復(fù)方中草藥進(jìn)入歐洲市場(chǎng)的關(guān)鍵成功因素

王 梅，孫朋悅，梁 文，戴苑苑，蔡 晟

（1.LU-European Center for Chinese Medicine,Sylviusweg 72,2333 BE,Leiden,The Netherlands;2.SU BioMedicine,Post Bus 546,2300 AM,Leiden,The Netherlands;3.深圳華開中藥與天然藥物研究中心，廣東 深圳 518114）

中藥在我國(guó)有悠久的藥用歷史，我國(guó)歷史上第一部藥學(xué)專著《神農(nóng)本草經(jīng)》始見(jiàn)于公元前2世紀(jì)的漢代，其后歷朝歷代本草佳作不斷，如世界上第一部藥典《新修本草》（公元659年）共收藥850種，它比歐洲最早的《佛羅倫薩藥典》（1498年出版）早839年，比1535年頒發(fā)的世界醫(yī)學(xué)史上有名的《紐倫堡藥典》早876年，比俄國(guó)第一部國(guó)家藥典（1778年頒行）早1119年。《本草綱目》是一部集16世紀(jì)以前我國(guó)歷史上本草學(xué)大成的著作，舉世聞名，其作者是明朝（1368-1644年）著名的醫(yī)學(xué)家、藥學(xué)家和博物學(xué)家李時(shí)珍，該著作于1578年定稿，1596年在南京正式刊行，從完稿至刻印經(jīng)歷了10多年時(shí)間。由于中醫(yī)藥使用的悠久歷史和對(duì)人類健康的作用，所以世界各地都廣泛地使用中醫(yī)藥。從20世紀(jì)90年代起，西方國(guó)家開始關(guān)注中醫(yī)藥的質(zhì)量及其安全性，北美和歐洲對(duì)中藥的管理也開始納入當(dāng)?shù)氐墓芾頇C(jī)構(gòu)。從表面上看，貌似是對(duì)中醫(yī)藥建立了壁壘，其實(shí)這也給中醫(yī)藥以藥品身份進(jìn)入其市場(chǎng)提供了機(jī)會(huì)。

中藥是指在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，用于預(yù)防、治療、診斷疾病并具有康復(fù)與保健作用的物質(zhì)。中藥主要來(lái)源于天然藥及其加工品，包括植物藥、動(dòng)物藥和礦物藥。由于中藥以植物藥居多，故有“諸藥以草為本”的說(shuō)法[1]。基于本文是討論中藥國(guó)際化的問(wèn)題，歐盟已經(jīng)有明確的植物藥管理法律法規(guī)，所以本文討論的中草藥是指中藥里的植物藥部分。

植物藥不僅我國(guó)在使用，歐洲也有很長(zhǎng)的使用歷史。早在公元前400年歐洲已經(jīng)進(jìn)入植物藥使用的時(shí)代，此后羅馬帝國(guó)通過(guò)貿(mào)易將植物藥傳播到整個(gè)歐洲地區(qū)。西方醫(yī)祖希臘人希波克拉底指出，植物藥在人類醫(yī)療健康方面擁有不可或缺的作用[2]。對(duì)于植物藥的管理，歐盟各成員國(guó)在過(guò)去很長(zhǎng)的時(shí)期里是不一致的。如德國(guó)和法國(guó)對(duì)植物藥監(jiān)管嚴(yán)格，按藥品管理；在英國(guó)、荷蘭還在按保健品管理[3]。2004年歐盟出臺(tái)了傳統(tǒng)植物藥注冊(cè)指令2004/24/EC（也稱為歐盟植物藥“簡(jiǎn)化注冊(cè)”指令），統(tǒng)一了歐盟對(duì)植物藥的管理[3]。

在歐盟，植物藥的管理依據(jù)藥品2001/83/EC的修訂指令分為歐盟傳統(tǒng)植物藥、固有應(yīng)用植物藥和創(chuàng)新植物藥3大類。這3大類植物藥注冊(cè)要求的區(qū)別主要在非臨床和臨床這2部分，在藥學(xué)質(zhì)量方面它們的要求是一致的[4-5]。我們通常講的歐盟中藥簡(jiǎn)化注冊(cè)是指歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊(cè)，它的適用條件是這個(gè)藥品在歐盟至少有15年使用歷史，在世界其他地方有＞30年的使用歷史。這樣可以免除臨床試驗(yàn)和大部分的非臨床實(shí)驗(yàn)。這樣整體的注冊(cè)費(fèi)用會(huì)大大降低，大部分藥品生產(chǎn)企業(yè)是可以承擔(dān)的。當(dāng)然，傳統(tǒng)植物藥在歐盟注冊(cè)的適應(yīng)證有一定限制，具體見(jiàn)圖1。關(guān)于歐盟創(chuàng)新植物藥和傳統(tǒng)植物藥在注冊(cè)中涉及的適應(yīng)證、應(yīng)用歷史、藥物劑型和申報(bào)資料方面的差異見(jiàn)表1。

圖1 歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊(cè)的適應(yīng)證.

歐盟傳統(tǒng)植物藥指令2004/24/EC是藥品2001/83/EC的修訂指令的一部分，專門為歐盟傳統(tǒng)植物藥設(shè)計(jì)。自2004年出臺(tái)以來(lái)，到目前為止已經(jīng)15年。在這期間，中藥制劑申請(qǐng)歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊(cè)已經(jīng)有實(shí)質(zhì)的突破，但是還未全面提升。有突破是指2012年成都地奧集團(tuán)的地奧心血康于荷蘭取得歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊(cè)成功，其后又有天津天士力的丹參膠囊、香雪制藥的板藍(lán)根和同仁堂的葛根等單方中藥制劑相繼在荷蘭和英國(guó)申請(qǐng)歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊(cè)成功。

