影，部分伴胸膜下網(wǎng)格狀改變，術(shù)后病理為小細胞癌3例、腺癌3例、鱗癌1例。本組IIPs術(shù)后并發(fā)癥率高達47.6%（10/21），肺部并發(fā)癥7例，心血管并發(fā)癥7例，AE-ILD 3例（14.3%, 3/21），其中2例好轉(zhuǎn)，1例死亡。

因此，LC-ILD患者診治過程中應注重詢問自身免疫性疾病、特殊職業(yè)和環(huán)境接觸史等相關(guān)病史，結(jié)合病史和影像特征判斷ILD類型。術(shù)前充分評估伴隨疾病和全身臟器功能，掌握患者的糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等用藥史，圍術(shù)期可聯(lián)合內(nèi)科指導用藥，將自身免疫性疾病和ILD控制穩(wěn)定，盡量避免因藥物減量和停藥誘發(fā)的病情加重，從而提高圍術(shù)期安全性。

AE-ILD是LC-ILD圍手術(shù)期最嚴重的并發(fā)癥之一，支氣管鏡檢查和鏡下治療、肺切除、胸部放療、部分藥物等均可誘發(fā)AE-ILD，肺切除術(shù)后IPF急性加重（acute exacerbation of IPF, AE-IPF）發(fā)生率達12%-27%，典型癥狀為快速進展的呼吸困難，肺部可聞及吸氣末爆裂音（velcro啰音），HRCT表現(xiàn)為在UIP基礎(chǔ)上出現(xiàn)新的磨玻璃影和（或）實變影，常需大劑量糖皮質(zhì)激素治療或聯(lián)合免疫抑制劑治療，死亡率依然高達30%-100%[10]。本組AE-ILD發(fā)生率為17.4%（4/23），其中3例ILD病變沿雙肺胸膜下分布、1例累及雙側(cè)大部分肺野，病理均為小細胞癌，3例行肺葉切除，1例行楔形切除。1例為CTD-ILD在術(shù)后第3天出現(xiàn)急性加重，另3例為IPF在術(shù)后第2-5天出現(xiàn)急性加重，早期均表現(xiàn)為憋喘、呼吸困難和血氧飽和度下降，快速進展至呼吸衰竭，死亡率達50%（2/4）。值得注意的是，2例治療失敗者屬早年診治病例，當時我們對AE-ILD的診治經(jīng)驗尚不足，術(shù)后早期出現(xiàn)憋喘、低氧血癥時未立即行HRCT確立診斷，貽誤最佳治療時機，分別于加重后第2天、第19天才加用糖皮質(zhì)激素，其中1例經(jīng)激素治療5 d后病情明顯改善，遂將激素快速減量，隨后雙肺間質(zhì)性炎癥再次加重，恢復激素用量后仍無效，最終死于呼吸衰竭。前車之鑒，此后2例LC-ILD患者術(shù)后出現(xiàn)難以解釋的呼吸困難時，加重當日即行HRCT發(fā)現(xiàn)肺間質(zhì)炎癥明顯進展，在完善病原學篩查和抗生素治療的同時，早期加用足量糖皮質(zhì)激素，并維持至病情徹底穩(wěn)定后才緩慢減量，最終治療均成功。

男性、既往曾發(fā)生AE-IPF、肺切除范圍大、胸部CT表現(xiàn)為UIP、血清涎液化糖鏈抗原-6＞1,000 U/mL、FEV1%≤80%、肺彌散功能降低等均是肺切除術(shù)后AE-IPF的高危因素，肺葉、雙肺葉、全肺切除術(shù)后AE-IPF發(fā)生率明顯高于楔形切除[11,12]。本組肺葉切除術(shù)后AE-ILD發(fā)生率達21.4%（3/14），明顯高于亞肺葉切除者（14.3%, 1/7）。對于ILD病史久、肺受累范圍廣、病情控制不穩(wěn)定的高危病例，需謹慎選擇手術(shù)時機和方式，尤其是肺功能明顯下降、伴隨疾病眾多的高齡患者，首選微創(chuàng)術(shù)式。IPF預后很差，確診后中位生存期僅2年-3年，因此，LC-ILD患者制定手術(shù)方案時，應兼顧腫瘤學根治原則與全身病情，謹慎選擇肺切除范圍，對于ILD病情輕、心肺功能良好者，可首選根治性肺葉切除，但對于ILD病情嚴重、心肺功能明顯下降者，則宜選擇肺段或楔形切除，避免因創(chuàng)傷過大導致圍術(shù)期風險顯著升高。

部分肺癌治療藥物也可誘發(fā)AE-ILD，細胞毒性藥物誘發(fā)AE-ILD發(fā)生率達13%-22%[13,14]，酪氨酸激酶抑制劑誘發(fā)AE-ILD發(fā)生率達5%-10%[15,16]，免疫檢查點抑制劑相關(guān)ILD發(fā)生率達3.5%-16.9%，其中4級和致死性ILD的比例達19%[17,18]，因此LC-ILD藥物治療期間也應密切關(guān)注ILD病情變化，警惕AE-ILD發(fā)生。新型抗纖維化藥物吡非尼酮和尼達尼布可延緩肺纖維化進程，降低肺纖維化急性進展風險[19]，圍術(shù)期使用吡非尼酮可降低肺切除術(shù)后AEIPF發(fā)生率[20]。

綜上所述，在LC-ILD患者的診治過程中，術(shù)前應全面評估伴隨疾病和高危因素，合并自身免疫性疾病者應控制穩(wěn)定，合并冠心病、心功能不全等心血管疾病者應改善心功能和預防心血管事件，合并肺部病毒或細菌感染者應針對性用藥，合并胃食管反流者應使用質(zhì)子泵抑制劑以降低誤吸風險，長期吸煙者應戒煙并加強氣道管理，改善全身臟器功能，并將ILD病情控制穩(wěn)定，從而降低治療風險。LC-ILD應嚴格把握手術(shù)適應證，不宜為追求根治而盲目擴大切除范圍，而應在腫瘤根治原則和降低手術(shù)創(chuàng)傷之間謹慎權(quán)衡，提高手術(shù)安全性。圍術(shù)期和術(shù)后隨訪期間應嚴密監(jiān)測呼吸道癥狀和胸部影像改變，重點關(guān)注肺部并發(fā)癥和AE-ILD，疑診者盡早行HRCT和病原學篩查，早期診斷是AE-ILD治療的關(guān)鍵，早期、足量、足療程糖皮質(zhì)激素有助于改善病情，治療期間應謹防病情反復。通過術(shù)前嚴格把控，術(shù)中精細管理，術(shù)后早診早治，最終提高LC-ILD患者的手術(shù)安全性和療效。

Author contributions

Huang C and Tong HF conceived and designed the study.Huang C performed the experiments. Huang C analyzed the data.Huang C contributed analysis tools. Ma C, Wu QJ, Jiao P, Sun YG and Tong HF provided critical inputs on design, analysis, and interpretation of the study. All the authors had access to the data.All authors read and approved the final manuscript as submitted.