基于線粒體功能紊亂藥物干預(yù)抑郁癥的研究進(jìn)展

羅 杰，紀(jì)雅菲，方 洋，曾九僧，劉 蓉，曾 南

（成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，四川 成都 611137）

抑郁癥是一種常見(jiàn)的情感性障礙精神疾病，以顯著而持久的情緒低落或興趣喪失為主要癥狀，其誘因復(fù)雜。抑郁癥的致殘率和致死率較高，并可危及生命[1]，逐漸成為發(fā)病率＞15%的主要精神疾病之一[2]。目前，關(guān)于抑郁癥的發(fā)病機(jī)制有單胺遞質(zhì)假說(shuō)[3-4]、下丘腦-垂體-腎上腺軸功能失調(diào)假說(shuō)[5-6]和炎癥（免疫）反應(yīng)假說(shuō)[7-8]等，且抗抑郁藥物的研發(fā)及抑郁癥治療的基礎(chǔ)研究大多基于上述假說(shuō)。抑郁癥的發(fā)病機(jī)制是涉及多系統(tǒng)多環(huán)節(jié)的復(fù)雜過(guò)程，近年來(lái)大量研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥的發(fā)病與腦區(qū)的線粒體功能紊亂有關(guān)，并提出抑郁癥發(fā)病的線粒體病變相關(guān)假說(shuō)[9]，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)很多抗抑郁藥可通過(guò)干預(yù)線粒體功能紊亂來(lái)發(fā)揮作用。本文針對(duì)線粒體功能紊亂與抑郁癥發(fā)病機(jī)制的關(guān)聯(lián)，對(duì)藥物的干預(yù)影響和臨床治療應(yīng)用等內(nèi)容進(jìn)行綜述。

1 線粒體功能紊亂與抑郁癥發(fā)病機(jī)制的關(guān)系

線粒體通過(guò)氧化磷酸化產(chǎn)生眾多ATP，為機(jī)體提供活動(dòng)所必需的能量。線粒體的內(nèi)膜含電子傳遞鏈（electron transport chain，ETC），ETC包含5種蛋白質(zhì)復(fù)合物（Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ和Ⅴ），其中3種（Ⅰ，Ⅲ和Ⅳ）可通過(guò)內(nèi)膜泵出質(zhì)子，產(chǎn)生在復(fù)合物Ⅴ（ATP合酶）上合成ATP所需的質(zhì)子梯度，直接參與ATP的合成，線粒體基因編碼13個(gè)ETC相關(guān)蛋白[10]。除產(chǎn)生能量外，線粒體同時(shí)廣泛參與活性氧（reactive oxygen species，ROS）代謝、鈣信號(hào)介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡以及神經(jīng)可塑性等生理過(guò)程調(diào)控[11]。研究表明，精神病、情感障礙和焦慮等疾病的發(fā)生均可能與線粒體功能紊亂有關(guān)[12]。線粒體功能紊亂包括ATP合成減少、呼吸鏈功能障礙、結(jié)構(gòu)異常和細(xì)胞凋亡的過(guò)度發(fā)生[13]。

1.1 線粒體氧化應(yīng)激

電子轉(zhuǎn)移過(guò)程中，O2-由線粒體呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ和Ⅲ產(chǎn)生，經(jīng)超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（glutathione peroxidase，GPx-Px）和細(xì)胞質(zhì)中的過(guò)氧化氫酶（catalase，CAT）作用轉(zhuǎn)化為水[14]，以降低機(jī)體氧化水平。

