T-SPOT.TB、ADA、TBDNA對(duì)結(jié)核性胸膜炎的診斷價(jià)值分析

陳炎城 何丹 曾運(yùn)泉

【摘要】 目的：探討T-SPOT.TB、ADA、TBDNA對(duì)結(jié)核性胸膜炎的診斷價(jià)值。方法：選取本院2016年8月-2019年3月收治的30例結(jié)核性胸膜炎患者納入結(jié)核性胸膜炎組，25例癌性胸腔積液、2例肺炎性胸腔積液、2例膿胸納入非結(jié)核性胸膜炎組（共29例）;使用ELISPOT試劑盒對(duì)胸腔積液進(jìn)行T-SPOT.TB分析、日立HITACHI7600-110型全自動(dòng)生化分析儀對(duì)胸腔積液進(jìn)行ADA活性檢測(cè)、PCR反應(yīng)檢測(cè)胸腔積液TBDNA水平。結(jié)果：T-SPOT.TB敏感度為80.0%（24/30），特異度為75.9%（22/29），結(jié)核性胸膜炎組抗原A孔平均計(jì)數(shù)（41.54±13.52）個(gè)，高于非結(jié)核性胸膜炎A孔平均計(jì)數(shù)（9.21±3.79）個(gè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。ADA敏感度為86.7%（26/30），特異度為79.3%（23/29），ADA均值（54.05±23.04）U/L，高于非結(jié)核性胸膜炎均值（13.55±7.66）U/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。TBDNA陽(yáng)性比例33.3%（10/30）明顯高于非結(jié)核性胸膜炎陽(yáng)性比例10.3%（3/29）（P<0.05），TBDNA診斷的敏感度為33.3%（10/30），特異度為86.7%（26/29）。外周血T-SPOT.TB敏感度、胸腔積液ADA敏感度均高于TBDNA（80.0%、86.7% vs 33.3%）（P<0.05），T-SPOT.TB敏感度與ADA敏感相近（80.8% vs 86.7%）（P>0.05）。TBDNA特異度均高于T-SPOT.TB特異度、ADA特異度（89.7% vs 75.9%、79.3%）（P<0.05）;T-SPOT.TB特異度、ADA特異度相近（75.9% vs 79.3%）（P>0.05）。當(dāng)T-SPOT.TB、ADA、TBDNA3項(xiàng)檢測(cè)均為陽(yáng)性，相比于T-SPOT.TB和ADA、T-SPOT.TB和TBDNA、ADA和TBDNA2項(xiàng)檢測(cè)為陽(yáng)性，其特異度最高（96.6% vs 89.7%、93.1%、93.1%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。當(dāng)T-SPOT.TB、ADA、TBDNA3項(xiàng)檢測(cè)中任意一項(xiàng)為陽(yáng)性，相比于T-SPOT.TB和ADA、T-SPOT.TB和TBDNA、ADA和TBDNA2項(xiàng)檢測(cè)任意一項(xiàng)為陽(yáng)性，其敏感度最高（96.7% vs 93.3%、76.7%、80.0%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：T-SPOT.TB、ADA與TBDNA聯(lián)合檢測(cè)是敏感度、特異度較高的結(jié)核性胸膜炎的診斷方法，其串聯(lián)使用時(shí)，特異度最高，其并聯(lián)使用時(shí)，敏感度度最高。

【關(guān)鍵詞】 T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn) 腺苷脫氨酶 TBDNA 結(jié)核性胸膜炎 診斷價(jià)值

The Value of T-SPOT.TB， ADA and TBDNA in the Diagnosis of Tuberculous Pleurisy/CHEN Yancheng， HE Dan， ZENG Yunquan. //Medical Innovation of China， 2020， 17（13）： 0-036

[Abstract] Objective： To investigate the value of T-SPOT.TB， ADA and TBDNA in the diagnosis of tuberculous pleurisy. Method： From August 2016 to March 2019， 30 patients with tuberculous pleurisy were selected as tuberculous pleurisy group， 25 patients with Cancerous Pleural effusion， 2 patients with pneumonia pleural effusion and 2 patients with leakage fluid were selected as non tuberculous pleurisy group with a total of

29 cases. T-SPOT.TB analysis was performed for pleural effusion with ELISPOT kit， ADA activity test was performed for pleural effusion with Hitachi Hitachi 7600-110 automatic biochemical analyzer， and the level of TBDNA in pleural effusion was detected by PCR. Result： The sensitivity of T-SPOT.TB was 80.0% （24/30）， and the specificity was 75.9% （22/29）. The average number of a-hole in tuberculous pleurisy group was （41.54±13.52）， which was higher than that in non tuberculous pleurisy group （9.21±3.79）， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The sensitivity of ADA was 86.7% （26/30）， the specificity was 79.3% （23/29）， and the mean value of ADA was （54.05±23.04） U/L， which was higher than that of non tuberculous pleurisy （13.55±7.66） U/L，

