瑞格列奈與那格列奈的Mini衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估

李宵 郭彩會(huì) 趙娜 丁琮洋 孟璐 李穎 董占軍

中圖分類(lèi)號(hào) R977.6 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2020）10-1252-09

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.10.18

摘 要 目的：為醫(yī)院決策者遴選、臨床合理使用瑞格列奈與那格列奈提供依據(jù)。方法：通過(guò)文獻(xiàn)、指南、說(shuō)明書(shū)查閱，藥師與醫(yī)師溝通建立百分制評(píng)分體系，從臨床必要性、有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性、醫(yī)保屬性、基本藥物屬性、原研屬性、藥品包裝屬性、市場(chǎng)屬性及企業(yè)屬性等方面分別對(duì)瑞格列奈與那格列奈進(jìn)行Mini衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估（Mini HTA），并結(jié)合權(quán)重值對(duì)其進(jìn)行評(píng)分。結(jié)果：瑞格列奈與那格列奈最終分值分別為77分和74分;二者用于治療2型糖尿病均可有效降低患者的餐后血糖，且副作用小、安全性佳;均為醫(yī)保目錄收錄品種，均是原研藥品，且便于貯藏，有效期均較長(zhǎng);盡管二者的價(jià)格偏高但其生產(chǎn)企業(yè)信譽(yù)度良好、且在全球范圍內(nèi)廣泛使用，是2型糖尿病患者的優(yōu)良選擇。但二者也有一定差異，瑞格列奈可應(yīng)用于腎功能較差[腎小管濾過(guò)率預(yù)估值（eGFR）<30 mL/min]的患者且不需調(diào)整劑量，那格列奈因經(jīng)腎臟排泄故需根據(jù)eGFR調(diào)整劑量;瑞格列奈屬于基本藥物而那格列奈為非基本藥物;瑞格列奈不需遮光貯藏而那格列奈需注意遮光貯藏。此外，多種肝藥酶誘導(dǎo)劑或抑制劑均可與二者產(chǎn)生相互作用，特殊人群應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。結(jié)論：本次Mini HTA可為醫(yī)院遴選及合理使用瑞格列奈與那格列奈提供參考依據(jù)。2型糖尿病患者可結(jié)合自身?xiàng)l件及需求合理選擇使用兩種藥品;與其他藥物合用時(shí)需密切監(jiān)測(cè)血糖，防止低血糖的發(fā)生。

關(guān)鍵詞 Mini衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估;藥品遴選;瑞格列奈;那格列奈;安全;有效

Mini Health Technology Assessment of Repaglinide and Naglinide

LI Xiao，GUO Caihui，ZHAO Na，DING Congyang，MENG Lu，LI Ying，DONG Zhanjun（Dept. of Pharmacy， Hebei General Hospital， Shijiazhuang 050057， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To provide reference for hospital decision-maker to select and use repaglinide and naglinide reasonably. METHODS： Through reviewing literautre， guideline and instruction， full score system was estalished for comunni- cation between pharmacists and physicians; from the aspects of clinical necessity， effectiveness， safety， economy， medical insu-? rance attribute， essential medicine attribute， original research attribute， drug packaging attribute， drug market and enterprise attributes， the Mini health technology assessment （Mini HTA） was carried out for repaglinide and nateglinide， and scored on the basis of weight value. RESULTS： Repaglinide and naglinides final score were 77 and 74， respectively. For type 2 diabetes， both of them could reduce postprandial blood glucose， and had less side effect and good safety. They were both included in the medical insurance list. Both of them were original varieties， easy to store and had a long period of validity. Although they were expensive in the treatment of type 2 diabetes， their manufacturers had a good reputation and were widely used in the world， which was a good choice for patients with type 2 diabetes. But they were different to certain extent; repaglinide could be used in patients with poor renal function [eGFR<30 mL/min] without dose adjustment; nateglinide should be adjusted according to eGFR for renal excretion. Repaglinide was essential medicine but nateglinide wasnt; repaglinide didnt need shading storage but nateglinide did. In addition， a variety of liver drug enzyme inducers or inhibitors may interact with the two drugs， and special groups should be used with caution. CONCLUSIONS： Mini HTA provide reference for the selection and rational use of repaglinide and nateglinide; patients with type 2 diabetes can select suitable drug according to their own conditions and needs. When combined with other drugs， blood glucose should be closely monitored to prevent the occurrence of hypoglycemia.