抑郁癥的發(fā)生與壓力應(yīng)激事件相關(guān)，壓力事件使機(jī)體長(zhǎng)期處于慢性應(yīng)激狀態(tài)，應(yīng)激導(dǎo)致機(jī)體（腦組織是主要靶點(diǎn)）氧化還原平衡狀態(tài)紊亂，產(chǎn)生氧化應(yīng)激狀態(tài)，表現(xiàn)為體內(nèi)ROS水平升高。氧化應(yīng)激已被證實(shí)廣泛參與精神疾病的發(fā)生，高水平活性氮（reactive nitrogen species，RNS）或ROS通過(guò)強(qiáng)烈的氧化活性損害酪氨酸殘基酶功能，導(dǎo)致單胺類神經(jīng)遞質(zhì)和其他胺類化合物生成減少[15]，同時(shí)能通過(guò)炎癥和凋亡等生理途徑參與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展[16]。ROS具有作為核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體家族pyrin結(jié)構(gòu)域蛋白3（nucleotide binding oligomerization domain-like receptor family pyrin protein 3，NLRP3）炎癥小體的上游激活信使而參與激活免疫和炎癥過(guò)程的作用[17-18]。炎癥誘發(fā)抑郁癥假說(shuō)在相關(guān)神經(jīng)藥理學(xué)研究中得到證實(shí)，如Meta分析顯示，抑郁癥患者外周血白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）和IL-1β等炎癥因子水平均高于健康人群，抑郁癥患者尸檢發(fā)現(xiàn)其腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞活性得到增強(qiáng)，腦實(shí)質(zhì)中的IL-6和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平升高[19-21]。總之，氧化應(yīng)激-炎癥-抑郁癥三者之間存在密不可分的聯(lián)系。

線粒體是ROS的主要產(chǎn)生部位之一[22]，高水平的ROS是線粒體氧化應(yīng)激的標(biāo)志之一。線粒體解偶聯(lián)蛋白2（mitochondrial uncoupling protein 2，UCP2）通過(guò)增加星形膠質(zhì)細(xì)胞ROS的水平激活NLRP3炎癥小體，使IL-1β釋放增加而加重慢性溫和刺激誘導(dǎo)的小鼠抑郁樣行為[23]，使用ROS的清除劑能逆轉(zhuǎn)UCP2敲除帶來(lái)的負(fù)面效應(yīng)。在嗅球摘除抑郁模型小鼠海馬部位觀察到短期線粒體膜電位損傷，隨后持續(xù)長(zhǎng)達(dá)8周的ROS水平升高、谷胱甘肽（glutathione，GSH）水平降低以及海馬中IL-1，IL-6和TNF-α表達(dá)升高，提示該抑郁模型中存在長(zhǎng)期的氧化應(yīng)激損傷和炎癥反應(yīng)[24]。臨床研究顯示，重度抑郁癥（major depression，MD）患者的血漿丙二醛（malondialdehyde，MDA）和8-羥基脫氧鳥(niǎo)苷[25]水平及血紅細(xì)胞對(duì)氧化的敏感性顯著高于健康人群，SOD活性與抑郁程度呈正相關(guān)[26]，即抑郁癥患者表現(xiàn)出明顯的氧化損傷。

1.2 線粒體能量發(fā)生障礙

應(yīng)激與壓力介導(dǎo)了大腦神經(jīng)元的可塑性和超微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，為適應(yīng)環(huán)境避免上述改變，則需要更多的能量代謝支撐，線粒體則是重要的能量提供單位[27]。大腦僅存儲(chǔ)少量糖原，神經(jīng)元細(xì)胞中的能量來(lái)源幾乎完全依賴于線粒體的氧化磷酸化，因此神經(jīng)元細(xì)胞的生長(zhǎng)、生存極易受到線粒體能量發(fā)生水平的影響[28]。研究顯示，抑郁癥患者的情緒低落、學(xué)習(xí)生活能力下降和容易疲勞等主要臨床癥狀表現(xiàn)，均可能與線粒體ATP產(chǎn)生減少、細(xì)胞ATP利用度降低有關(guān)[29]。