雖然這些是單方中草藥制劑，但它們?cè)跉W洲傳統(tǒng)植物藥的成功注冊(cè)意義很大，讓我們了解到歐洲植物藥是怎樣的水平，在質(zhì)量、安全性和功效上有哪些具體要求。例如，成都地奧集團(tuán)在2008年2月申報(bào)地奧心血康歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊(cè)時(shí)，對(duì)植物藥全產(chǎn)業(yè)鏈質(zhì)量控制尚無(wú)足夠的認(rèn)識(shí)，是否能夠通過(guò)歐盟的良好的生產(chǎn)制造規(guī)范（Good Manufacturing Practices，GMP）檢查是一道難題。其實(shí)，對(duì)許多中國(guó)企業(yè)目前依然如此。地奧集團(tuán)內(nèi)部經(jīng)過(guò)多次企業(yè)改造，按照歐盟GMP要求進(jìn)行自檢，同時(shí)聘請(qǐng)歐盟GMP專家協(xié)助檢查，不斷地發(fā)現(xiàn)問(wèn)題、解決問(wèn)題，不斷地提升完善企業(yè)的質(zhì)量體系，終于于2010年1月通過(guò)歐盟GMP檢查，獲得歐盟GMP證書，為2012年地奧心血康膠囊在荷蘭成功通過(guò)歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊(cè)打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。植物藥/中藥全產(chǎn)業(yè)鏈質(zhì)量控制包括從藥材種植、采收和加工開始，經(jīng)過(guò)藥材原料在工廠的提取加工，到提取物進(jìn)一步加工成藥物制劑，再到藥物經(jīng)過(guò)儲(chǔ)存、運(yùn)輸和進(jìn)入市場(chǎng)交到消費(fèi)者手中，至此，產(chǎn)業(yè)鏈質(zhì)量控制還未結(jié)束，后面還有藥物警戒系統(tǒng)全面監(jiān)督藥物的使用情況，對(duì)于可能出現(xiàn)的毒副作用給予密切監(jiān)控。實(shí)事求是地講，我們談?wù)撝兴巼?guó)際化、中藥現(xiàn)代化已經(jīng)多年，可是我們對(duì)國(guó)外關(guān)于植物藥管理的法律法規(guī)的了解還是很有限的。通過(guò)注冊(cè)實(shí)戰(zhàn)，可以直觀地與有關(guān)植物藥各種法律法規(guī)、指南與歐盟成員國(guó)負(fù)責(zé)藥品注冊(cè)的主管機(jī)構(gòu)正面對(duì)接，進(jìn)行溝通和討論[6]。通過(guò)這種直接的方式，可以帶動(dòng)我們對(duì)歐洲植物藥認(rèn)識(shí)的提升，加強(qiáng)我們自己的中藥生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量體系的完善，帶動(dòng)我國(guó)整體中藥行業(yè)在質(zhì)量觀念上的進(jìn)步，從而促進(jìn)整個(gè)行業(yè)的發(fā)展，增強(qiáng)我國(guó)中藥企業(yè)參與國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)的自信心[7]。

表1 歐盟創(chuàng)新植物藥注冊(cè)與簡(jiǎn)化注冊(cè)的對(duì)比

然而我們也清楚，中醫(yī)臨床用藥是以復(fù)方為主，所以單方中草藥歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊(cè)成功還只能算中醫(yī)藥國(guó)際化前進(jìn)的一小步，更大的考驗(yàn)是復(fù)方中草藥在歐盟的注冊(cè)。目前有國(guó)內(nèi)中藥先鋒企業(yè)在這方面進(jìn)行積極的努力。與此同時(shí)，我們的鄰國(guó)日本，一漢方制藥企業(yè)經(jīng)過(guò)8年的努力在德國(guó)將六君子湯加減方（YamatoGast）申請(qǐng)歐洲傳統(tǒng)植物藥注冊(cè)成功。這對(duì)我們是一個(gè)啟示，同時(shí)也是一種激勵(lì)。啟示是復(fù)方中草藥制劑在歐盟注冊(cè)是完全可行的；激勵(lì)是我們復(fù)方中草藥的生產(chǎn)和質(zhì)量控制與世界先進(jìn)水平還有一定的距離，還需要我們努力追趕。因此，中藥進(jìn)入歐盟市場(chǎng)既是機(jī)遇也是挑戰(zhàn)。以質(zhì)量控制為基礎(chǔ)、用科學(xué)證據(jù)來(lái)支持產(chǎn)品的安全性和有效性是中藥全球化的關(guān)鍵（圖2）。下面就復(fù)方中草藥進(jìn)入歐洲市場(chǎng)的關(guān)鍵成功因素進(jìn)行詳細(xì)討論。

1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和控制

根據(jù)歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）統(tǒng)計(jì)，在2004-2016年的12年間，歐盟各成員國(guó)傳統(tǒng)植物藥注冊(cè)共1719種，其中單方1089種，復(fù)方630種，復(fù)方占總數(shù)的36.65%[8]。雖然在歐盟市場(chǎng)上單方植物藥依然占多數(shù)，但是復(fù)方占的比例也很高，說(shuō)明歐盟各成員國(guó)有使用復(fù)方植物藥的傳統(tǒng)，對(duì)于復(fù)方植物藥的接受度還是很高的。

圖2 進(jìn)入歐盟市場(chǎng)的機(jī)遇和挑戰(zhàn)：中藥全球化的關(guān)鍵——有科學(xué)證據(jù)和安全可靠的產(chǎn)品.