KEYWORDS? ?Mini health technology assessment; Drug selection; Repaglinide; Nateglinide; Safety; Effectiveness

衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估（Health technology assessment，HTA）是國(guó)際上常用的政策分析工具，旨在為決策者制定循證政策提供科學(xué)依據(jù)。Mini衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估（Mini health technology assessment，Mini HTA）是一種運(yùn)用多學(xué)科方法綜合考量藥品、設(shè)備、診療、技術(shù)的臨床必要性、經(jīng)濟(jì)性等因素，以對(duì)相關(guān)衛(wèi)生技術(shù)作出全面系統(tǒng)評(píng)價(jià)的決策工具，其目的是為醫(yī)院決策者遴選藥品、引入醫(yī)療技術(shù)設(shè)備等提供參考依據(jù)[1]，尤其可對(duì)臨床頗受爭(zhēng)議的資源配置問(wèn)題起到關(guān)鍵性的決策作用[2-3]。

胰島素促泌劑是指通過(guò)促進(jìn)胰島素分泌而發(fā)揮降糖作用的藥物，其中瑞格列奈與那格列奈為新型降糖藥，二者作為餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑，能改善早相胰島素分泌，全面控制餐后、空腹血糖和糖化血紅蛋白（HbA1c）水平，隨餐服用方便且安全性高，是2型糖尿病患者的理想選擇[4]。盡管二者作用相似，但在不良反應(yīng)（ADR）、貯藏條件等方面仍略有差別。為此，本研究從臨床必要性、有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性、醫(yī)保屬性、基本藥物（以下簡(jiǎn)稱“基藥”）屬性、原研屬性、藥品包裝屬性、市場(chǎng)屬性及企業(yè)屬性等10個(gè)方面對(duì)瑞格列奈與那格列奈兩種胰島素促泌劑進(jìn)行Mini HTA，旨在為醫(yī)院決策者遴選和臨床合理使用兩種藥品提供依據(jù)。

1 資料與方法

本次研究采用百分制的評(píng)分體系對(duì)瑞格列奈與那格列奈進(jìn)行臨床必要性、有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性、醫(yī)保屬性、基藥屬性、原研屬性、藥品包裝屬性、市場(chǎng)屬性及企業(yè)屬性等10個(gè)方面的系統(tǒng)評(píng)估，該評(píng)估體系既包括了藥品本身療效、安全、費(fèi)用、穩(wěn)定性的評(píng)估，又考量了藥品于醫(yī)保、基藥的收錄情況，還涵蓋了藥品生產(chǎn)企業(yè)的全球信譽(yù)度等信息。其中，必要性、有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性為藥品的核心屬性，分值占比為60%，是藥品遴選和合理用藥的評(píng)估基礎(chǔ);醫(yī)保、基藥、原研屬性為政策屬性，分值占比為20%，可反映藥品的惠民程度;藥品包裝屬性、市場(chǎng)屬性、企業(yè)屬性的分值占比為20%，可一定程度上反映藥品的質(zhì)量和療效。

兩種藥品藥理作用及臨床研究的相關(guān)循證研究及不良反應(yīng)內(nèi)容通過(guò)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)等中文數(shù)據(jù)庫(kù)及Embased、PubMed、Metstr等外文數(shù)據(jù)庫(kù)獲得;瑞格列奈與那格列奈的指南推薦證據(jù)通過(guò)查閱美康MCDEX、藥智數(shù)據(jù)、Up To Date、醫(yī)脈通等指南檢索工具獲得;藥品價(jià)格通過(guò)查詢河北省醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品交易采購(gòu)平臺(tái)中瑞格列奈與那格列奈及磺脲類(lèi)藥物掛網(wǎng)價(jià)格獲得;醫(yī)保和基藥情況通過(guò)檢索2019年版《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》及2018版《國(guó)家基本藥物目錄》獲得;兩種藥品的市場(chǎng)信息及生產(chǎn)企業(yè)的相關(guān)信息通過(guò)查閱美國(guó)FDA、歐洲藥品管理局（EMEA）、日本藥品數(shù)據(jù)庫(kù)（PMDA）、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）網(wǎng)站所發(fā)布的藥品信息及美國(guó)《制藥經(jīng)理人》（Pharm Exec）公布的2018年全球制藥企業(yè)50強(qiáng)的目錄獲得。此外，用法用量、不良反應(yīng)、貯藏條件及效期等信息通過(guò)查詢藥品說(shuō)明書(shū)獲得。各項(xiàng)評(píng)分的分值及權(quán)重由我院臨床藥師與醫(yī)師逐項(xiàng)溝通后確定。