and the difference was statistically significant （P<0.05）. The positive rate of TBDNA was 33.3% （10/30）， which was significantly higher than that of non tuberculous pleurisy 10.3% （3/29） （P<0.05）. The sensitivity and specificity of TBDNA diagnosis were 33.3% （10/30） and 86.7% （26/49）. The sensitivity of T-SPOT.TB in peripheral blood and ADA in pleural effusion were higher than that of TBDNA （80.0%， 86.7% vs 33.3%） （P<0.05）. The sensitivity of T-SPOT.TB was similar to that of ADA （80.8% vs 86.7%） ， and the difference was not statistically significant （P>0.05）. The specificity of TBDNA were higher than those of T-SPOT.TB and ADA （89.7% vs 75.9%， 79.3%）， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The specificity T-SPOT.TB and ADA were similar （75.9% vs 79.3%）， and the differences were not statistically significant （P>0.05）. When T-SPOT.TB， ADA and TBDNA were all positive， compared with T-SPOT.TB and ADA， T-SPOT.TB and TBDNA， ADA and TBDNA， the specificity was the highest （96.6% vs 89.7%， 93.1%， 93.1%）， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. When one of T-SPOT.TB， ADA and TBDNA was positive， compared with T-SPOT.TB and ADA， T-SPOT.TB and TBDNA， ADA and TBDNA， the sensitivity was the highest （96.7% vs 93.3%， 76.7%， 80.0%）， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： The combination of T-SPOT.TB， ADA and TBDNA is the diagnostic methods of tuberculous pleurisy with high sensitivity and specificity. When they are used in series， the specificity is the highest. When they are used in parallel， the sensitivity is the highest.

[Key words] T cell spot test Adenosine deaminase TBDNA Tuberculous pleurisy Diagnostic value

First-authors address： Meizhou Peoples Hospital， Meizhou 514000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.13.008

結(jié)核性胸膜炎是一種由結(jié)核分枝桿菌引起的呼吸系統(tǒng)疾病，以發(fā)熱、胸痛和咳嗽為主要臨床表現(xiàn)[1-2]。結(jié)核性胸膜炎的診斷仍然受到檢測(cè)方法和技術(shù)的限制。胸片和超聲技術(shù)在結(jié)核性胸膜炎診斷中的應(yīng)用由于特異性差而受到限制，這反過(guò)來(lái)增加了對(duì)該病的診斷和治療難度。結(jié)核性胸膜炎的明確診斷取決于胸膜積液或胸膜組織中結(jié)核分枝桿菌的分離，但分枝桿菌培養(yǎng)很費(fèi)時(shí)，需要數(shù)周才能獲得結(jié)果[3]。此外，即使采用先進(jìn)的培養(yǎng)技術(shù)，積液的診斷率仍可達(dá)到63%。盡管也可以通過(guò)胸膜組織學(xué)方法進(jìn)行診斷，但對(duì)于老年人，潛在合并癥和高危人群，其可能不耐受。細(xì)胞免疫功能在免疫疾病的發(fā)展中起重要作用。相關(guān)研究表明，結(jié)核分枝桿菌的控制與巨噬細(xì)胞密切相關(guān)[4]。據(jù)報(bào)道，T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)（T-SPOT.TB）在檢測(cè)肺外結(jié)核方面具有較高的敏感性[5-6]，多種胸膜生物標(biāo)志物已用于輔助結(jié)核性胸膜炎的診斷，這些包括腺苷脫氨酶（ADA），干擾素-γ（IFN-γ）和胸腔積液TB-DNA的測(cè)定。ADA可以參與多種炎癥反應(yīng)，可以誘導(dǎo)組織損傷和炎癥反應(yīng)[7]。薈萃分析顯示，ADA和TB-DNA對(duì)于結(jié)核性胸膜炎似乎相對(duì)準(zhǔn)確盡管薈萃分析顯示，TB-DNA雖然是結(jié)核分枝桿菌感染的有力指標(biāo)，但在胸腔積液中TB-DNA并不優(yōu)于ADA和IFN-γ水平[8]。本研究擬探討T-SPOT.TB、ADA、TBDNA對(duì)結(jié)核性胸膜炎的診斷價(jià)值，為結(jié)核性胸膜炎的早期診斷及治療提高理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本院2016年8月-2019年3月收治的結(jié)核性胸膜炎患者30例以及非結(jié)核性胸膜炎29例（25例癌性胸腔積液、2例肺炎性胸腔積液、2例膿胸）為研究對(duì)象。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①結(jié)核性胸膜炎患者經(jīng)臨床癥狀、胸膜活檢、X線檢查確診;②涂片或培養(yǎng)有結(jié)核分枝桿菌;③組織或胸膜活檢病理為結(jié)核病變;④經(jīng)抗結(jié)核治療胸腔積液明顯吸收。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期孕婦;②嚴(yán)重呼吸道疾病者;③近3個(gè)月有手術(shù)、創(chuàng)傷史。收集兩組患者臨床特征和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果（胸膜液中的蛋白質(zhì)和乳酸脫氫酶、痰和胸膜液的耐酸涂片和分枝桿菌培養(yǎng)）。所有患者接受了胸腔穿刺術(shù)，并收集50 mL胸膜液。常規(guī)診斷測(cè)試包括細(xì)胞計(jì)數(shù)，耐酸涂片以及細(xì)菌，真菌和分枝桿菌的培養(yǎng)。胸部影像學(xué)包括放射線照片和計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）掃描。記錄胸腔積液的位置和數(shù)量（如果胸腔不透性小于胸部X線檢查的一半胸腔積液，則胸腔積液的數(shù)量為小;反之為大）。該研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理協(xié)會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 檢測(cè)方法 （1）T-SPOT.TB的檢測(cè)：使用ELISPOT試劑盒（T-SPOT-TB;Oxford Immunotec Ltd，英國(guó)牛津）進(jìn)行T-SPOT.TB分析。簡(jiǎn)而言之，使用Ficolle Hypaque分離胸腔積液?jiǎn)魏思?xì)胞（PEMC），然后洗滌，重新懸浮并計(jì)數(shù)。將PEMC添加到用小鼠包被的孔中（每孔250 000個(gè)PEMC）。單克隆抗IFN-γ抗體包含6-kDa早期分泌的抗原靶標(biāo)（ESAT-6）或培養(yǎng)濾液蛋白10（CFP10）和促分裂原（植物血凝素）（陽(yáng)性對(duì)照），進(jìn)行板的培養(yǎng)，洗滌，復(fù)染和可視化。