復(fù)方中草藥進(jìn)入歐洲市場(chǎng)的關(guān)鍵是質(zhì)量。只有質(zhì)量過(guò)硬，才能夠通過(guò)歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊(cè)，以藥品的身份進(jìn)入歐盟市場(chǎng)[5]。

質(zhì)量要想過(guò)硬一定要標(biāo)準(zhǔn)先行。歐盟對(duì)植物藥質(zhì)量非常重視，歐洲藥品質(zhì)量管理局（European Directorate for the Quality of Medicines，EDQM）通過(guò)《歐洲藥典》以通用原則和專論的形式對(duì)每一味植物藥材的質(zhì)量要求進(jìn)行規(guī)范。歐洲藥物標(biāo)準(zhǔn)被公認(rèn)為全世界的藥物質(zhì)量的標(biāo)桿。但是《中國(guó)藥典》的中藥標(biāo)準(zhǔn)是有中醫(yī)藥特色的，我們的目標(biāo)是建立與國(guó)際質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)接軌但是又不丟失中醫(yī)藥特色的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。因此，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和制定原則與《中國(guó)藥典》一起，可用于建立國(guó)際統(tǒng)一的中藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的參考。EDQM通過(guò)推動(dòng)對(duì)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的開發(fā)、支持對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施以及監(jiān)督標(biāo)準(zhǔn)的使用情況來(lái)保護(hù)公共健康。有一點(diǎn)需要指出的是，植物藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并不是對(duì)植物藥里所有成分定性定量分析、以及證明每一個(gè)成分的有效作用和它們的作用機(jī)制。這個(gè)理想也許在未來(lái)科學(xué)發(fā)展的基礎(chǔ)上會(huì)實(shí)現(xiàn)。目前歐盟對(duì)植物藥的質(zhì)量控制主要是要求展示生產(chǎn)過(guò)程的可重復(fù)性和產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。如果已經(jīng)確認(rèn)在植物藥里的有效化學(xué)物質(zhì)，控制其成分的穩(wěn)定性也是質(zhì)量控制的一部分。所以歐盟的植物藥的質(zhì)量控制對(duì)中藥并不是一個(gè)技術(shù)壁壘，而是相互學(xué)習(xí)和借鑒的對(duì)象。

《歐洲藥典》在所有歐盟成員國(guó)中均具有法律約束力。從2005年開始，為使中藥材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)符合歐盟藥學(xué)質(zhì)量要求，《歐洲藥典》委員會(huì)決定在《歐洲藥典》中增加中藥質(zhì)量專論[9]。根據(jù)這一決定，《歐洲藥典》的專家組13A和13B（植物化學(xué)）收到《歐洲藥典》委員會(huì)秘書處的說(shuō)明，將中藥材質(zhì)量專論納入其工作計(jì)劃。到2008年，《歐洲藥典》委員會(huì)專門成立了一個(gè)中藥委員會(huì)，在原有工作基礎(chǔ)上，所有的有關(guān)中藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)工作均由這個(gè)新成立的委員會(huì)完成。因此，《歐洲藥典》收載中藥材質(zhì)量專論的速度大大加快。到目前為止，《歐洲藥典》已經(jīng)建立了80多種中藥材專論（表2）。

復(fù)方中草藥處方里的單味藥材的質(zhì)量控制可以借鑒《歐洲藥典》的方法和標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)于復(fù)方中草藥制劑的質(zhì)量控制則需要在單味藥材的基礎(chǔ)上，建立切實(shí)可行的質(zhì)量控制方法[10-11]。理想的情況是每一味藥材或提取物都能夠進(jìn)行定性定量檢測(cè)。然而在現(xiàn)實(shí)的技術(shù)條件下，復(fù)方中草藥處方里的每一味藥材或提取物都能夠進(jìn)行定性定量檢測(cè)有時(shí)候是困難的，或者說(shuō)是不可能的。如果某一組分無(wú)法進(jìn)行定性或定量檢測(cè)，為了說(shuō)明情況，一定要把適用于植物藥定性定量的分析方法都試驗(yàn)一遍（比如《歐洲藥典》通論第二章“分析方法”里介紹的方法），然后再結(jié)合復(fù)方中草藥的情況對(duì)分析方法和結(jié)果進(jìn)行討論。如果確實(shí)無(wú)可行的分析方法，那么就要有其他替代的、能保證產(chǎn)品質(zhì)量的方法或策略，比如采取聯(lián)合含量檢測(cè)方法，或減少處方的藥味數(shù)，或者在藥品生產(chǎn)的時(shí)候加強(qiáng)GMP管理，如生產(chǎn)過(guò)程驗(yàn)證、批記錄，以確保藥品的質(zhì)量。簡(jiǎn)單地省略質(zhì)量檢測(cè)是不允許的。

表2 進(jìn)入《歐洲藥典》的中藥清單（截至2019年12月）

續(xù)表2

續(xù)表2

另外，隨著技術(shù)的進(jìn)步，近年來(lái)一些以前難以檢測(cè)的微量成分如吡咯里西啶生物堿（pyrrolizidine alkaloids，PA）現(xiàn)在也能夠定性定量檢測(cè)[12-13]。PA是公認(rèn)的具有致癌和基因毒作用的物質(zhì)?？傮w來(lái)說(shuō)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并確定結(jié)構(gòu)的PA有數(shù)百種，數(shù)千種植物含有這類成分，絕大多數(shù)是雜草類植物。所以，減少或避免雜草的污染是目前控制PA的主要方法。目前，對(duì)于申請(qǐng)歐洲傳統(tǒng)植物藥注冊(cè)的產(chǎn)品，對(duì)PA檢測(cè)的要求會(huì)逐漸加強(qiáng)；《歐洲藥典》植物藥PA專論尚未出臺(tái)，不過(guò)經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的準(zhǔn)備，也是呼之欲出，讓我們拭目以待[14]。目前常用的分析方法是LC-MS/MS[15]。EMA要求定性定量檢測(cè)的28種PA見(jiàn)表3。