2 評(píng)估細(xì)則

2.1 必要性

為評(píng)估目標(biāo)藥品在院內(nèi)臨床使用的必要性，可從藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及藥理作用機(jī)制等方面橫向?qū)Ρ韧?lèi)藥品，評(píng)估該藥品藥理作用與療效的優(yōu)劣勢(shì)及可替代性[5]。該項(xiàng)指標(biāo)評(píng)估細(xì)則分為5檔，權(quán)重為3，即最高檔得分為15分、最低檔得分為3分，詳見(jiàn)表1。

2.2 有效性

目標(biāo)藥品臨床使用的有效性可通過(guò)目標(biāo)藥品是否經(jīng)診療規(guī)范、指南、專家共識(shí)等推薦，并注意查看指南推薦中的證據(jù)級(jí)別及有無(wú)高質(zhì)量的Meta分析、臨床對(duì)照試驗(yàn)（RCT）研究成果等來(lái)考察。該項(xiàng)指標(biāo)評(píng)估細(xì)則分為5檔，權(quán)重為3，即最高檔得分為15分、最低檔得分為3分，詳見(jiàn)表1。

2.3 安全性

為了全面客觀評(píng)估目標(biāo)藥品的安全性，本研究將該指標(biāo)的評(píng)估細(xì)則分為4個(gè)子項(xiàng)目，詳見(jiàn)表1。

2.3.1 ADR 目標(biāo)藥品ADR的嚴(yán)重程度可通過(guò)查閱藥品說(shuō)明書(shū)中ADR、注意事項(xiàng)及中英文文獻(xiàn)中有關(guān)ADR的報(bào)道，根據(jù)《不良反應(yīng)分級(jí)及常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）5.0版》中的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)及CTC分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，本項(xiàng)目評(píng)估細(xì)則分為6檔，權(quán)重為1，即最高分為6分、最低分為1分。

2.3.2 特殊人群 目標(biāo)藥品用于特殊人群（包括兒童、老人、孕婦、哺乳期婦女、肝腎功能異?；颊撸┑陌踩钥赏ㄟ^(guò)查閱藥品說(shuō)明書(shū)中的“禁忌”“注意事項(xiàng)”及相關(guān)文獻(xiàn)，并依據(jù)美國(guó)FDA妊娠分級(jí)進(jìn)行評(píng)估，該項(xiàng)目評(píng)估細(xì)則分為可用、慎用、禁用3檔，權(quán)重為1，即最高分為3分、最低分為1分。

2.3.3 相互作用 藥物之間相互作用對(duì)其在體內(nèi)的濃度、代謝、活性等的影響也是藥物安全性的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)，該項(xiàng)目評(píng)估細(xì)則也分為可用、慎用、禁用3檔，權(quán)重為1，即最高分為3分、最低分為1分。

2.3.4 其他 為了進(jìn)一步評(píng)估藥品的安全性，將ADR的可逆性、有無(wú)特別用藥警示、上市時(shí)間是否>5年等3項(xiàng)內(nèi)容也納入評(píng)估，權(quán)重為1，即最高分為3分、最低分為0分。

