波生坦治療新生兒缺氧性肺動(dòng)脈高壓的臨床觀察

陳波 白波 李廣洪 黃學(xué)良 羅惠玲 黃惠儀

中圖分類號 R969;R722.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2020）10-1247-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.10.17

摘 要 目的：觀察波生坦治療新生兒缺氧性肺動(dòng)脈高壓（HPH）的有效性和安全性。方法：選擇2014年1月-2019年3月于我院新生兒科住院治療的82例HPH新生兒為研究對象，按是否加用波生坦治療分為波生坦組（50例）和非波生坦組（32例）;另選取25例血清標(biāo)本留取時(shí)間、出生胎齡、日齡等一般資料與波生坦組匹配的非HPH新生兒為對照組。所有HPH新生兒均給予持續(xù)靜脈滴注鹽酸多巴胺注射液5 mg/（kg·min），直到肺動(dòng)脈收縮壓（PASP）正常;在此基礎(chǔ)上，波生坦組患兒加用波生坦片1 mg/kg（用適量注射用水溶解后喂服），q12 h，連用72 h。分析HPH患兒血清內(nèi)皮素1（ET-1）水平與PASP的關(guān)系，并比較治療前后波生坦組和非波生坦組HPH患兒的PASP和療效以及3組患兒的動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)變化及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療前，波生坦組患兒血清ET-1水平為（164.3±115.3）pg/mL，顯著高于對照組的（41.9±3.7）pg/mL，且與PASP呈正相關(guān)（r=0.864，P<0.001）。波生坦組患兒的治療總有效率為90.00%，顯著高于非波生坦組的71.88%（P<0.05）。治療72 h后，兩組患兒的PASP均較治療前顯著下降（P<0.001），且波生坦組顯著低于非波生坦組（P<0.05）;3組患兒的動(dòng)脈血氧分壓、動(dòng)脈血氧飽和度、動(dòng)脈血二氧化碳分壓和氧合指數(shù)均較治療前顯著改善（P<0.05），且波生坦組的動(dòng)脈血氧分壓、動(dòng)脈血氧飽和度和氧合指數(shù)均顯著高于非波生坦組（P<0.05）。在波生坦治療期間及停藥1周內(nèi)，均未發(fā)現(xiàn)有患兒血清乳酸脫氫酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶及血清肌酐水平有明顯變化。3組患兒喂養(yǎng)不耐受、貧血、白細(xì)胞及血小板減少的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：波生坦可改善HPH患兒的氧合狀態(tài)，降低PASP，且短期用藥是安全的。

關(guān)鍵詞 缺氧性肺動(dòng)脈高壓;內(nèi)皮素1;波生坦;新生兒;療效;安全性

Clinical Observation of Bosentan in the Treatment of Hypoxic Pulmonary Hypertension in Neonates

CHEN Bo1，BAI Bo2，LI Guanghong2，HUANG Xueliang2，LUO Huiling2，HUANG Huiyi2（1. Dept. of Nosocomial Infection Management， Huadu Hospital Affiliated to Southern Medical University， Guangzhou 510800， China;2. Dept. of Neonatology， Huadu Hospital Affiliated to Southern Medical University， Guangzhou 510800， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To observe the effectiveness and safety of bosentan in the treatment of hypoxic pulmonary hypertension （HPH） in neonates. METHODS： From Jan. 2014 to Mar. 2019， a total of 82 HPH neonates hospitalized in the department of neonatology of our hospital were selected as research subjects. According to whether or not receiving bosentan therapy， 50 cases were included into bosentan group and 32 cases into non-bosentan group. Meanwhile， another 25 non-HPH neonates with serum sample retention time and general information such as gestational age at birth and day age matching the HPH group were selected as the control group. All neonates with HPH were given continuous intravenous infusion of Dopamine hydrochloride injection 5 mg/（kg·min） until PASP was normal. On this basis， neonates in the bosentan group were additionally given Bosentan tablets 1 mg/kg （fed after dissolving with appropriate amount of water for injection） for q12 h， 72 h. The relationship between serum ET-1 levels of neonates with HPH and PASP was analyzed， as well as PASP before and after treatment and therapeutic efficacy between bosentan and non-bosentan groups， the changes of arterial blood gas indexes and ADR in 3 groups were compared. RESULTS： Before treatment， the serum ET-1 levels of bosentan group was （164.3±115.3） pg/mL， which was significantly higher than （41.9±3.7）pg/mL of control group and positively correlated with PASP level （r=0.864，P<0.001）. Total response rate of bosentan group was 90.00%， which was significantly higher than 71.88% of non-bosentan group （P<0.05）. After 72 h of treatment， PASP of 2 groups was decreased significantly， compared with before treatment （P<0.001）， and the bosentan group was significantly lower than the non-bosentan group （P<0.05）. The PaO2，SaO2， PaCO2 and OI in 3 groups was significantly improved compared with that before treatment （P<0.001）， and the PaO2，SaO2 and OI in the bosentan group was significantly higher than that in the non-bosentan group （P<0.05）. During the treatment period of bosentan and within one week after drug withdrawal， there was no significant change in serum LDH， AST， ALT and Scr levels in neonates. There was no statistically significant difference in the incidence of feeding intolerance， anemia， reduced WBC and reduced PLT in 3 groups （P>0.05）. CONCLUSIONS： Bosentan can improve the oxygenation status of neonates with HPH， reduce PASP， and short-term medication is safe.