標(biāo)準(zhǔn)的建立很重要，但是更重要的是標(biāo)準(zhǔn)的落實(shí)。不同類型的良好的質(zhì)量管理（GXP）執(zhí)行包括良好的農(nóng)業(yè)和采集規(guī)范（Good Agricultural and Collection Practices，GACP）、GMP和良好的運(yùn)輸分配規(guī)范（Good Distribution Practice，GDP）等是標(biāo)準(zhǔn)落實(shí)的關(guān)鍵，是保證產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵。對(duì)于中藥來(lái)講，地道藥材的概念對(duì)于保障藥材質(zhì)量非常重要[16]。地道藥材意味著在特定的地理區(qū)域和氣候條件下生長(zhǎng)的且遵守嚴(yán)格的收獲時(shí)間和加工條件的植物藥，質(zhì)優(yōu)效佳[17-18]。因此，地道藥材的概念與GACP，GMP和GDP的現(xiàn)代管理理念不謀而合。然而，如何將這樣的理念完全落實(shí)在實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中，即使是EMA也仍未在它的GACP指導(dǎo)原則（2002年）中，對(duì)植物藥種植管理、采收、加工等提供可以操作的標(biāo)準(zhǔn)化規(guī)則[14，19]。這表明盡管現(xiàn)實(shí)是迫切需要建立國(guó)際統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但是合適的質(zhì)量控制方法或工具依然缺乏。所以，這也是目前中藥企業(yè)的難點(diǎn)。另外，中藥的炮制是傳統(tǒng)中醫(yī)藥獨(dú)有的藥材處理方法，對(duì)于中藥的質(zhì)量、安全性和有效性有非常重要的影響。因此，在討論中藥復(fù)方進(jìn)入歐洲的同時(shí)，怎樣讓中藥的炮制概念從傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)到科學(xué)理論、并且用科學(xué)語(yǔ)言表述出來(lái)，也是中藥國(guó)際化和推廣中國(guó)軟實(shí)力的重要內(nèi)容。

表3 歐洲藥監(jiān)局要求定性定量檢測(cè)的28種吡咯里西啶生物堿

2 傳統(tǒng)使用的安全性和療效

歐盟對(duì)藥品的管理區(qū)別于中國(guó)的藥政?！吨袊?guó)藥典》是展示上市藥品的質(zhì)量控制、安全性和有效性的法定文件，而歐盟藥品安全性和有效性是EMA管理負(fù)責(zé)，質(zhì)量控制是《歐洲藥典》負(fù)責(zé)（圖3）。對(duì)于植物藥，EMA的植物藥產(chǎn)品委員會(huì)根據(jù)歐盟傳統(tǒng)植物藥指令2004/24/EC，從安全性和藥效2個(gè)角度建立起植物藥專論，這個(gè)專論具有法律約束力。歐盟植物藥專論通常包括產(chǎn)品名稱、定性定量組成、藥用形式、臨床適應(yīng)癥、服用方法和藥物劑量學(xué)、禁忌癥、使用注意事項(xiàng)、與其他藥物的相互作用、對(duì)于婦女生育、懷孕和哺乳的影響、對(duì)汽車駕駛和機(jī)器操作能力的影響、藥物副作用以及藥理方面的數(shù)據(jù)等等。

圖3 中醫(yī)藥進(jìn)入歐盟必經(jīng)的2個(gè)管理機(jī)構(gòu)：《歐洲藥典》和歐洲藥監(jiān)局（包括成員國(guó)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)）.《歐洲藥典》為產(chǎn)品提供質(zhì)量證據(jù)（《歐洲藥典》專論）；歐洲藥監(jiān)局為產(chǎn)品提供安全性和有效性證據(jù)（歐盟專論）.

歐盟植物藥專論與《歐洲藥典》植物藥專論一起為歐洲的植物藥產(chǎn)品監(jiān)管提供了完整的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，定義了歐洲草藥產(chǎn)品的基本標(biāo)準(zhǔn)。歐盟是少數(shù)同時(shí)建立植物藥質(zhì)量、安全性和有效性專論的國(guó)家和地區(qū)之一，它的總體目標(biāo)是通過(guò)確保植物藥質(zhì)量、安全性和有效性來(lái)維護(hù)消費(fèi)者的根本利益。

包括復(fù)方在內(nèi)的中藥安全性是一個(gè)非常重要的課題。中國(guó)最早藥學(xué)專著《神農(nóng)本草經(jīng)》就有中藥安全性的記錄?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》共記錄藥物365種，它們分別源自植物、動(dòng)物和礦物質(zhì)，被分類為優(yōu)質(zhì)、普通和劣等3個(gè)類別。在劣等類別中，125種藥物被認(rèn)為有毒或有副作用[20-21]。建議對(duì)這些藥物的使用采取謹(jǐn)慎態(tài)度，比如僅與其他特定的醫(yī)療方法結(jié)合用于治療特定疾??；在配方之前要進(jìn)行處理；逐漸增加劑量以避免強(qiáng)烈的毒性作用；請(qǐng)勿單獨(dú)或長(zhǎng)時(shí)間使用。在中醫(yī)藥的長(zhǎng)期傳統(tǒng)使用中發(fā)展出一個(gè)“炮制”概念，炮制有許多功能，但是增效減毒是一個(gè)重要方面，也是中醫(yī)藥特色。近年來(lái)，由于自然資源的限制，假藥以各種形式出現(xiàn)，包括用其他材料代替正宗的草藥；摻雜造假以及使用不適當(dāng)?shù)募庸し椒ǎɡ?，硫熏蒸和染色）[22-23]等不一而足，這些不當(dāng)?shù)淖龇ǘ紩?huì)影響到中藥使用的安全性和有效性。

在世界范圍內(nèi)，隨著植物藥越來(lái)越受歡迎，包括中藥在內(nèi)的植物藥安全性和有效性越來(lái)越受到關(guān)注，相關(guān)的專論也不斷地發(fā)布。例如，德國(guó)Commission E、歐洲植物療法聯(lián)合會(huì)（European Scientific Cooperative on Phytotherapy，ESCOP）和世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）分別對(duì)植物藥的安全性和有效性進(jìn)行了研究，并出版了相關(guān)專論[4]。這些專論雖然不具備法律約束力，但是已經(jīng)被很多國(guó)家作為草藥安全性和有效性的重要信息來(lái)源。與這些專論不同，歐盟草藥專論具有法律約束力，已經(jīng)被很多國(guó)家視為考查植物藥安全性和有效性的重要參考依據(jù)。歐盟草藥專論與《歐洲藥典》一起為歐洲的草藥產(chǎn)品的監(jiān)管提供了完整的標(biāo)準(zhǔn)體系，定義了歐洲草藥產(chǎn)品的基本規(guī)范（圖3）。