2.4 經(jīng)濟(jì)性

目標(biāo)藥品的經(jīng)濟(jì)性評(píng)估內(nèi)容包括同通用名藥品、治療某種疾病的同藥理作用機(jī)制藥品、治療某種疾病的所有藥品等3個(gè)藥品清單中的藥品單價(jià)與全程藥費(fèi)的橫向?qū)Ρ龋▋H評(píng)估單用該藥品產(chǎn)生的費(fèi)用，不包含該藥品使用前的降糖藥及聯(lián)合用藥費(fèi)用）。本研究根據(jù)河北省醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品交易采購(gòu)平臺(tái)（以下簡(jiǎn)稱“網(wǎng)采平臺(tái)”）中的藥品掛網(wǎng)價(jià)格計(jì)算藥品單價(jià)及日治療費(fèi)用。該項(xiàng)指標(biāo)中，3個(gè)藥品清單的評(píng)估細(xì)則按照治療費(fèi)用高低均分為5檔，權(quán)重均為1，即最高分為15分、最低分為3分;每項(xiàng)單獨(dú)評(píng)分，經(jīng)濟(jì)性最終結(jié)果為3個(gè)清單的總分，詳見(jiàn)表1。

2.5 醫(yī)保屬性

醫(yī)保屬性即目標(biāo)藥品是否收載于2019年版《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》，以評(píng)估大眾對(duì)目標(biāo)藥品的受益程度[6]。依據(jù)藥品是否在國(guó)家醫(yī)保甲類(lèi)、乙類(lèi)目錄中，是否存在限制條件等，將該指標(biāo)的評(píng)估細(xì)則分為5檔，權(quán)重為2，即最高分為10分、最低分為2分，詳見(jiàn)表1。

2.6 基藥屬性

基藥屬性即目標(biāo)藥品是否收載于國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)頒布的2018版《國(guó)家基本藥物目錄》中，以評(píng)估目標(biāo)藥品滿足大眾需求的程度[7]。該指標(biāo)的評(píng)估細(xì)則分為2檔，權(quán)重為1，即是基藥計(jì)為5分、不是基藥計(jì)為1分，詳見(jiàn)表1。

2.7 原研屬性

藥品是否為原研品種、非原研品種是否通過(guò)一致性評(píng)價(jià)可反映藥品的國(guó)際公認(rèn)程度及產(chǎn)品質(zhì)量[8]。根據(jù)目標(biāo)藥品是否為原研品種及是否通過(guò)一致性評(píng)價(jià)，將該指標(biāo)的評(píng)估細(xì)則可分為3檔，權(quán)重為1，即最高分為5分、最低分為1分，詳見(jiàn)表1。

2.8 藥品包裝屬性

2.8.1 貯藏條件 藥品的貯藏條件可反映目標(biāo)藥品制劑的穩(wěn)定性、貯藏環(huán)境的要求及患者使用的便利性。該指標(biāo)的評(píng)估細(xì)則分為5檔，權(quán)重為1，即最高分為5分、最低分為1分，詳見(jiàn)表1。

2.8.2 有效期 有效期的長(zhǎng)短可反映目標(biāo)藥品的穩(wěn)定性程度及質(zhì)量保持期限。該指標(biāo)的評(píng)估細(xì)則分為4檔，權(quán)重為1，即最高分為4分、最低分為1分，詳見(jiàn)表1。

2.9 市場(chǎng)屬性

藥品的市場(chǎng)屬性可反映目標(biāo)藥品在全球范圍內(nèi)的銷(xiāo)售情況。本指標(biāo)的評(píng)估內(nèi)容分為兩部分，分別為該通用名藥品全球使用情況及該廠家藥品全球使用情況。對(duì)于國(guó)外藥品生產(chǎn)企業(yè)所售藥品，可通過(guò)查詢美國(guó)FDA、歐洲EMEA、日本PMDA等網(wǎng)站所公布的相關(guān)資料獲得;國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)廠家所售藥品以NMPA網(wǎng)站所發(fā)布的藥品信息為準(zhǔn)。若產(chǎn)品同時(shí)在國(guó)外銷(xiāo)售，需請(qǐng)藥品廠家提供相關(guān)材料佐證。上述兩部分評(píng)估細(xì)則均為3檔，權(quán)重為1，即最高分為6分、最低分為2分，其市場(chǎng)屬性最終得分為上述兩種情況得分的加和，詳見(jiàn)表1。

