胸膜惡性黑色素瘤：1例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李博聞 胡健 常棟

現(xiàn)報(bào)道1例首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院應(yīng)用胸腔鏡聯(lián)合病理確診的以咳嗽、咳痰及胸腔積液為首發(fā)癥狀的惡性黑色素瘤患者的臨床資料，并結(jié)合文獻(xiàn)資料進(jìn)行分析總結(jié)。

1 一般資料

1.1 患者資料 女，49歲，在編職工。因“咳嗽6個(gè)月，咳痰3周，胸悶1日”于2018年9月4日入院。

現(xiàn)病史：患者6個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，干咳為主，無(wú)發(fā)熱、咳痰等，患者未予治療，3周前咳嗽癥狀加重，伴白色粘痰，易咳出，痰量不多，稍有乏力，無(wú)明顯發(fā)熱、畏寒、寒戰(zhàn)，無(wú)喘息、胸痛，無(wú)心悸盜汗?；颊? d前上一層樓后覺胸悶，無(wú)出汗、心悸、黑曚，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）檢查示左肺多發(fā)結(jié)節(jié)，右側(cè)大量胸腔積液。

既往史：5年前診斷血脂增高，未行治療。最近1年因腹脹口服中藥治療，排便2次/d-3次/d。8年前因子宮肌瘤大量出血性子宮切除術(shù)，曾行右側(cè)乳腺良性結(jié)節(jié)切除術(shù)，具體時(shí)間不詳，否認(rèn)其他既往病史，其他系統(tǒng)回顧無(wú)特殊。

個(gè)人史：出生并久居于本地，否認(rèn)疫水、疫區(qū)接觸史，否認(rèn)其他放射性物質(zhì)及毒物接觸史，否認(rèn)吸煙史，否認(rèn)飲酒史。

查體: 體溫 36.1oC，脈搏84次/分（規(guī)則），呼吸 20次/分（規(guī)則），血壓 130/79 mmHg。神志清楚，發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)中等。全身皮膚及粘膜：色澤正常，未見皮疹、色素痣、瘀點(diǎn)、瘀斑。左頜下可及腫大淋巴結(jié)，直徑約0.5 cm，活動(dòng)度可，無(wú)壓痛；右側(cè)腋窩可及腫大淋巴結(jié)，直徑約1 cm，活動(dòng)度可，輕壓痛。氣管居中，胸廓對(duì)稱無(wú)畸形，左肺叩診清音，右肺叩診濁音，左側(cè)呼吸音稍粗，右側(cè)未聞及呼吸音，未聞及異常呼吸音及干濕啰音。心界不大，心率84次/分，節(jié)律齊，未聞及心音增強(qiáng)或減弱，未聞及額外心音及雜音，未聞及心包摩擦音。腹平，可見手術(shù)瘢痕，無(wú)靜脈曲張，無(wú)異常血管，腹軟，無(wú)壓痛，無(wú)反跳痛，肝脾未觸及，下腹未及異常包塊，叩診鼓音，移動(dòng)性濁音陰性，肝區(qū)、脾區(qū)、腎區(qū)無(wú)叩痛。腸鳴音存在。脊柱四肢無(wú)畸形，四肢活動(dòng)自如，雙下肢無(wú)水腫。生理反射存在，病理反射未引出。外陰部皮膚及粘膜顏色正常，未見皮疹、色素痣等。

圖1 胸部CT 平掃+增強(qiáng)示雙肺及雙側(cè)葉間裂可見多發(fā)大小不等實(shí)性結(jié)節(jié)。A：胸部CT平掃右肺葉間裂可見多發(fā)大小不等實(shí)性結(jié)節(jié)影，右側(cè)胸膜呈不均勻或結(jié)節(jié)狀增厚；B：與A圖同一截面增強(qiáng)后可見葉裂間結(jié)節(jié)明顯強(qiáng)化，右側(cè)胸膜不均勻增厚并強(qiáng)化；C：胸部CT平掃冠狀位重建可見雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)影，縱隔多發(fā)腫大淋巴結(jié)；D：胸部CT平掃右肺矢狀位重建可見右肺水平裂及斜裂間多發(fā)大小不等實(shí)性結(jié)節(jié)影，右側(cè)胸膜呈不均勻或結(jié)節(jié)狀增厚。Fig 1 Chest CT plain scan + enhancement shows multiple solid nodules with unequal sizes in bilateral lobes and bilaterally lobed lobes. A: multiple solid nodule shadows with unequal sizes in right lobed lobes and uneven or nodular thickening in right pleura on chest CT plain scan； B: obvious enhancement in the same cross section as A, and uneven thickening and enhancement in right pleura； C: plain scan in chest CT In the coronal reconstruction, multiple nodular shadows of both lungs and swollen lymph nodes of mediastinum can be seen； D: in the sagittal reconstruction of the right lung on plain CT scan of the chest, multiple solid nodular shadows of unequal size can be seen between the horizontal and oblique fissures of the right lung, and the right pleura is uneven or nodular thickening. CT: computed tomography.