復(fù)方中草藥申請(qǐng)歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊(cè)，歐盟植物藥專論會(huì)起到非常大的幫助作用。如果某個(gè)產(chǎn)品的歐盟植物藥專論已經(jīng)建立，該中草藥申請(qǐng)注冊(cè)的應(yīng)用范圍又包括在歐盟植物藥專論以內(nèi)，那么該產(chǎn)品在申請(qǐng)歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊(cè)時(shí)，它的傳統(tǒng)使用證據(jù)便不再需要。所以，整個(gè)藥品注冊(cè)過(guò)程會(huì)被極大地簡(jiǎn)化。

總之，歐洲傳統(tǒng)植物藥指令為傳統(tǒng)植物藥的科學(xué)評(píng)估和市場(chǎng)銷售提供了強(qiáng)有力的法律保護(hù)。這個(gè)植物藥管理制度的設(shè)計(jì)對(duì)我們來(lái)說(shuō)有許多值得借鑒的地方。對(duì)于制藥工業(yè)，尤其是歐盟以外的制藥工業(yè)，在其歐盟注冊(cè)程序中合理地使用歐盟植物藥專論會(huì)帶來(lái)巨大好處。同樣，對(duì)歐盟植物藥法律法規(guī)了解較少的來(lái)自非歐洲地區(qū)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)和政策研究人員，可能會(huì)受益于本文系統(tǒng)和深入的分析，有助于全球范圍內(nèi)傳統(tǒng)草藥的安全使用，使消費(fèi)者、醫(yī)療保健從業(yè)人員以及植物藥生產(chǎn)行業(yè)受益。

3 系統(tǒng)生物學(xué)為中醫(yī)診斷和中醫(yī)治療提供科學(xué)證據(jù)

本文主題討論的是復(fù)方中草藥進(jìn)入歐盟的關(guān)鍵因素。前面提到，歐盟植物藥的管理分為歐盟傳統(tǒng)植物藥、固有應(yīng)用植物藥和創(chuàng)新植物藥3大類。除了我們已經(jīng)討論過(guò)的歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊(cè)，另外2類植物藥注冊(cè)/市場(chǎng)準(zhǔn)入許可申請(qǐng)也是進(jìn)入歐洲市場(chǎng)的重要路徑。據(jù)EMA統(tǒng)計(jì)，在2004-2016年期間，歐盟各成員國(guó)發(fā)放固有應(yīng)用植物藥市場(chǎng)準(zhǔn)入許可859種，其中復(fù)方155種[8]。另有報(bào)道，歐盟已經(jīng)有3種單方新植物藥按照完整注冊(cè)申請(qǐng)方式通過(guò)新藥審批獲準(zhǔn)上市[24]。這3種新植物藥分別是茶多酚軟膏（veregen）、大麻噴劑（sativex）和樺樹皮膠（episalvan）。復(fù)方植物藥按完整注冊(cè)方式申請(qǐng)歐盟新植物藥還有待突破。總之，除了歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊(cè)途徑之外，其他2類植物藥注冊(cè)申請(qǐng)方式也是復(fù)方中藥進(jìn)入歐盟市場(chǎng)的途徑。只是這個(gè)途徑與歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊(cè)要求不同，它們需要更完整的更準(zhǔn)確的非臨床和臨床研究的科學(xué)證據(jù)。

西方制藥業(yè)往往傾向于從單一靶點(diǎn)的角度來(lái)研究植物藥，尋找具有某一生物活性的化合物。他們的基本想法是分離和確定活性化合物的結(jié)構(gòu)，并將其用作為先導(dǎo)化合物和進(jìn)一步研究藥物的模板。多年來(lái)，西方制藥業(yè)使用這種方法已經(jīng)取得了巨大的成功。因?yàn)榇蠖鄶?shù)藥物的基礎(chǔ)都是來(lái)自天然產(chǎn)物[25]。但是，這種藥物活性篩選方法消除了多組分的協(xié)同作用，而協(xié)同作用是中醫(yī)整體方法的基礎(chǔ)[26-28]。

系統(tǒng)生物學(xué)是一個(gè)多學(xué)科的綜合研究領(lǐng)域，它使用的技術(shù)平臺(tái)包括處于不同水平的轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)；不同水平的研究是指在細(xì)胞水平、組織水平、器官水平和生物系統(tǒng)水平（圖4）。此外，要特別注意對(duì)身體體液生理和病理狀態(tài)的研究，這些反映身體健康狀況的數(shù)據(jù)或反映身體健康狀況的生化指標(biāo)是觀察藥物作用和患者使用情況的重要信息來(lái)源。體液的研究為人類生理學(xué)病理學(xué)開辟了新的認(rèn)知領(lǐng)域，尤其適合評(píng)估治療效果。典型的液體是尿液、血液、腦脊液、唾液、淋巴液和滑液等，特別是尿液和血液[29-30]，它們是蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)測(cè)量的重要部分[31-33]。在某些情況下，轉(zhuǎn)錄組學(xué)也可用于監(jiān)測(cè)研究[30]。至于傳統(tǒng)中醫(yī)藥，臨床應(yīng)用情況復(fù)雜，存在著各種已知的和未知的變量。系統(tǒng)生物學(xué)能夠在擁有足夠多的患者臨床數(shù)據(jù)和傳統(tǒng)中醫(yī)藥質(zhì)量數(shù)據(jù)的情況下成為一個(gè)“轉(zhuǎn)化平臺(tái)”[34]，為中醫(yī)診斷和治療奠定現(xiàn)代生物學(xué)基礎(chǔ)（圖4）。