2.10 企業(yè)屬性

企業(yè)屬性用于考察目標(biāo)藥品生產(chǎn)企業(yè)的信譽(yù)度及影響力，可反映目標(biāo)藥品生產(chǎn)企業(yè)的實(shí)力[9]。企業(yè)屬性依據(jù)藥品生產(chǎn)企業(yè)是否為2018年全球50強(qiáng)制藥企業(yè)，是否為我國(guó)工信部醫(yī)藥工業(yè)百?gòu)?qiáng)榜企業(yè)、中國(guó)醫(yī)藥研發(fā)產(chǎn)品線最佳20強(qiáng)工業(yè)企業(yè)等來(lái)衡量。該指標(biāo)的評(píng)估細(xì)則分為5檔，權(quán)重為1，即最高分為5分、最低分為1分，詳見(jiàn)表1。

3 評(píng)估結(jié)果

3.1 必要性

在胰島素直接促泌劑中，磺脲類(lèi)和瑞格列奈、那格列奈均是通過(guò)與胰島B細(xì)胞上的磺脲類(lèi)藥物受體（SUR）結(jié)合以關(guān)閉胰島B細(xì)胞膜中三磷酸腺苷（ATP）依賴性鉀離子通道，使胰島B細(xì)胞去極化，打開(kāi)鈣離子通道，使鈣離子的流入增加，從而誘導(dǎo)胰島B細(xì)胞分泌胰島素[10]。但磺脲類(lèi)和瑞格列奈、那格列奈與SUR的作用機(jī)制不同：瑞格列奈可完全不可逆抑制鉀離子通道上的SUR1受體Kir/SUR1且對(duì)該受體絲氨酸區(qū)域結(jié)合位點(diǎn)Kir/SUR1[S1237Y]起阻滯作用;那格列奈能可逆性抑制Kir/SUR1，對(duì)Kir/SUR1[S1237Y]僅起輕微阻滯作用;而磺脲類(lèi)可輕度抑制Kir/SUR1，對(duì)Kir/SUR1[S1237Y]則無(wú)阻滯作用[11]。

磺脲類(lèi)藥物與非磺脲類(lèi)藥物的藥動(dòng)學(xué)特征也有所不同，由此導(dǎo)致二者用法用量不同?；请孱?lèi)短效促泌劑代表藥格列喹酮的達(dá)峰時(shí)間為1.4～4.5 h，半衰期為1～2 h;磺脲類(lèi)中長(zhǎng)效促泌劑代表藥格列美脲的達(dá)峰時(shí)間達(dá)2～3 h、半衰期為5～9 h，格列齊特達(dá)峰時(shí)間長(zhǎng)達(dá)5 h、半衰期為10～12 h。而非磺脲類(lèi)促泌劑瑞格列奈與那格列奈達(dá)峰時(shí)間僅為0.75～1 h，半衰期僅為1～1.5 h，故非磺脲類(lèi)較磺脲類(lèi)起效快，降低餐后胰島素效果顯著，且可使患者血糖較快恢復(fù)至基線水平，減少低血糖的發(fā)生。

由此可見(jiàn)，瑞格列奈和那格列奈與磺脲類(lèi)藥物雖均作用于SUR，但具體作用機(jī)制不同，且控制餐后血糖效果優(yōu)于磺脲類(lèi)藥物，故適用于餐后血糖控制不佳的患者，故必要性評(píng)分為3檔，二者得分均為9分。

3.2 有效性

通過(guò)查閱相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)可知，《中國(guó)移植后糖尿病診療規(guī)范（2019版）》[12]，9個(gè)國(guó)內(nèi)外指南[13-21]以及9個(gè)專家共識(shí)[22-29]均同時(shí)推薦瑞格列奈與那格列奈可用于治療2型糖尿病，另分別有2個(gè)專家共識(shí)[30-31]推薦了瑞格列奈，1個(gè)專家共識(shí)[32]推薦了那格列奈，詳見(jiàn)表2。共有相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)18篇[33-50]，其中瑞格列奈的系統(tǒng)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)較那格列奈多，詳見(jiàn)表3。

分析表2、表3可得，瑞格列奈與那格列奈可通過(guò)刺激胰島素的早時(shí)相分泌而降低餐后血糖，且吸收快、起效快、作用時(shí)間短，腎功能不全的患者可以使用且不需調(diào)整劑量。二者無(wú)論單用還是聯(lián)合二甲雙胍使用均較其他藥物有明顯的降血糖優(yōu)勢(shì)，且副作用較少。