KEYWORDS? ?Hypoxic pulmonary hypertension; ET-1; Bosentan; Neonate; Efficacy; Safety

新生兒缺氧性肺動(dòng)脈高壓（Hypoxic pulmonary hypertension，HPH）是指新生兒出生前后因缺氧、酸中毒等引起肺動(dòng)脈收縮、痙攣或肌層增生，使肺循環(huán)阻力、肺動(dòng)脈壓力升高而引起的呼吸、循環(huán)系統(tǒng)等嚴(yán)重功能障礙。HPH若未予以及時(shí)干預(yù)和處理，可進(jìn)一步發(fā)展為新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓（Persistent pulmonary hypertension of newborn，PPHN），而后者導(dǎo)致患兒死亡的概率高達(dá)10%～20%[1]。HPH的發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，體內(nèi)很多血管活性物質(zhì)及體液因子在缺氧發(fā)生后都有可能介入到肺血管舒縮調(diào)節(jié)過程中。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，新生大鼠在缺氧早期即可發(fā)現(xiàn)其肺組織中內(nèi)皮素1（ET-1）表達(dá)顯著增多，其平均肺動(dòng)脈壓也顯著增加[2]，敲除小鼠內(nèi)皮細(xì)胞ET-1基因后，不僅其血ET-1水平明顯下降，而且其血壓也顯著降低[3-4]。在肺動(dòng)脈高壓患者中也發(fā)現(xiàn)，其血漿ET-1水平明顯升高，且升高程度與肺血管阻力、右心房壓力及患者不良結(jié)局密切相關(guān)[5]，因而認(rèn)為ET-1水平增高可能是促進(jìn)HPH發(fā)生的重要原因。近年來，不少學(xué)者已開始關(guān)注ET-1與新生兒HPH的關(guān)系。吸入一氧化氮（iNO）是目前唯一被美國FDA認(rèn)可的PPHN治療方法，也是臨床用于治療PPHN的基石[6-7]，但鑒于氣體來源困難、使用設(shè)備昂貴、吸入效果個(gè)體差異大、停止治療后可能存在“反跳”現(xiàn)象等不利因素，使得該方法的應(yīng)用受到極大的限制，故尋找其替代治療方法顯得尤為迫切[8]。波生坦（Bosentan）為ET-1受體拮抗劑，已被多個(gè)指南推薦用于成人肺動(dòng)脈高壓的靶向治療 [7，9]，且已有將其用于治療PPHN的國外報(bào)道[7，10-16]，但國內(nèi)相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道較少。為此，本研究以HPH新生患兒為對象，初步探討波生坦治療HPH的療效和安全性，旨在為該癥的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究選擇2014年1月-2019年3月于我院新生兒科住院治療的HPH新生兒，根據(jù)其是否使用波生坦治療分為波生坦組和非波生坦組，并選取同期住院的且一般資料（如出生胎齡、出生體質(zhì)量、日齡、性別等）和血清標(biāo)本留取時(shí)間與波生坦組匹配的非HPH新生兒作為對照組。