系統(tǒng)生物學(xué)的研究方法通常包括如下幾個(gè)方面。首先對(duì)目標(biāo)生物系統(tǒng)的所有組分進(jìn)行分析檢測(cè)，描繪出該系統(tǒng)的基本結(jié)構(gòu)，包括基因和蛋白的相互作用網(wǎng)絡(luò)、細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間的作用機(jī)制以及機(jī)體整體代謝物水平等，以此構(gòu)造出一個(gè)初步的系統(tǒng)輪廓。接下來(lái)通過(guò)各種干預(yù)，如基因敲除和藥物干預(yù)等改變目標(biāo)系統(tǒng)的內(nèi)部組成結(jié)構(gòu)，然后觀測(cè)在這些情況下系統(tǒng)組分或結(jié)構(gòu)在基因、蛋白或代謝物水平上所發(fā)生的相應(yīng)變化，并把得到的有關(guān)信息進(jìn)行整合。第三步是把通過(guò)實(shí)驗(yàn)得到的數(shù)據(jù)與根據(jù)模型預(yù)測(cè)的情況進(jìn)行比較，并對(duì)初始模型進(jìn)行修訂。第四步是根據(jù)修正后的模型的預(yù)測(cè)或假設(shè)，設(shè)定和實(shí)施新的改變系統(tǒng)狀態(tài)的實(shí)驗(yàn)，實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)論和實(shí)驗(yàn)、計(jì)算方法整合的系統(tǒng)生物學(xué)概念。由此得到一個(gè)理想的模型來(lái)預(yù)測(cè)生物系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)變化。

圖4 系統(tǒng)生物學(xué)為中醫(yī)藥國(guó)際化提供科學(xué)證據(jù).A：系統(tǒng)生物學(xué)的技術(shù)平臺(tái)（包括基因組學(xué)、蛋白組學(xué)和代謝組學(xué)）；B：轉(zhuǎn)化平臺(tái)，利用系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)的數(shù)據(jù)，整合醫(yī)療和藥物資源的信息，將中醫(yī)診斷與系統(tǒng)生物學(xué)的組學(xué)技術(shù)平臺(tái)結(jié)合起來(lái)，形成轉(zhuǎn)化平臺(tái)；C：為中醫(yī)診斷提供科學(xué)證據(jù)，例如，代謝組學(xué)平臺(tái)把早期糖尿病患者血清中的代謝物按照中醫(yī)理論分為3個(gè)亞證型（氣陰兩虛、氣陰兩虛+痰濕和氣陰兩虛+血瘀）；D：為中藥治療提供科學(xué)證據(jù)，例如，復(fù)方中藥治療早期糖尿病.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，第7周脂代謝圖譜的變化，治療組和非治療組有顯著性差異.

系統(tǒng)生物學(xué)可為中醫(yī)藥國(guó)際化提供科學(xué)證據(jù)[29，35-40]?，F(xiàn)舉例說(shuō)明，圖4A是描述系統(tǒng)生物學(xué)的技術(shù)平臺(tái)（基因組學(xué)、蛋白組學(xué)和代謝組學(xué)）；圖4B利用系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)的數(shù)據(jù)，整合醫(yī)療和藥物資源的信息，將中醫(yī)診斷與系統(tǒng)生物學(xué)的組學(xué)技術(shù)平臺(tái)結(jié)合起來(lái)，形成轉(zhuǎn)化平臺(tái)，其目的是為中藥的診斷和治療提供科學(xué)證據(jù)；圖4C介紹代謝組學(xué)平臺(tái)把早期糖尿病患者血清代謝物按照中醫(yī)理論分為3個(gè)亞證型（氣陰兩虛、氣陰兩虛+痰濕和氣陰兩虛+血瘀），為中醫(yī)診斷提供現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的物質(zhì)基礎(chǔ)；圖4D介紹復(fù)方中藥治療早期糖尿病，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示第7周脂代謝圖譜的變化，治療組和非治療組有顯著性差異。顯然，系統(tǒng)生物學(xué)可以在中藥和西藥的2種不同而又互補(bǔ)的學(xué)科之間發(fā)揮重要的橋梁作用[34]。因?yàn)樗瓤梢越沂締我怀煞值乃幬锘钚?，又能夠解釋?fù)雜的成分之間的協(xié)同作用[41]。

科學(xué)地詮釋中醫(yī)藥對(duì)疾病的治療作用是當(dāng)今生命科學(xué)研究中最復(fù)雜的挑戰(zhàn)之一。用系統(tǒng)生物學(xué)研究中醫(yī)藥對(duì)人類健康的作用機(jī)制是非常有前景的。用科學(xué)語(yǔ)言解釋復(fù)方中草藥的安全性和有效性，為中藥申請(qǐng)歐盟固有應(yīng)用植物藥和創(chuàng)新植物藥市場(chǎng)準(zhǔn)入許可提供科學(xué)證據(jù)，到那時(shí)，中藥國(guó)際化和現(xiàn)代化水平將會(huì)得到極大的躍升。系統(tǒng)生物學(xué)的技術(shù)平臺(tái)，不但可以為創(chuàng)新中藥提供科學(xué)證據(jù)，而且可以把西醫(yī)的病和中醫(yī)的證候結(jié)合起來(lái)。這樣在適應(yīng)證和治療疾病方面也對(duì)傳統(tǒng)植物藥歐盟注冊(cè)成功提供了科學(xué)證據(jù)，為產(chǎn)品國(guó)際化打下科學(xué)基礎(chǔ)。