綜上所述，瑞格列奈與那格列奈均有高質(zhì)量的診療規(guī)范、指南、專家共識(shí)、系統(tǒng)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)推薦，評(píng)分為5檔，得分均為15分。

3.3 安全性

3.3.1 ADR 依據(jù)瑞格列奈和那格列奈藥品說(shuō)明書(shū)中“不良反應(yīng)”項(xiàng)下相關(guān)表述，二者最常見(jiàn)的ADR為低血糖。由于二者作用持續(xù)時(shí)間短，能使血糖快速恢復(fù)到基線水平，從而減少了體質(zhì)量增加和低血糖等ADR的發(fā)生[4]。一項(xiàng)比較新發(fā)2型糖尿病患者在服用瑞格列奈前后血糖波動(dòng)的研究顯示，瑞格列奈不會(huì)引起血糖顯著波動(dòng)[51]。由于兩種藥品ADR癥狀均較輕微，不需干預(yù)，故不良反應(yīng)項(xiàng)細(xì)則評(píng)分二者得分均為6分。

3.3.2 特殊人群 依據(jù)瑞格列奈和那格列奈藥品說(shuō)明書(shū)中“禁忌癥”“注意事項(xiàng)”“老年用藥”“兒童用藥”“藥理作用”“藥物相互作用”項(xiàng)下關(guān)于特殊人群的用藥描述，同時(shí)參考國(guó)外腎損傷老年患者的用藥指南[13]等可以看出，腎功能異常者使用經(jīng)膽道排泄的瑞格列奈不用調(diào)整用藥劑量，而使用那格列奈需根據(jù)eGFR調(diào)整劑量;糖尿病酮癥酸中毒患者、妊娠期及哺乳期婦女、重度肝功能異常、兒童應(yīng)禁用這兩種藥品，妊娠分級(jí)為C級(jí)。故兩種藥物該項(xiàng)得分為1分。

3.3.3 相互作用 瑞格列奈通過(guò)細(xì)胞色素P450酶（CYP）3A4、CYP2C8、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）1A1、UGT1A3代謝途徑代謝[52]，那格列奈主要通過(guò)CYP2C9代謝，其次為CYP3A4，故與二者產(chǎn)生相互作用的藥物有很多。例如，與CYP2C酶系抑制劑吉非貝齊、甲氧芐啶、氯吡格雷聯(lián)用會(huì)減少二者藥物代謝，增強(qiáng)降血糖作用;與單胺氧化酶抑制劑（MAOI）、非選擇性β受體阻滯劑、水楊酸鹽聯(lián)用也可增強(qiáng)二者的降血糖作用，和/或延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間[53]。此外，CYP酶系誘導(dǎo)劑利福平、苯巴比妥、卡馬西平、噻嗪類(lèi)和擬交感神經(jīng)藥等藥物以及甲狀腺激素等均會(huì)促進(jìn)瑞格列奈與那格列奈的代謝而削弱二者的降血糖作用。

參照藥品說(shuō)明書(shū)，當(dāng)瑞格列奈與CYP3A4抑制劑（伊曲康唑、克拉霉素、酮康唑、環(huán)孢素等）或UGT底物地拉羅司等聯(lián)用時(shí)，亦可發(fā)生相互作用，增強(qiáng)降血糖作用;避孕藥、糖皮質(zhì)激素、達(dá)那唑則可減弱瑞格列奈的降血糖作用。而那格列奈與CYP2C9強(qiáng)抑制劑（氟康唑、磺吡酮等）聯(lián)用會(huì)加強(qiáng)降血糖作用，與生長(zhǎng)激素聯(lián)用則可減弱其降血糖作用。

為警惕低血糖或高血糖不良事件發(fā)生，瑞格列奈和那格列奈與上述藥物合用時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者血糖變化，謹(jǐn)慎用藥，故該項(xiàng)目二者得分均為2分。

3.3.4 其他 參考兩藥藥品說(shuō)明書(shū)可知，其ADR均可逆、無(wú)特別用藥警示或黑框警示、上市時(shí)間均超過(guò)5年，故該項(xiàng)得分均為3分。