波生坦組納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）胎齡32～42周;（2）具有明確圍生期缺氧史及缺氧癥狀和體征，并且需予以經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣（NCPAP）或高頻振蕩通氣（HFOV）治療才可維持經(jīng)皮血氧飽和度（TcSO2）≥90%;（3）床旁彩色多普勒超聲檢查結(jié)果顯示肺動(dòng)脈收縮壓（PASP）>35 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）[17]，伴或不伴動(dòng)脈導(dǎo)管水平的雙向分流或動(dòng)脈導(dǎo)管、卵圓孔水平的右向左分流;（4）家屬同意使用波生坦治療并同意留取患兒靜脈血進(jìn)行ET-1水平檢測，同時(shí)簽署了知情同意書。

非波生坦組納入標(biāo)準(zhǔn)：除家屬不同意或其他原因未能留取患兒靜脈血進(jìn)行ET-1水平檢測或家屬不同意使用波生坦治療外，其余標(biāo)準(zhǔn)與波生坦組相同。

上述兩組排除標(biāo)準(zhǔn)相同，即：（1）合并膈疝、肺氣漏、復(fù)雜型先天性心臟病及母親產(chǎn)前應(yīng)用過非甾體類抗炎藥的新生兒;（2）低血壓（即足月兒收縮壓<50 mmHg，早產(chǎn)兒收縮壓<40 mmHg）者;（3）血清乳酸脫氫酶（LDH）>正常值上限1.5倍、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）>正常值上限3倍[10]者;（4）血肌酐（Scr）>正常值上限3倍[7]者;（5）靜脈血白細(xì)胞（WBC）<2.5×109 L-1，血小板（PLT）<50×109 L-1[7]者。

對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）胎齡、日齡、性別、分娩方式、血清標(biāo)本留取時(shí)間、基礎(chǔ)疾病等與波生坦組相匹配;（2）需接受NCPAP或HFOV治療者;（3）動(dòng)態(tài)PASP≤35 mmHg。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）治療期間PASP>35 mmHg者;（2）需接受NCPAP或HFOV治療才可維持TcSO2≥90%，但是連續(xù)24 h未行床旁彩色多普勒超聲檢查者。所有患兒家屬均在入院時(shí)同意將患兒相關(guān)標(biāo)本及信息用于科研活動(dòng)。

1.2 研究對象

本研究最終納入波生坦組和非波生坦組HPH新生兒50、32例，并納入對照組非HPH新生兒25例。3組患兒的出生胎齡、體質(zhì)量、日齡、性別、分娩方式、基礎(chǔ)疾病等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案通過南方醫(yī)科大學(xué)附屬花都醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查、批準(zhǔn)。

1.3 治療方法

3組患兒均參照《實(shí)用新生兒學(xué)》（第4版）[18]進(jìn)行綜合管理和治療，并根據(jù)缺氧表現(xiàn)、TcSO2及動(dòng)脈血?dú)夥治鼋Y(jié)果按《新生兒機(jī)械通氣常規(guī)》[19]予以NCPAP或HFOV，調(diào)節(jié)并維持TcSO2≥90%、動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）≥60 mmHg、動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）30～55 mmHg、血pH值7.25～7.45。所有HPH新生兒均給予持續(xù)靜脈滴注鹽酸多巴胺注射液（亞邦醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H32023366，規(guī)格：2 mL ∶ 20 mg）5 g/（kg·min），直到PASP正常（即≤35 mmHg）;在此基礎(chǔ)上，波生坦組患兒加用波生坦片[瑞士（Actelion Pharmaceuticals Ltd.，注冊證號：H20110291，規(guī)格：62.5 mg（以C27H29N5O6S計(jì)）]1 mg/kg（用適量注射用水溶解后喂服），q12 h，連用72 h[13]。

1.4 觀察指標(biāo)及測定方法

1.4.1 血清ET-1水平 波生坦組及對照組患兒在入組時(shí)，采集肘靜脈或橈靜脈血2 mL，置于含有分離膠的真空采血管中，以3 000 r/min離心10 min，留取上層血清，置于-80 ℃低溫冰箱保存，待測。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ELASA）檢測兩組患兒的血清ET-1水平，檢測儀器為Elx800型酶標(biāo)儀（美國BioTek公司），檢測試劑盒為ET-1 ELASA試劑盒（上?？祈樕锟萍加邢薰荆枺?95170905）。嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