1.2 輔助檢查 2018-09-10胸部增強(qiáng)CT（圖1）示：胸廓兩側(cè)對(duì)稱，支氣管血管束清晰，雙肺及雙側(cè)葉間裂可見多發(fā)大小不等實(shí)性結(jié)節(jié)影，右側(cè)胸膜呈不均勻或結(jié)節(jié)狀增厚，平掃CT值約19 HU，增強(qiáng)掃描CT值約56 HU。右側(cè)胸膜不均勻增厚并強(qiáng)化，考慮惡性改變，間皮瘤？轉(zhuǎn)移瘤？其他？；雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)灶，考慮轉(zhuǎn)移瘤；縱隔多發(fā)腫大淋巴結(jié)，考慮淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2018-09-26腹部增強(qiáng)CT（圖2）示：肝臟形態(tài)大小如常，輪廓規(guī)整，肝實(shí)質(zhì)密度均勻，肝內(nèi)可見多發(fā)大小不等低密度影，大著位于肝S2，截面約2.7 cm×1.8 cm，CT值約18 HU，部分病灶周圍似可見稍高強(qiáng)化，不除外轉(zhuǎn)移瘤可能。動(dòng)脈期肝實(shí)質(zhì)密度不均勻，平掃及門脈期呈均勻密度?；颊吒共緾T影像檢查結(jié)合既往病史，患者最近一年出現(xiàn)反復(fù)腹脹及大便次數(shù)增多情況，考慮肝內(nèi)結(jié)節(jié)為轉(zhuǎn)移病灶。

圖2 腹部CT平掃+增強(qiáng)示肝內(nèi)可見多發(fā)大小不等低密度影，部分病灶周圍似可見稍高強(qiáng)化，不除外轉(zhuǎn)移瘤可能。A、B：腹部CT同一平面平掃與增強(qiáng)對(duì)比圖像；C、D：腹部CT同一平面平掃與增強(qiáng)對(duì)比圖像。Fig 2 Plain scan and enhanced scan of abdominal CT showed multiple low-density shadows of different sizes in the liver,and some lesions seemed to have slightly higher enhancement around, excluding the possibility of metastasis. A and B are plain and contrast enhanced images of the same plane of abdominal CT； C and D are plain and contrast enhanced images of the same plane of abdominal CT.

圖3 胸水涂片。A、B和C分別為三次胸水涂片病理結(jié)果回報(bào)，顯微鏡下放大20倍，均未查見腫瘤細(xì)胞。Fig 3 Hydrothorax smear. A, B and C images were the pathological results of three times of pleural effusion smear, respectively. Under the microscope, they were magnified 20 times, and no tumor cells were found.

入院后完善相關(guān)化驗(yàn)檢查，2018-09-06血常規(guī)、生化檢查未見明顯異常，D-二聚體1.50 μg/mL較正常值上限偏高，癌抗原125（cancer antigen 125, CA125）508.93 U/mL較正常值上限偏高?；颊邽檫M(jìn)一步明確病變性質(zhì)，于2018-09-05在超聲引導(dǎo)下行胸腔穿刺置管術(shù)，術(shù)后留取胸水標(biāo)本（圖3）送病理涂片結(jié)果示：胸水涂片可見淋巴細(xì)胞、增生的間皮細(xì)胞及少量非典型的細(xì)胞團(tuán)，未見明確腫瘤細(xì)胞。同時(shí)每日抽取胸水緩解癥狀。胸水化驗(yàn)結(jié)果回報(bào)：淡黃色，微渾，不凝固，李凡它試驗(yàn)陰性，比重＜1.018，有核細(xì)胞計(jì)數(shù)801×106/L，單個(gè)核細(xì)胞89%。胸水生化：白蛋白29.7 g/L，總蛋白45.1 g/L，葡萄糖5.92 mmol/L，腺苷脫氨酶（adenosine deaminase, ADA）6.00 U/L，乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase, LDH）148 U/L，胸水CA125含量為1,909.12 U/mL。