影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者腦部能量代謝水平較低[30-31]。精神分裂癥和抑郁癥患者尸檢發(fā)現(xiàn)，其腦部組織（額葉皮質(zhì)、紋狀體和黑質(zhì)）線粒體密度和數(shù)量降低[32]。MD患者在常規(guī)或非耦合呼吸、備用呼吸能力、耦合效率和ATP周轉(zhuǎn)相關(guān)的呼吸等體現(xiàn)線粒體呼吸能力的指標(biāo)上顯著低于正常對(duì)照者，且線粒體呼吸能力與注意力不集中、容易疲勞等抑郁癥狀的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[33]。對(duì)40例MD患者基因表達(dá)譜研究發(fā)現(xiàn)，MD患者外周血單核細(xì)胞線粒體生物發(fā)生相關(guān)的基因如過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體γ輔助活化因子1α（peroxisome proliferatoractivated receptor γ coactivator 1α，PGC-1α）〔結(jié)合NRF1后調(diào)節(jié)線粒體轉(zhuǎn)錄因子A 1（mitochondrial transcription factor A 1，TFAM1），進(jìn)一步調(diào)控線粒體轉(zhuǎn)錄，影響線粒體氧化能力〕、Tfam和核轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子1（nuclear transcription-E2 related factor 1，Nrf1）表達(dá)下調(diào)，抗氧化酶基因表達(dá)上調(diào)，提示線粒體生物發(fā)生的假說(shuō)和抗氧化基因參與了抑郁癥的發(fā)病機(jī)制[34]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腹腔注射皮質(zhì)酮誘發(fā)的抑郁樣小鼠，同位素標(biāo)記法測(cè)定其腦部能量代謝發(fā)現(xiàn)其額葉皮質(zhì)、顳葉和海馬腦區(qū)的葡萄糖代謝能力顯著低于正常小鼠，上述區(qū)域內(nèi)的線粒體活性低于正常水平[35]，給予抗抑郁藥物治療后能逆轉(zhuǎn)以上情況。慢性不可預(yù)測(cè)輕度應(yīng)激抑郁癥模型動(dòng)物皮質(zhì)、小腦部位線粒體呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ，Ⅲ和Ⅳ處于抑制狀態(tài)[36]，海馬部位出現(xiàn)線粒體腫脹、SOD活性降低、線粒體融合蛋白mitofusin1和mitofusin2表達(dá)水平降低，線粒體能量發(fā)生出現(xiàn)障礙[37]。慢性溫和應(yīng)激模型小鼠海馬、皮質(zhì)和下丘腦部位的線粒體膜電位消失，線粒體的呼吸鏈電子傳遞與氧化磷酸化的耦合緊密度降低，ATP合成能力受損，線粒體出現(xiàn)腫脹、空泡或凝結(jié)等超微結(jié)構(gòu)損傷[38]。

研究證實(shí)，抑郁癥或抑郁模型中出現(xiàn)了線粒體能量發(fā)生障礙。此外，抑郁癥伴隨的炎癥反應(yīng)亦能影響線粒體的能量發(fā)生。促炎細(xì)胞因子TNF-α可通過(guò)激活線粒體酪氨酸激酶調(diào)控細(xì)胞色素c氧化酶亞基Ⅰ上的酪氨酸磷酸化，抑制線粒體的氧化磷酸化功能[39]。暴露于急性氯胺酮的小鼠出現(xiàn)IL-6表達(dá)升高，IL-6介導(dǎo)NADPH氧化酶的增加[40]。低濃度一氧化氮自由基可特異性地、可逆地抑制細(xì)胞色素c氧化酶，較高濃度一氧化氮自由基及其衍生物（過(guò)氧亞硝酸鹽、二氧化氮或亞硝基硫醇）會(huì)導(dǎo)致不可逆的呼吸鏈電子傳遞抑制而影響線粒體的能量發(fā)生[41-42]。

1.3 線粒體DNA異常

線粒體基因組含有編碼氧化磷酸化系統(tǒng)13個(gè)蛋白質(zhì)、22個(gè)tRNA和2個(gè)rRNA的37個(gè)基因，線粒體DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）作為母體遺傳DNA對(duì)線粒體的功能發(fā)揮具有至關(guān)重要的作用[43]。線粒體基因的差異表達(dá)可直接導(dǎo)致線粒體功能紊亂，人線粒體RT2型PCR陣列板分析線粒體基因發(fā)現(xiàn)，MD患者的背側(cè)前額葉皮質(zhì)部位線粒體基因表達(dá)中有16個(gè)基因差異表達(dá)。SLC25A27，SLC25A12和STARD33個(gè)基因下調(diào)，其中SLC25A27和SLC25A12的產(chǎn)物UCP4能下調(diào)ROS的水平；SLC25A30，TIMM8B，SOD2，BCL2，UCP2，SLC25A23，MIPEP，TP53，SLC25A31，UCP1，CDKN2A，BBC3和SFN共13個(gè)基因上調(diào)，其中SLC25A23介導(dǎo)Ca2+流入，調(diào)節(jié)神經(jīng)元中的ATP水平[44]，SLC25A31編碼腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)位酶，有助于向線粒體提供ADP并向細(xì)胞質(zhì)中釋放ATP[45]。以上差異表達(dá)的基因涉及線粒體功能障礙的多個(gè)方面，對(duì)于其基因改變的背后機(jī)制尚未得到解釋，但或許可從以下證據(jù)獲得部分信息。