1.4.2 PASP 測定所有納入患兒的PASP，檢測儀器為CX-30床旁彩色多普勒超聲診斷儀（荷蘭Philips公司），探頭頻率為3.75～7.00 MHz。具體步驟如下：首先常規(guī)探查患兒胸骨旁、心尖、劍突下和鎖骨上各標(biāo)準(zhǔn)切面，測定三尖瓣反流（TR）速度、肺動(dòng)脈瓣反流速度及動(dòng)脈導(dǎo)管分流速度;根據(jù)簡化Bernoulli方程計(jì)算出右心室與右心房、右心室與肺動(dòng)脈及主動(dòng)脈與肺動(dòng)脈之間的壓差;根據(jù)TR程度判斷收縮期右心房壓力（SRAP），當(dāng)由右心室反流至右心房的血液量占右心房容積的比值為≤1/2、>1/2～3/4、>3/4時(shí)，分別設(shè)定SRAP為5、10、15 mmHg，此時(shí)PASP計(jì)算公式為：PASP（mmHg）=右心室與右心房之間的壓差（mmHg）+SRAP（mmHg）;若無TR及肺動(dòng)脈瓣反流，而合并有動(dòng)脈導(dǎo)管分流時(shí)，則PASP計(jì)算公式為：PASP（mmHg）=主動(dòng)脈收縮壓（mmHg）-主動(dòng)脈與肺動(dòng)脈之間的壓差（mmHg），采用肱動(dòng)脈收縮壓代替主動(dòng)脈收縮壓[20]。記錄對照組患兒治療前以及波生坦組與非波生坦組患兒治療前后的PASP，并于治療過程中每6～12 h監(jiān)測PASP 1次。

1.4.3 生命體征及動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo) 除常規(guī)監(jiān)測患兒體溫（T）、脈搏（P）、呼吸（R）、TcSO2、血壓外，每6～12 h至少做1次床旁動(dòng)脈血?dú)夥治龊碗娊赓|(zhì)、血糖、乳酸檢測，并記錄3組患兒治療前后的血?dú)庵笜?biāo)：PaO2、動(dòng)脈血氧飽和度（SaO2）、PaCO2及氧合指數(shù)（OI）值，OI值=PaO2/ 吸入氧體積分?jǐn)?shù)（FiO2）。血?dú)庵笜?biāo)檢測標(biāo)本采自患兒右側(cè)橈動(dòng)脈，每次0.1～0.2 mL。

1.4.4 不良反應(yīng)監(jiān)測 所有患兒入組后10 d內(nèi)，除常規(guī)監(jiān)測患兒的血壓、喂養(yǎng)耐受情況外，對血常規(guī)、血清LDH、AST、ALT、Scr、總膽紅素及電解質(zhì)水平進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測。當(dāng)波生坦組患兒血清AST或ALT>正常值上限3倍、LDH>正常值上限1.5倍、Scr值較用藥前升高2倍以上、WBC<2.5×109 L-1、PLT<50×109 L-1，若無其他可解釋原因，則均認(rèn)為可能與波生坦有關(guān)[7，10]。

1.5 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

顯效：入組后72 h內(nèi)發(fā)紺、氣促等臨床癥狀完全消失，PASP≤35 mmHg，TcSO2>90%;有效：發(fā)紺、氣促等臨床癥狀好轉(zhuǎn)，PASP下降幅度>10 mmHg，TcSO2上升率>10%;無效：未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)[21]。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Excel 2007軟件和SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析，采用Ssize軟件確定滿足本研究統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的最小樣本量。對于近似正態(tài)分布且方差齊的計(jì)量資料采用x±s表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)，3組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD法;計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率表示，采用χ2檢驗(yàn);血清ET-1水平與PASP的相關(guān)性采用Pearson兩變量相關(guān)性檢驗(yàn)。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清ET-1水平與PASP的相關(guān)性

治療前，波生坦組患兒血清ET-1水平為（164.3±115.3）pg/mL，顯著高于對照組的（41.9±3.7）pg/mL（P<0.001）。相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清ET-1水平與PASP成正相關(guān)（r=0.864，P<0.001），詳見圖1。