根據(jù)患者入院后CT及化驗(yàn)檢查，初步診斷考慮肺惡性腫瘤伴胸膜轉(zhuǎn)移，為進(jìn)一步明確病理學(xué)類型并指導(dǎo)治療，遂轉(zhuǎn)入外科行胸腔鏡胸膜活檢術(shù)。2018-09-13外科胸腔鏡（圖4）檢查發(fā)現(xiàn)：右側(cè)胸腔內(nèi)大量淡黃色胸水，探查見壁層胸膜及膈肌面大量大小不等的菜花狀隆起，白色或呈透明狀，部分呈黑色污泥狀，觸之質(zhì)脆，易出血，用電刀沿結(jié)節(jié)基地電凝取壁層胸膜結(jié)節(jié)送病理檢查，術(shù)后放胸腔引流管。胸膜結(jié)節(jié)術(shù)后病理檢查（圖5）提示惡性黑色素瘤。免疫組化：S-100+；MelaA+；HMB45+；Vimentin+；TTF-1、NapsinA-；Calrentinin-；WT1-；CK-；CK5/6（2次）-；PR-；GCDFP15-；D2-40-。

1.3 診斷及治療 結(jié)合患者胸腔鏡探查、病理檢查結(jié)果及全身查體結(jié)果，確診患者為原發(fā)性胸膜惡性黑色素瘤，予以患者“達(dá)卡巴嗪+重組人血管內(nèi)皮抑制素”化療聯(lián)合抗血管生成藥物治療。目前患者生存，間斷發(fā)熱，咳嗽、咳痰。2018年12月復(fù)查胸部CT提示：右側(cè)胸膜不均勻增厚，右側(cè)胸膜彌漫性腫瘤，縱隔多發(fā)腫大淋巴結(jié)，右肺多發(fā)結(jié)節(jié)病變，右側(cè)少量胸腔積液。持續(xù)隨訪中。

圖4 胸腔鏡下可見肺表面及胸膜大量大小不等的菜花狀隆起。A和B：右側(cè)胸腔胸膜及肺表面大量大小不等的菜花狀隆起；C：右側(cè)胸腔膈肌上大量大小不等的菜花狀隆起）。Fig 4 Under thoracoscopy, a large number of cauliflower like protuberances with different sizes can be seen on the lung surface and pleura. A and B: a large number of cauliflower like protuberances of different sizes on the right pleura and lung surface； C: a large number of cauliflower like protuberances of different sizes on the right thoracic diaphragm.

圖5 胸膜結(jié)節(jié)術(shù)后病理診斷。A：胸膜結(jié)節(jié)1枚，顯微鏡下放大10倍可見單一異型細(xì)胞，結(jié)合免疫組化，診斷為黑色素瘤； B：胸膜結(jié)節(jié)1枚，顯微鏡下放大10倍可見異型細(xì)胞，結(jié)合免疫組化，診斷為黑色素瘤。Fig 5 Pathological diagnosis of pleural nodule after operation. A: a pleural nodule, with a single heterotypic cell seen at a magnification of 10 times under the microscope. Combined with immunohistochemistry, it was diagnosed as melanoma； B: a pleura nodule with 10 times magnification under the microscope. Combined with immunohistochemistry, it was diagnosed as melanoma.