Meta分析顯示，MD患者前額葉皮質(zhì)部位的mtDNA序列變異性高于健康觀察者，且患者的mtDNA等位基因表現(xiàn)出明顯的異質(zhì)性，部分等位基因的異質(zhì)性參與了典型與非典型抑郁癥的癥狀劃分[46]。抑郁癥患者前額葉皮質(zhì)中mtDNA水平和線粒體缺失表現(xiàn)亦顯著不同于正常對(duì)照者[47]。以抑郁癥患者和皮質(zhì)酮引發(fā)的抑郁樣模型小鼠為分析對(duì)象發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者和小鼠海馬中mtDNA的數(shù)量呈增加表現(xiàn)，且端粒DNA在抑郁癥中表現(xiàn)出縮短狀態(tài)。作者認(rèn)為端粒DNA平均長(zhǎng)度和mtDNA水平的變化一定程度上反映了在感知或預(yù)期壓力時(shí)機(jī)體改變的代謝策略[48]。Polg1（Polg1基因突變參與了孟德?tīng)栠z傳性線粒體疾病-慢性進(jìn)行性眼外肌麻痹）的顯性失活突變體的轉(zhuǎn)基因小鼠能誘導(dǎo)抑郁樣癥狀，Polg1突變小鼠的室丘腦旁核（paraventricular nucleus of thalamus，PVT）部位呈現(xiàn)高水平的Δ-mtDNA積累，且PVT線粒體中琥珀酸脫氫酶（succinate dehydrogenase，SDH，線粒體呼吸鏈復(fù)合物Ⅱ）和細(xì)胞色素c氧化酶的表達(dá)水平低于正常小鼠，表明Δ-mtDNA在PVT腦區(qū)細(xì)胞的積累引發(fā)細(xì)胞水平的線粒體功能障礙[49]。同時(shí)，mtDNA拷貝數(shù)的異常也被作為區(qū)分雙向情感障礙和重度抑郁癥的診斷學(xué)標(biāo)志[50]。

1.4 線粒體缺陷

線粒體未折疊蛋白質(zhì)響應(yīng)（mitochondria unfolded protein response，UPR mt），是一種激活核編碼線粒體伴侶蛋白熱休克蛋白60（heat shock protein 60，Hsp60）和Hsp70穩(wěn)態(tài)響應(yīng)模式，以促進(jìn)線粒體基質(zhì)積聚的未折疊和錯(cuò)誤折疊蛋白構(gòu)象正?；?，是線粒體缺陷導(dǎo)致的線粒體應(yīng)激反應(yīng)。慢性束縛應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁樣模型小鼠皮質(zhì)中可檢測(cè)到UPR mt相關(guān)分子Hspa9、Hspd1（線粒體伴侶蛋白）、Ubl5、Abcb10（ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）和ClpP水平增加，且UPR mt相關(guān)分子表達(dá)水平與抑郁樣行為學(xué)指標(biāo)相關(guān)[51]。目前關(guān)于線粒體缺陷與抑郁癥聯(lián)系的報(bào)道相對(duì)較少，尚無(wú)直接證據(jù)證明UPR mt誘導(dǎo)抑郁癥發(fā)生，且誘發(fā)線粒體缺陷的原因亦不明確，有待進(jìn)一步深入研究。

圖1 線粒體功能紊亂與抑郁癥的關(guān)系.NLRP3：核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體家族pyrin結(jié)構(gòu)域蛋白3；NO-：一氧化氮負(fù)離子；OH-：羥基自由基；ROS：活性氧；IL-6：白細(xì)胞介素6.?：促進(jìn)；：抑制；：導(dǎo)致.