2.2 波生坦組與非波生坦組患兒治療前后PASP比較

治療前，波生坦組與非波生坦組患兒PASP比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患兒的PASP均較治療前顯著下降（P<0.001），且波生坦組患兒顯著低于非波生坦組（P<0.05），詳見表2。

注：與治療前比較，*P<0.001;與非波生坦組比較，#P<0.05

Note： vs. before treatment， *P<0.001; vs. non-bosentan group，? #P<0.05

2.3 3組患兒血?dú)庵笜?biāo)改善情況比較

治療前，3組患兒的血?dú)釶aO2、SaO2、PaCO2及OI比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，3組患兒血?dú)釶aO2、SaO2、OI均較其治療前顯著增高，PaCO2顯著降低（P<0.001），且波生坦組患兒的PaO2、SaO2、OI均顯著高于非波生坦組（P<0.05），詳見表3。

2.4 波生坦組與非波生坦組患兒療效比較

波生坦組患兒的總有效率為90.00%，顯著高于非波生坦組的71.88%（P<0.05），詳見表4。

注：與非波生坦組比較，#P<0.05

Note：vs. non-bosentan group， #P<0.05

2.5 不良反應(yīng)

在波生坦治療期間及停藥1周內(nèi)，均未發(fā)現(xiàn)有患兒血清LDH、AST、ALT及Scr水平的變化達(dá)到“1.4.4”項(xiàng)下與波生坦不良反應(yīng)有關(guān)的水平[13]。3組患兒喂養(yǎng)不耐受、貧血、WBC及PLT減少的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。波生坦組中有3例患兒發(fā)生低血壓（2例足月兒、1例早產(chǎn)兒），但均合并有嚴(yán)重肺部感染及肺出血;非波生坦組有2例、對照組有1例患兒發(fā)生低血壓，因樣本量過小，未做統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，詳見表5。

3 討論

早期低氧性肺血管收縮及隨后的低氧性肺血管重塑，是HPH發(fā)生的兩個(gè)重要環(huán)節(jié)，前者主要發(fā)生在急性缺氧時(shí)，后者則出現(xiàn)在慢性缺氧時(shí)[1，4，22]。低氧及胎糞吸入綜合征、呼吸窘迫綜合征、嚴(yán)重感染、窒息等缺氧性疾病均可引起新生兒肺動(dòng)脈壓增高，其中低氧是最主要的高危因素[1，20]。在本研究中，肺動(dòng)脈高壓患兒的PaO2、SaO2均顯著降低于正常值（PaO2正常值：50～80 mmHg，SaO2正常值：88%～95%），與此觀點(diǎn)一致。有研究顯示，缺氧可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，并促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞ET-1的合成與釋放[3-4]。ET-1是迄今發(fā)現(xiàn)的作用最強(qiáng)的血管收縮因子，在血管收縮、重構(gòu)以及血栓形成過程中發(fā)揮了重要作用[5]。在本研究中，筆者比較了50例HPH和25例非HPH新生兒治療前的血清ET-1水平，結(jié)果顯示，HPH新生兒的ET-1水平顯著高于非HPH新生兒，且ET-1水平與PASP成正相關(guān)，與文獻(xiàn)研究結(jié)果[20，22]相似，提示ET-1在新生兒HPH的發(fā)生過程中可能具有重要作用。

ET-1主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，肺部是其分泌和代謝的主要場所[4，22]，其受體編碼基因ETA、ETB mRNA除在肺血管的平滑肌細(xì)胞上均有較高表達(dá)外，ETB mRNA在肺血管的內(nèi)皮細(xì)胞上也有較高表達(dá)，提示ET受體在肺組織里的分布較為密集[4-5]。ET-1與血管平滑肌細(xì)胞上的ET受體A（ETA）、ETB結(jié)合后，可引起血管強(qiáng)烈收縮[22-24]，導(dǎo)致血管進(jìn)一步狹窄、阻力增加和血管重構(gòu)，最終導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓形成[4，25];但ET-1同時(shí)也可與位于內(nèi)皮細(xì)胞上的ETB結(jié)合，促進(jìn)一氧化氮、環(huán)前列腺素等擴(kuò)血管物質(zhì)的釋放，平衡ET-1 的縮血管作用，并促進(jìn)ET-1的清除[4-5，25]。缺氧不僅可通過缺氧反應(yīng)元件誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞合成釋放更多的ET-1，而且還可使血管平滑肌上ETA、ETB表達(dá)增多，血管內(nèi)皮細(xì)胞上的ETB表達(dá)減少[25]，從而導(dǎo)致血管的舒縮功能失衡，這可能也是新生兒HPH發(fā)生的重要機(jī)制。近幾十年來，國內(nèi)外對是否可用ET受體拮抗劑來治療HPH進(jìn)行了大量研究，目前《中國肺高血壓診斷和治療指南（2018）》[9]已將波生坦列為治療成人肺動(dòng)脈高壓的靶向藥物之一，但對該藥是否也可用于新生兒HPH的治療，國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注并不多。