2 討論

2.1 胸膜惡性黑色素瘤的病因和分類 惡性黑色素瘤是由人體黑色素細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤，其惡性程度高，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生較早，患者的死亡率較高，多數(shù)惡性黑色素瘤是由人體皮膚黑痣惡變產(chǎn)生的，少數(shù)也可見于直腸和肛門等消化道[1]。原發(fā)于人體胸膜的惡性黑色素瘤十分罕見，偶見于病例個(gè)案報(bào)道[2]。黑色素瘤主要包括兩種亞型，分別起源于黑色素母細(xì)胞和黑素細(xì)胞，兩種亞型都可具有良性或惡性臨床病程[3]。惡性黑色素瘤是起源于皮膚、黏膜、眼和中樞神經(jīng)系統(tǒng)色素沉著區(qū)域的黑色素細(xì)胞的惡性腫瘤，其發(fā)病率占全部惡性腫瘤發(fā)病率的1%-3%，多見于皮膚，原發(fā)于肺部者十分罕見，僅占全部肺部腫瘤的0.01%。目前，針對(duì)胸膜惡性黑色素瘤的發(fā)病機(jī)制研究尚不十分明確。目前主要有以下3種假說(shuō)：①機(jī)體內(nèi)存在的黑色素細(xì)胞在胚胎形成期向表皮或真皮層遷移的同時(shí)也可向機(jī)體內(nèi)臟器官遷移，導(dǎo)致食管、咽喉、腦、肺等處同樣存在黑色素細(xì)胞，位于氣管、支氣管、咽喉和食管殘存的原始成黑色素細(xì)胞則均可以進(jìn)一步分化為原發(fā)性肺惡性黑色素瘤；②黏膜下支氣管腺的黑色素細(xì)胞化生；③起源于下呼吸道中的多潛能干細(xì)胞向黑色素細(xì)胞分化[4]。

2.2 臨床表現(xiàn)和診斷 胸膜惡性黑色素瘤不論是原發(fā)灶還是轉(zhuǎn)移灶都十分罕見，目前國(guó)內(nèi)有文獻(xiàn)報(bào)道的胸膜惡性黑色素瘤病例約10例。皮膚原發(fā)胸膜轉(zhuǎn)移的惡性黑色素瘤患者，通過(guò)有針對(duì)性的病史采集以及體格檢查可能對(duì)臨床診斷提供幫助。原發(fā)于胸膜的惡性黑色素瘤患者由于臨床癥狀和體征均缺乏特異性，多數(shù)患者僅僅以咳嗽或喘憋、呼吸困難等胸腔積液的臨床表現(xiàn)為主訴入院，或在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)性病變，影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性[5]。X線和CT平掃主要表現(xiàn)為肺外周的孤立性結(jié)節(jié)或分葉狀腫塊，肺部增強(qiáng)CT則多為輕到中度強(qiáng)化，與大部分支氣管肺癌明顯強(qiáng)化存在差異。同時(shí)黑色素瘤在磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）上具有特征性T1WI高信號(hào)、T2WI低信號(hào)，具有診斷價(jià)值，但無(wú)法鑒別肺的原發(fā)或轉(zhuǎn)移。與此同時(shí)，在血液生化檢查方面，該病亦缺乏特異性，目前惡性黑色素瘤尚無(wú)特異的血清腫瘤標(biāo)志物，即血清腫瘤標(biāo)志物檢查對(duì)診斷意義有限，在本例報(bào)道中也僅出現(xiàn)CA125升高。目前有文獻(xiàn)指出，血清LDH升高與患者的預(yù)后相關(guān)，王亞麗等研究指出，血清LDH是影響惡性黑色素瘤患者總生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)后因素，LDH正常者預(yù)后較好。最后對(duì)于此種疾病，病理診斷是金標(biāo)準(zhǔn)，文獻(xiàn)[5]提示S100、HMB45和波形蛋白（Vimentin）是診斷黑色素瘤的特異性指標(biāo)。本例患者胸部及腹部CT均有陽(yáng)性結(jié)果提示，胸水涂片未見腫瘤細(xì)胞，但肺部結(jié)節(jié)術(shù)后病理明確診斷為黑色素瘤，免疫組化亦提示S100、HMB45和波形蛋白（Vimentin）均為陽(yáng)性，支持惡性黑色素瘤診斷?；颊呷砥つw檢查顏色正常，未見皮疹、色素痣等，考慮本例黑色素瘤為胸膜原發(fā)。

2.3 治療 目前為止，原發(fā)性胸膜惡性黑色素瘤的生物學(xué)行為不可預(yù)測(cè)，大多數(shù)患者從出現(xiàn)癥狀到病情進(jìn)展的過(guò)程十分迅速，患者生存期短，預(yù)后極差。針對(duì)該病的治療，目前美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南未給出明確的意見，主要是手術(shù)治療輔以放療、化療，并結(jié)合相應(yīng)的免疫治療，病情晚期一般以個(gè)體化的綜合治療為原則。目前已知黑色素瘤對(duì)放療、化療均不敏感，但在某些特殊情況下，如骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移時(shí)，放、化療仍是一種十分重要的治療手段。在死亡原因方面，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的多臟器功能衰竭是導(dǎo)致患者死亡的主要原因[6]。