綜上，線粒體功能紊亂直接或間接地影響抑郁癥的發(fā)生（圖1）。其中，線粒體損傷介導(dǎo)的ROS水平升高引起的機(jī)體氧化應(yīng)激-炎癥反應(yīng)，線粒體三羧酸循環(huán)、呼吸鏈電子傳遞的抑制、mtDNA紊亂誘導(dǎo)的能量發(fā)生障礙及線粒體自身缺陷等被認(rèn)為是線粒體功能紊亂誘導(dǎo)或加重抑郁癥發(fā)生的主要作用機(jī)制。

2 傳統(tǒng)抗抑郁藥物對(duì)線粒體功能的調(diào)節(jié)作用

目前，臨床使用的一線抗抑郁藥物主要集中在選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑和三環(huán)類抗抑郁藥等[52]。經(jīng)典抗抑郁藥物除影響單胺類遞質(zhì)及其相關(guān)的酶和受體外，尚有其他潛在的作用機(jī)制，包含干預(yù)線粒體的功能。神經(jīng)遞質(zhì)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)和酶活性的抑制均需要ATP提供能量，線粒體功能的穩(wěn)定對(duì)現(xiàn)有抗抑郁藥物的藥效發(fā)揮存在一定影響。研究表明，傳統(tǒng)抗抑郁藥物似乎對(duì)線粒體功能的影響表現(xiàn)出雙向性，部分抗抑郁藥物對(duì)線粒體功能呈現(xiàn)保護(hù)作用，但部分研究者得出相反結(jié)果，提示藥物的作用表現(xiàn)復(fù)雜。

體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，三環(huán)類抗抑郁藥物丙咪嗪、5-羥色胺再攝取抑制劑地西帕明、阿米替林和西酞普蘭及去甲腎上腺素再攝取抑制劑米氮平能抑制豬腦線粒體中的呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ表達(dá)[53]。氟伏沙明（選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑）治療14 d后，大鼠皮質(zhì)、海馬和小腦的檸檬酸合酶、蘋(píng)果酸脫氫酶及復(fù)合物Ⅰ，Ⅱ-Ⅲ和Ⅳ的活性降低，作者認(rèn)為該結(jié)果可能與藥物不良反應(yīng)有關(guān)[54]。此外，發(fā)現(xiàn)具有相似化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物對(duì)線粒體的影響表現(xiàn)出不同的作用，如沃替西?。ㄟx擇性5-羥色胺再攝取抑制劑）治療1周后可顯著增加突觸線粒體數(shù)量，同時(shí)上調(diào)線粒體發(fā)生相關(guān)基因DRP1的表達(dá)，但同類藥物氟西汀治療7 d后無(wú)效果[55]。

基于產(chǎn)前應(yīng)激致抑郁模型，丙咪嗪和氟西汀均表現(xiàn)出良好的抗抑郁作用，并發(fā)現(xiàn)氟西汀治療能顯著提高海馬組織蛋白酶D（維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)）、抑微管裝配蛋白（stathmin-1，微管去穩(wěn)定蛋白）和DJ-1（調(diào)節(jié)線粒體生物發(fā)生，氧化防御）蛋白的表達(dá)，丙咪嗪則對(duì)影響海馬線粒體富集的次級(jí)蛋白質(zhì)（冠蛋白1A、絲切蛋白1和COP9）表達(dá)有明顯上調(diào)作用，同時(shí)增加線粒體呼吸鏈復(fù)合物Ⅲ的基因表達(dá)[56]。另一項(xiàng)研究顯示，地昔帕明和氟西汀亞慢性治療21 d，兩者均升高正常大鼠海馬非突觸線粒體內(nèi)細(xì)胞色素氧化酶和谷氨酸脫氫酶活性。其中，地昔帕明能增加突觸重鏈線粒體中的蘋(píng)果酸脫氫酶活性，降低總NADH-細(xì)胞色素c還原酶和細(xì)胞色素氧化酶活性。在非突觸線粒體中，氟西汀還增加了琥珀酸脫氫酶活性，在突觸內(nèi)輕鏈線粒體中，氟西汀可誘導(dǎo)琥珀酸脫氫酶活性的降低[57]?；谏鐣?huì)孤立抑郁模型，氟西汀能上調(diào)模型大鼠海馬部位線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)、跨膜運(yùn)輸相關(guān)的依賴性陰離子通道蛋白1（voltagedependent anion channel protein 1，VDAC1）和VDAC2轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、磷酸鹽和蘋(píng)果酸載體蛋白的表達(dá)，提高能量發(fā)生中糖酵解相關(guān)的己糖激酶1蛋白表達(dá)，降低丙酮酸激酶的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)應(yīng)激誘導(dǎo)三羧酸循環(huán)的檸檬酸合酶和蘋(píng)果酸脫氫酶表達(dá)的降低，改善細(xì)胞的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)和線粒體能量代謝障礙[58]。非典型抗抑郁藥物噻萘普汀能上調(diào)產(chǎn)前應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁樣模型大鼠海馬SDH及NADH脫氫酶鐵硫蛋白4的表達(dá)[59]。