綜上，瑞格列奈和那格列奈安全性總分均為12分。

3.4 經(jīng)濟(jì)性

瑞格列奈和那格列奈同通用名藥品經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表4。由于瑞格列奈、瑞格列奈原研品種單價(jià)及日治療費(fèi)用均高于其他同通用名藥品，故二者該項(xiàng)得分均為1分。

與瑞格列奈和那格列奈治療糖尿病同藥理作用機(jī)制藥品的經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表5。由表5可見(jiàn)，瑞格列奈的日治療費(fèi)用（中位數(shù)為16.72元/d）高于其他胰島素促泌劑，故得分為2分;那格列奈單價(jià)與日治療費(fèi)用（中位數(shù)為7.06元/d）位于同類(lèi)藥品的中等水平，故治療費(fèi)用與同類(lèi)藥品相當(dāng)，得分為3分。

通過(guò)比較我院所有口服降糖藥物的價(jià)格，得出瑞格列奈全程藥費(fèi)略高于其他降糖藥物，故該項(xiàng)得分為2分;那格列奈單價(jià)、全程藥費(fèi)與同類(lèi)藥品相當(dāng)，故該項(xiàng)得分為3分。

綜上所述，經(jīng)濟(jì)性得分瑞格列奈共計(jì)5分，那格列奈共計(jì)7分。

3.5 醫(yī)保屬性及基藥屬性

瑞格列奈和那格列奈均被納入了2019年版《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》，且并無(wú)限制條件，故醫(yī)保屬性得分均為6分。瑞格列奈收錄在《國(guó)家基本藥物目錄》中，故基藥屬性得分5分;那格列奈未收錄進(jìn)《國(guó)家基本藥物目錄》中，故基藥屬性得分1分。

3.6 原研屬性

丹麥Novo Nordisk A/S公司的瑞格列奈與北京諾華制藥有限公司的那格列奈均為原研品種，藥品質(zhì)量佳，二者原研屬性評(píng)價(jià)得分均為5分。

3.7 藥品包裝屬性

瑞格列奈貯藏條件為常溫貯藏，對(duì)貯藏環(huán)境需求較低，故貯藏屬性得分為5分;那格列奈對(duì)光敏感，貯藏條件為常溫遮光貯藏，故貯藏屬性得分為4分。瑞格列奈有效期為36個(gè)月，那格列奈有效期為60個(gè)月，二者貯藏期限均較長(zhǎng)，利于患者用藥管理，故藥品有效期得分均為4分。

3.8 市場(chǎng)屬性及企業(yè)屬性

經(jīng)查閱相關(guān)網(wǎng)站，丹麥Novo Nordisk A/S公司的瑞格列奈與北京諾華制藥有限公司的那格列奈均在美國(guó)、歐洲、日本上市，二者在全球使用情況兩部分得分均為3分，總分均為6分。同時(shí)，丹麥Novo Nordisk A/S公司與北京諾華制藥有限公司均為世界50強(qiáng)制藥企業(yè)[54]，故企業(yè)信譽(yù)度得分均為5分。

3.9 小結(jié)

綜合以上評(píng)估內(nèi)容所述，瑞格列奈與那格列奈的Mini HTA各條目得分結(jié)果匯總見(jiàn)表6。

4 討論

4.1 藥品Mini HTA評(píng)估的意義

近年來(lái)，醫(yī)院HTA的廣泛應(yīng)用，為其購(gòu)買(mǎi)決策提供了有力的證據(jù)支持[55]，尤其在公立醫(yī)院取消藥品加成后，醫(yī)院對(duì)藥品的遴選更為規(guī)范嚴(yán)格，既需保證藥品質(zhì)量，又要節(jié)約醫(yī)療資源。當(dāng)下醫(yī)療形勢(shì)迫使醫(yī)院藥事工作者制定出一套規(guī)范醫(yī)院藥品遴選的HTA體系，并依據(jù)評(píng)估結(jié)果決定藥品去留，既體現(xiàn)了醫(yī)院藥品遴選的科學(xué)、客觀、公正，又便于院內(nèi)藥品規(guī)范管理。本研究運(yùn)用的藥品Mini HTA評(píng)估快速、便捷且科學(xué)、客觀、公正、全面，其評(píng)估結(jié)果可解決醫(yī)療決策者以及醫(yī)療需求者亟待決策的問(wèn)題，如藥品遴選、臨床使用等，現(xiàn)已成為醫(yī)院決策者進(jìn)行藥品決策的首要工具。