4 中藥的歐洲市場(chǎng)前景

當(dāng)今社會(huì)，健康生活的概念發(fā)生了巨大變化，人們?cè)絹?lái)越追求自然和生活質(zhì)量。中醫(yī)藥的獨(dú)特作用不僅受到國(guó)內(nèi)的重視，而且在國(guó)際上也引起了廣泛的關(guān)注。歐盟擁有全面完整的植物藥法律法規(guī)管理體系，植物藥在歐盟分為歐盟傳統(tǒng)植物藥、固有應(yīng)用植物藥和創(chuàng)新植物藥3大類。中草藥歐盟注冊(cè)后，也是屬于這3類植物藥其中的1種。不同的申報(bào)途徑?jīng)Q定了它們?cè)诜诸惿蠈儆谀囊活悺o(wú)論在法規(guī)上它們屬于哪一類，在市場(chǎng)上它們有1個(gè)統(tǒng)一的名稱，即植物藥。

人們經(jīng)常會(huì)問(wèn)歐盟的中草藥市場(chǎng)有多大，但是往往很難得到一個(gè)準(zhǔn)確的答案。其實(shí)，中藥歐盟注冊(cè)以后才可進(jìn)入歐盟OTC藥物市場(chǎng)，這個(gè)市場(chǎng)包括化藥和注冊(cè)后的植物藥/中藥，這是主流藥物市場(chǎng)，與在歐洲的傳統(tǒng)中醫(yī)診所以醫(yī)帶藥的銷售方式不同。所以，想具體了解注冊(cè)中藥的歐盟市場(chǎng)有多大，需要將歐盟主流藥物市場(chǎng)進(jìn)一步細(xì)化分析。

關(guān)于2017年歐洲OTC市場(chǎng)治療咳嗽和感冒的產(chǎn)品信息見(jiàn)圖5。德國(guó)是歐盟咳嗽和感冒藥的市場(chǎng)領(lǐng)導(dǎo)者，銷售額約為15.57億歐元；緊隨其后的是意大利，咳嗽和感冒藥銷售額為7.178億歐元；咳嗽和感冒產(chǎn)品銷量最低的國(guó)家是拉脫維亞，為630萬(wàn)歐元（圖5）[42]。2017年歐洲OTC市場(chǎng)治療胃腸道疾病產(chǎn)品的銷售額見(jiàn)圖6。2017年，在歐洲的胃腸道疾病產(chǎn)品市場(chǎng)德國(guó)也是領(lǐng)導(dǎo)者，銷售額為7.12億歐元；緊隨其后的意大利，銷售額是4.39億歐元；克羅地亞銷售額最低，為1400萬(wàn)歐元（圖6）[42]。2017年歐洲OTC市場(chǎng)治療皮膚病產(chǎn)品的銷售額（圖7）。德國(guó)在歐盟治療皮膚病產(chǎn)品市場(chǎng)上居于領(lǐng)先地位，銷售額為5.63億歐元；緊隨其后的是意大利，銷售額是2.36億歐元；法國(guó)、波蘭和西班牙分列第3，4和5位，銷售額分別是2.21億、1.87億和1.51億歐元（圖7）[42]。2017年歐洲OTC市場(chǎng)止痛藥的銷售額見(jiàn)圖8。意大利是歐盟治療皮膚病產(chǎn)品市場(chǎng)的領(lǐng)導(dǎo)者，銷售額為5.15億歐元；德國(guó)緊隨其后，銷售額是4.76億歐元；法國(guó)、波蘭和西班牙分列第3，4和5位，銷售額分別是4.72億、3.56億和3.18億歐元（圖8）[42]。

圖5 2017年歐洲OTC市場(chǎng)治療咳嗽和感冒產(chǎn)品銷售額[42].

圖6 2017年歐洲OTC市場(chǎng)治療胃腸道疾病產(chǎn)品銷售額[42].

圖7 2017年歐洲OTC市場(chǎng)治療皮膚病產(chǎn)品銷售額[42].

圖8 2017年歐洲OTC市場(chǎng)止痛藥銷售額[42].

5 結(jié)語(yǔ)與展望

中藥不同于西藥，它有自己的藥性理論，如四氣五味、升降浮沉、歸經(jīng)、有毒無(wú)毒、配伍和禁忌等。但是，無(wú)論中醫(yī)藥還是西醫(yī)藥，都是研究人體的生命科學(xué)，它們只是從不同的角度，運(yùn)用不同的概念、不同的理論體系和方法，研究的是同一生命體。因此，在我們認(rèn)知它們不同的時(shí)候，其實(shí)它們還有很多共同點(diǎn)，比如藥物的療效概念、安全性概念和質(zhì)量概念，無(wú)論是中藥、西藥還是其他現(xiàn)代或傳統(tǒng)植物藥都是如此。我們想特別強(qiáng)調(diào)地指出，中醫(yī)藥從其產(chǎn)生開始，便是一個(gè)開放的體系，經(jīng)過(guò)2000多年不斷的發(fā)展，兼收并蓄，從單味藥到配伍應(yīng)用，是通過(guò)很長(zhǎng)的實(shí)踐與認(rèn)識(shí)過(guò)程逐漸積累豐富起來(lái)的，它已經(jīng)是成熟和完善的治療體系，為中華民族的健康和繁衍昌盛做出巨大貢獻(xiàn)。

中醫(yī)用藥的主要形式是配伍應(yīng)用，即復(fù)方。這符合中醫(yī)藥理論體系的整體觀念和辨證施治。通過(guò)藥性之間的相須、相使、相畏、相殺、相惡和相反的性質(zhì)進(jìn)行合理調(diào)配，達(dá)到個(gè)性化治療和精準(zhǔn)治療的目的。單方和復(fù)方的應(yīng)用，主要決定于病情和藥性。

中醫(yī)作為一種獨(dú)立于西方醫(yī)學(xué)之外的醫(yī)療體系，因其療效確切已經(jīng)為廣大民眾所接受；中藥與中醫(yī)相伴相生，隨著中醫(yī)的腳步已經(jīng)遍布了世界各地。但是，在西方的主流醫(yī)藥界，中醫(yī)藥還沒(méi)有被完全接受。盡管有各種困難和各種質(zhì)疑，但中醫(yī)藥國(guó)際化的腳步從來(lái)未停止過(guò)。目前，單方中草藥歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊(cè)已經(jīng)有突破，但復(fù)方中草藥的歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊(cè)我們還沒(méi)有進(jìn)展，這方面我們落后于我們的鄰居日本，他們已將復(fù)方中藥六君子湯成功完成歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊(cè)。