綜上，臨床應(yīng)用廣泛的典型抗抑郁類藥物在研究中顯示其抗抑郁功效與影響線粒體功能相關(guān)，提示線粒體功能保護(hù)在抑郁癥治療、抗抑郁藥物研發(fā)中具有潛在的研究?jī)r(jià)值。在近年來(lái)的新型抗抑郁藥物研究和抗抑郁治療研究中也初步證實(shí)了這一觀點(diǎn)（見(jiàn)表1）。

3 基于改善線粒體功能的抑郁癥治療新策略

3.1 藥物修復(fù)和改善線粒體功能

3.1.1 新型抗抑郁藥物

一項(xiàng)針對(duì)線粒體功能是否影響抑郁癥治療作用的研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，線粒體輔助治療藥物（N-乙酰半胱氨酸、輔酶Q10等抗氧化劑復(fù)合物）輔助治療后，雖未表現(xiàn)出明顯的抗抑郁療效，但能有效改善抗抑郁藥物治療的延遲效應(yīng)以及戒斷癥狀，證明改善線粒體的功能在抑郁癥的治療中不容忽視[60]。采用輔酶Q10對(duì)慢性束縛應(yīng)激模型大鼠進(jìn)行治療，能劑量依賴性地恢復(fù)海馬CAT、GPx和GSH水平，降低海馬組織MDA、NO和8-羥基-2′-脫氧鳥(niǎo)苷水平，逆轉(zhuǎn)抑郁樣癥狀[61-62]。ω3不飽和脂肪酸、維生素C和鋅等抗氧化劑也表現(xiàn)出相似的作用[63]。

使用G蛋白偶聯(lián)雌激素受體的激動(dòng)劑（G-1）治療因雌激素誘導(dǎo)的抑郁模型大鼠，發(fā)現(xiàn)G-1能逆轉(zhuǎn)模型大鼠海馬部位UCP2，SOD和Bcl-2蛋白表達(dá)的降低，增加腦部線粒體膜電位，提示G-1可通過(guò)提高抗氧化能力、保護(hù)線粒體功能、降低神經(jīng)元細(xì)胞凋亡發(fā)揮抗抑郁作用[64]。新型抗抑郁藥物5-（4-羥基-3-甲氧基亞氨基）-2-硫代-4-噻唑烷酮對(duì)皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的抑郁樣大鼠皮質(zhì)、顳葉、海馬區(qū)的葡萄糖能量代謝低下有顯著改善作用，能增加線粒體向神經(jīng)元的順行運(yùn)輸，增加神經(jīng)遞質(zhì)釋放所需能量[35]。催產(chǎn)素對(duì)母體分離應(yīng)激小鼠有良好的抗抑郁作用，能提高模型小鼠海馬ATP和GSH水平，降低ROS表達(dá)，發(fā)揮線粒體保護(hù)功能，同時(shí)抑制炎癥反應(yīng)[65]。