4.2 評(píng)分細(xì)則說(shuō)明及評(píng)分結(jié)果分析

為了實(shí)現(xiàn)對(duì)藥品的全方位評(píng)估，本研究所用的評(píng)估項(xiàng)目中既有核心屬性（必要性、有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性），又有政策屬性（醫(yī)保情況、基藥情況、原研情況），還有藥品的個(gè)性評(píng)估（貯藏條件、有效期、市場(chǎng)情況、企業(yè)情況）。其中，核心屬性最為關(guān)鍵，分值最總分為60分;此外，政策屬性關(guān)乎患者的用藥受益，故也納入了評(píng)分范圍;而藥品個(gè)性評(píng)估內(nèi)容能反映出藥品的質(zhì)量、國(guó)際公認(rèn)度及患者用藥的便利程度。本研究結(jié)果顯示，二者在治療2型糖尿病時(shí)均可有效降低患者的餐后血糖，副作用小、安全性高且便于貯藏，其有效性與安全性均優(yōu)于磺脲類(lèi)胰島素促泌劑，盡管價(jià)格偏高但其生產(chǎn)企業(yè)信譽(yù)度良好且在全球廣泛使用，是2型糖尿病患者的優(yōu)良選擇，臨床可依據(jù)自身?xiàng)l件選擇使用：如老年人腎功能較差（eGFR<30 mL/min）可選擇瑞格列奈，若傾向于選擇基本藥物亦可選用瑞格列奈，若傾向于價(jià)格優(yōu)惠則可選用那格列奈。此外，服用瑞格列奈和那格列奈時(shí)均需密切監(jiān)測(cè)患者血糖，防止低血糖的發(fā)生。

4.3 Mini HTA的局限性

由于我國(guó)HTA發(fā)展起步較晚，同時(shí)面臨系列挑戰(zhàn)，如技術(shù)更新過(guò)快、決策轉(zhuǎn)化難、相關(guān)人才稀缺等，需逐漸穩(wěn)步實(shí)現(xiàn)基于全面綜合證據(jù)的循證決策。本次Mini HTA初步實(shí)現(xiàn)了全面綜合證據(jù)的藥品決策，但其評(píng)估細(xì)則的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)仍需繼續(xù)進(jìn)一步細(xì)化，比如對(duì)于無(wú)法明確定義的指標(biāo)“相同作用機(jī)制”“經(jīng)濟(jì)性”等，不能僅憑借決策者自身知識(shí)和認(rèn)知予以評(píng)價(jià)，而應(yīng)通過(guò)深入調(diào)研繼續(xù)進(jìn)行細(xì)化與完善[56]。另外，在經(jīng)濟(jì)性評(píng)估項(xiàng)目中，未考慮藥物因效果不佳而導(dǎo)致不良事件產(chǎn)生的費(fèi)用及合并用藥等因素，僅考慮藥品本身產(chǎn)生的治療費(fèi)用，穩(wěn)定性稍有欠缺，后期將進(jìn)一步優(yōu)化評(píng)估細(xì)則，強(qiáng)化該項(xiàng)評(píng)估內(nèi)容。此外，由于本細(xì)則的制訂和評(píng)估結(jié)果均依據(jù)我院用藥情況，本研究結(jié)論尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究結(jié)論可幫助醫(yī)院決策者和臨床工作者快速得到藥品的全面信息，較為客觀公正，便于藥品決策者快速做出正確決策。但若需要更為具體而深入的信息則需逐項(xiàng)細(xì)化推敲，故本Mini HTA并非是終點(diǎn)，而是臨床用藥評(píng)估的起點(diǎn)，并仍需進(jìn)一步優(yōu)化，以期為藥品決策者提供更為客觀、精準(zhǔn)的決策支持。

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（收稿日期：2019-10-19 修回日期：2020-03-11）

（編輯：孫 冰）