波生坦為一種非選擇性的ET受體拮抗藥，可通過阻滯ET-1與肺血管平滑肌細(xì)胞上的ETA、ETB結(jié)合而阻滯ET-1的強(qiáng)烈縮血管作用。Mohamed WA等[13]在早先的一項(xiàng)以波生坦治療PPHN的雙盲、隨機(jī)、對照研究中發(fā)現(xiàn)，服用波生坦6 h后，患兒的OI開始改善，治療有效率為87.5%;Fatima N等[15]的一項(xiàng)單盲研究結(jié)果顯示，波生坦聯(lián)合西地那非治療PPHN，患兒服藥3 d后的肺動(dòng)脈壓下降幅度明顯高于單用西地那非者;More K等[14]報(bào)道，波生坦無論單獨(dú)給藥或作為iNO的輔助用藥，患兒缺氧改善狀況及機(jī)械通氣持續(xù)時(shí)間均顯著優(yōu)于相應(yīng)的對照組;在Maneenil G等[16]的一項(xiàng)回顧性研究中，對輕中度PPHN但未達(dá)iNO治療標(biāo)準(zhǔn)的患兒，加用波生坦2 h后，其OI、肺泡-動(dòng)脈血氧分壓差（PA-aO2）、SaO2均明顯改善，對重度PPHN且予iNO治療效果不好者加用波生坦6 h后的OI、PA-aO2及SaO2也有明顯改善。但Steinhorn RH等[7]的多中心、隨機(jī)、對照研究卻與以上結(jié)果不一致，該文作者指出，應(yīng)用波生坦輔助iNO治療PPHN并未明顯改善OI的原因可能與樣本量小、觀察組（13例）病情較對照組（8例）病情更嚴(yán)重以及波生坦吸收有所延遲有關(guān) 。在本研究中，HPH新生兒在治療72 h后PASP和PaO2、SaO2、PaCO2、OI均較治療前有明顯改善，且波生坦組的PaO2、SaO2和OI均顯著高于非波生坦組，PASP顯著低于非波生坦組，治療總有效率更高，與文獻(xiàn)研究結(jié)果[10-16]相似。

波生坦已知的可能影響肝腎功能的不良反應(yīng)在本研究中未被發(fā)現(xiàn)，而如喂養(yǎng)不耐受、貧血、WBC及PLT減少等其他不良反應(yīng)雖有發(fā)生，但可能與患兒感染、肺出血等原發(fā)或繼發(fā)疾病有關(guān)[7]，而且3組患兒的發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。波生坦組有3例患兒發(fā)生低血壓，但都發(fā)生在入組后12 h內(nèi)且皆合并有嚴(yán)重肺部感染及肺出血，經(jīng)擴(kuò)容和調(diào)整多巴胺輸注速度等處理后，患兒血壓很快恢復(fù)正常;同時(shí)，非波生坦組及對照組中也有患兒發(fā)生低血壓，但由于例數(shù)較少，未能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，亦無法確認(rèn)本研究中低血壓的發(fā)生與波生坦的使用有關(guān)。

此外，本研究由于時(shí)間跨度稍長、樣本量相對較小，未能動(dòng)態(tài)監(jiān)測HPH患兒血清ET-1的水平變化，可能對研究結(jié)果造成一定影響，這也是本研究的不足之處。

綜上所述，波生坦對改善HPH新生兒的氧合狀態(tài)、降低肺PASP是有效的，且短期使用是安全的。

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（收稿日期：2019-09-08 修回日期：2020-03-30）

（編輯：孫 冰）