快速抗抑郁藥氯胺酮給藥2 h即能顯著升高小鼠ATP水平，增加氧化磷酸化相關(guān)復(fù)合物Ⅰ的活性，同時(shí)降低ROS的水平，減輕氧化應(yīng)激對(duì)蛋白的損傷，這可能是氯胺酮發(fā)揮快速抗抑郁作用的機(jī)制之一[66]。降血脂藥阿托伐他汀也被證實(shí)可通過(guò)保護(hù)線粒體膜電位，下調(diào)NO和ROS水平，降低氧化應(yīng)激損傷，改善谷氨酸誘發(fā)的神經(jīng)興奮性毒性，發(fā)揮抗抑郁作用[67]。

3.1.2 中藥成分

西洛他唑（雷公藤紅素）能預(yù)防慢性束縛應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁模型大鼠海馬線粒體復(fù)合物Ⅰ-Ⅳ活性降低，改善線粒體功能障礙，同時(shí)激活Nrf2抗氧化信號(hào)通路發(fā)揮抗抑郁作用[68]。白藜蘆醇對(duì)脂多糖刺激誘導(dǎo)的小鼠抑郁樣行為有對(duì)抗作用，該作用與逆轉(zhuǎn)小鼠海馬線粒體氧化應(yīng)激和ATP產(chǎn)生降低有關(guān)[69]。羅馬洋甘菊精油（主要成分α-蒎烯）能減弱Wistar Kyoto大鼠的抑郁樣行為表現(xiàn)，與其上調(diào)海馬和皮質(zhì)中涉及氧化磷酸化的蛋白（細(xì)胞色素c氧化酶亞基6C2、7A2和ATP合酶亞基e）表達(dá)，保護(hù)線粒體功能有關(guān)[70]。柚皮苷和舍曲林聯(lián)合治療能對(duì)抗多柔比星誘導(dǎo)的抑郁樣行為，柚皮苷及柚皮苷+舍曲林均能顯著保護(hù)線粒體復(fù)合物Ⅰ-Ⅲ活性，減輕氧化應(yīng)激，且聯(lián)合應(yīng)用表現(xiàn)出更佳療效[71]。黃芩苷[72]、沒(méi)食子酸[73]、中藥配方（人參、當(dāng)歸、遠(yuǎn)志、酸棗仁等組成）[74]等中藥活性成分或中藥復(fù)方提取物對(duì)不同抑郁模型動(dòng)物表現(xiàn)出抗抑郁作用，并具有良好抗氧化作用，其抗氧化作用與改善線粒體功能相關(guān)。

3.2 非藥物治療

除藥物能通過(guò)直接改善線粒體功能緩解抑郁癥狀外，其他一些非藥物治療方式（激光照射、運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、外源性線粒體移植）亦能間接干預(yù)線粒體功能，有望成為抗抑郁治療的新策略。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)空間限制性小鼠和Abelson輔助整合位點(diǎn)1敲除誘導(dǎo)的抑郁樣小鼠，采用低水平激光治療后，小鼠前額葉皮質(zhì)中ATP生物合成和線粒體復(fù)合物Ⅳ表達(dá)水平顯著升高，抑郁樣癥狀得到緩解[75]。近紅外光的磷磁性共振能激活細(xì)胞色素c氧化酶[76]表達(dá)。產(chǎn)前暴露于糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的大鼠抑郁樣行為，可以通過(guò)早期的平板運(yùn)動(dòng)干預(yù)獲得預(yù)防、治療效果，抑郁行為的改善受海馬線粒體功能改善的影響[77]。注射外源性的線粒體能顯著改善脂多糖誘導(dǎo)的小鼠抑郁樣行為，作用機(jī)制可能與恢復(fù)ATP的產(chǎn)生功能及降低星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的活化有關(guān)[78]。電針配合帕羅西汀治療慢性不可預(yù)測(cè)的輕度應(yīng)激抑郁模型大鼠，蛋白質(zhì)組學(xué)結(jié)果顯示，電針作為輔助治療能改善大鼠海馬突觸和線粒體蛋白表達(dá)，表現(xiàn)出線粒體保護(hù)作用，獲得良好療效[79]。