復(fù)方中草藥歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊(cè)最主要的影響因素就是質(zhì)量。復(fù)方中草藥的質(zhì)量控制與單方中草藥相比更復(fù)雜、技術(shù)條件要求更高，對(duì)中醫(yī)藥國(guó)際化現(xiàn)代化也更有意義。中藥質(zhì)量的提高，一定要標(biāo)準(zhǔn)先行。因此，《歐洲藥典》、《德國(guó)藥品法典》和其它歐盟成員國(guó)藥典的植物藥專論以及EMA的歐盟植物藥專論，包括質(zhì)量、安全性和療效方面的內(nèi)容，都是非常好的參考和借鑒的樣本。另外，除了標(biāo)準(zhǔn)之外，良好的生產(chǎn)管理GXP的落實(shí)，對(duì)于保證產(chǎn)品質(zhì)量具有舉足輕重的作用。EMA頒布實(shí)施的植物藥生產(chǎn)涉及到的GACP，GMP，GDP和GLP等管理規(guī)范對(duì)完善中藥的生產(chǎn)質(zhì)量管理、保障產(chǎn)品質(zhì)量提供了管理的參考范本，也為復(fù)方中草藥進(jìn)入歐盟市場(chǎng)創(chuàng)造了有利條件。

對(duì)于復(fù)方中草藥歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊(cè)，由于不需要提供臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和大部分的非臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，因此，歐盟至少15年使用證據(jù)和歐盟以外至少30年使用證據(jù)極為關(guān)鍵。不過(guò)隨著時(shí)間的推移，歐盟成員國(guó)中醫(yī)診所越來(lái)越注意保留使用證據(jù)，海關(guān)管理也越來(lái)越完善。所以，尋找歐盟中藥使用證據(jù)的難度也逐漸變小。另外，如果EMA已經(jīng)建立了歐盟植物藥專論，這種情況下申請(qǐng)歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊(cè)則不再需要使用證據(jù)。對(duì)于復(fù)方中草藥歐盟固有應(yīng)用植物藥和創(chuàng)新植物藥的市場(chǎng)準(zhǔn)入申請(qǐng)，則需要提供非臨床和臨床的科學(xué)證據(jù)。

系統(tǒng)生物學(xué)方法是一種多維的化學(xué)和藥理學(xué)方法，能夠?qū)⒅参锼帍?fù)雜代謝特征與生物學(xué)效應(yīng)聯(lián)系起來(lái)。過(guò)去20年在生命科學(xué)領(lǐng)域中誕生的基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)等系統(tǒng)生物學(xué)方法，為疾病診斷和治療更加側(cè)重于整體性的觀點(diǎn)提供了強(qiáng)大支持，個(gè)體化醫(yī)學(xué)日益受到關(guān)注。尤其是對(duì)中醫(yī)藥的科學(xué)性進(jìn)行更加準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)成為可能[29，34]，并且也能夠?yàn)閺?fù)方中草藥申請(qǐng)歐盟固有應(yīng)用植物藥和創(chuàng)新植物藥的市場(chǎng)準(zhǔn)入提供非臨床和臨床的科學(xué)證據(jù)。

從消費(fèi)者角度來(lái)看，藥品是用來(lái)治病救人的，植物藥也是藥，所以療效和安全性是消費(fèi)者必然要考慮的內(nèi)容。通常中藥是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下用藥，但是，在歐盟的OTC藥物市場(chǎng)里，怎樣指導(dǎo)歐洲消費(fèi)者合理地使用中藥？我們認(rèn)為，系統(tǒng)生物學(xué)可以橋接傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論，幫助西方消費(fèi)者合理地使用中藥，這對(duì)保證中藥的有效性和安全性至關(guān)重要。系統(tǒng)生物學(xué)可為中醫(yī)藥治療提供科學(xué)證據(jù)，從而使西方消費(fèi)者也能夠正確使用中草藥。

中藥歐盟注冊(cè)之后將進(jìn)入歐盟的OTC市場(chǎng)。所以，當(dāng)我們研究歐盟中藥市場(chǎng)規(guī)模的時(shí)候，應(yīng)該細(xì)化分析歐盟OTC藥物市場(chǎng)的規(guī)模，這樣的結(jié)果會(huì)對(duì)評(píng)估中藥在歐盟市場(chǎng)的規(guī)模更有意義。本文分別對(duì)2017年的歐洲OTC市場(chǎng)治療咳嗽和感冒、治療胃腸道疾病、治療皮膚病和止痛藥的銷售額進(jìn)行了介紹，希望這些數(shù)據(jù)為正確分析評(píng)估中藥注冊(cè)之后的歐盟OTC相應(yīng)的藥品市場(chǎng)提供幫助。

近年來(lái)，我國(guó)中藥事業(yè)發(fā)展取得了巨大進(jìn)步，對(duì)中藥質(zhì)量研究越來(lái)越深入，建立和實(shí)施了各種與國(guó)際接軌的中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，中藥工業(yè)質(zhì)量管理體系進(jìn)一步完善，國(guó)家相關(guān)的法律法規(guī)對(duì)中藥企業(yè)起著規(guī)范和引導(dǎo)作用。在這樣的形勢(shì)下，中藥的單方制劑歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊(cè)取得突破已是必然，中藥復(fù)方制劑以藥品的身份進(jìn)入歐盟也只是時(shí)間問(wèn)題。它山之石可以攻玉。我們?cè)谶@里介紹一些歐洲的植物藥發(fā)展情況，就是希望我國(guó)的中藥界能夠了解、借鑒和學(xué)習(xí)別人的長(zhǎng)處，促進(jìn)自身的發(fā)展。我們對(duì)中藥的未來(lái)充滿信心。