表1 抗抑郁藥物對(duì)線粒體功能紊亂的影響

續(xù)表1

綜上，線粒體在能量代謝、氧化應(yīng)激和遺傳調(diào)控等方面所呈現(xiàn)的線粒體功能紊亂與抑郁癥的發(fā)病和治療關(guān)系密切?，F(xiàn)代研究表明，經(jīng)典抗抑郁藥物、非經(jīng)典抗抑郁藥物及其他治療手段，均可從干預(yù)線粒體功能紊亂角度發(fā)揮一定的抗抑郁作用或輔助治療效應(yīng)，對(duì)抗抑郁藥物的篩選、開(kāi)發(fā)及現(xiàn)有藥物的深入研究具有良好的學(xué)術(shù)借鑒意義。

4 結(jié)語(yǔ)

抑郁癥作為常見(jiàn)精神疾病之一，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與遺傳、神經(jīng)生化、神經(jīng)內(nèi)分泌和炎癥反應(yīng)等因素相關(guān)，致使其治療難度增加。線粒體作為機(jī)體一種供能細(xì)胞器，具有合成ATP為細(xì)胞提供能量、三羧酸循環(huán)、氧化磷酸化和儲(chǔ)存鈣離子等眾多生理功能?，F(xiàn)代研究已證實(shí)，線粒體功能紊亂與抑郁癥的發(fā)病和治療關(guān)系密切，并與抑郁癥其他病理機(jī)制相互影響。本文主要從能量代謝、氧化應(yīng)激和遺傳調(diào)控等方面闡釋線粒體功能紊亂與抑郁癥發(fā)生發(fā)展病理機(jī)制的關(guān)聯(lián)，同時(shí)總結(jié)了一些治療藥物和治療手段的干預(yù)作用，以期為治療抑郁癥藥物的研發(fā)及抑郁癥臨床聯(lián)合用藥治療方案的實(shí)施提供參考依據(jù)。但回顧文獻(xiàn)總結(jié)，以下問(wèn)題仍值得進(jìn)一步關(guān)注。

首先，在研究經(jīng)典抗抑郁藥物對(duì)線粒體功能的影響中，部分研究結(jié)果表現(xiàn)出矛盾或差異調(diào)控，如結(jié)構(gòu)相似藥物氟西汀和沃替西汀表現(xiàn)出不同作用，氟西汀呈現(xiàn)的對(duì)線粒體功能的差異調(diào)控。提示應(yīng)注意機(jī)體不同腦區(qū)線粒體在功能上可能具有差別，可尋找與抑郁癥發(fā)生最為密切的靶點(diǎn)部位，從而提高治療藥物選擇性，減少副作用；并且，在實(shí)驗(yàn)研究中應(yīng)注意對(duì)藥物量效關(guān)系及不同抑郁模型動(dòng)物自身線粒體功能紊亂差異的基礎(chǔ)研究，有助于抗抑郁藥干預(yù)線粒體功能研究的深入及實(shí)用性。其次，研究發(fā)現(xiàn)一些臨床用于治療其他疾病的藥物因具有影響氧化應(yīng)激的作用，可通過(guò)干預(yù)線粒體功能紊亂而發(fā)揮一定抗抑郁作用，由此提示，對(duì)這些藥物的深入研究，可為臨床抑郁癥伴隨和（或）并發(fā)其他疾病患者（如高脂血癥）的治療提供具有多重效應(yīng)的藥物，從而減少聯(lián)合用藥帶來(lái)的不良反應(yīng)。最后，基于抑郁癥中線粒體功能紊亂，建議在今后抗抑郁新藥或快速抗抑郁藥的研發(fā)中，可從藥物能否兼具線粒體保護(hù)功能及抑制氧化應(yīng)激伴隨的炎癥-凋亡作用，以及能否調(diào)控線粒體氧化磷酸化系統(tǒng)，改善三羧酸循環(huán)和電子呼吸鏈相關(guān)的酶活性等為切入點(diǎn)，對(duì)候選藥物（包括中藥成分）進(jìn)行篩選，尋找以改善線粒體功能為治療靶點(diǎn)的新型抗抑郁癥藥物。