（2）ADA的檢測(cè)：ADA檢測(cè)采用速率法，儀器采用日立HITACHI7600-110型全自動(dòng)生化分析儀。ADA活性使用市售試劑盒（腺苷脫氨酶測(cè)定試劑盒，Diazyme Laboratories，Poway，CA，美國(guó)）在37 ℃下進(jìn)行比色測(cè)定的。抽取胸腔積液3 mL，離心取上清液，通過(guò)添加ADA特異性抑制劑來(lái)確定ADA同工酶的活性。ADA的單位定義為在37 ℃下每分鐘從腺苷產(chǎn)生1 μmol肌苷的酶量，結(jié)果以每升胸膜液國(guó)際單位（IU/L）表示。（3）TBDNA的測(cè)定：患者胸腔積液10 mL加入180 mL消化液（通過(guò)將10 mL Tween 20加到2 mL TE Buffer，pH 8.0中制備）并渦旋混合。以10 000 rpm離心1 min后，將20 mL蛋白酶K（20 mg/mL）添加至下部澄清相中并輕輕混合。將樣品在56℃孵育1 h，然后在90 ℃孵育 以滅活蛋白酶K。短暫離心后，將較低的澄清相轉(zhuǎn)移到easyMAG容器中。使用Generic 2.0.1程序提取DNA。使用TBDNA引物和TaqMan探針。每個(gè)

30 mL反應(yīng)液均包含15 μL Quantitech PCR Mastermix（QIAGEN），每種引物0.3 μM，0.2 μM FAM（熒光素）標(biāo)記的MTBC探針，0.05 μM Cy5標(biāo)記的PhHV探針和10 μL DNA。使用ABI Prism 7500序列檢測(cè)系統(tǒng)（Applied Biosystems，Warrington，UK）使用擴(kuò)增曲線進(jìn)行PCR擴(kuò)增：在50 ℃進(jìn)行2 min的循環(huán)，在95 ℃進(jìn)行10 min的循環(huán)，然后進(jìn)行15次的50個(gè)循環(huán)在90 ℃的溫度下進(jìn)行1 s，在60 ℃的溫度下進(jìn)行1 min，6CT截止值。當(dāng)CT值為40表示實(shí)時(shí)PCR陽(yáng)性結(jié)果。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）T-SPOT.TB的診斷標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)斑點(diǎn)進(jìn)行計(jì)數(shù)，如果測(cè)試孔中的斑點(diǎn)數(shù)減去對(duì)照孔中的斑點(diǎn)數(shù)≥6，或兩個(gè)測(cè)試孔中的斑點(diǎn)計(jì)數(shù)至少是陰性對(duì)照孔的兩倍，為陽(yáng)性，反之則為陰性;

（2）ADA的診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)試劑盒設(shè)定的指標(biāo)臨界值，ADA<24 U/L為陰性，反之則為陰性;（3）TBDNA的診斷標(biāo)準(zhǔn)：當(dāng)TBDNAC的T值≥40表示實(shí)時(shí)PCR陽(yáng)性結(jié)果，反之則為陰性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟禁進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 T-SPOT.TB、ADA、TBDNA的單項(xiàng)診斷價(jià)

值 T-SPOT.TB敏感度為80.0%（24/30），特異度為75.9%（22/29），結(jié)核性胸膜炎組抗原A孔平均計(jì)數(shù)（41.54±13.52）個(gè)，高于非結(jié)核性胸膜炎A孔平均計(jì)數(shù)（9.21±3.79）個(gè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。ADA敏感度為86.7%（26/30），特異度為79.3%（23/29），ADA均值（54.05±23.04）U/L，

高于非結(jié)核性胸膜炎均值（13.55±7.66）U/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。TBDNA陽(yáng)性比例33.3%（10/30）明顯高于非結(jié)核性胸膜炎陽(yáng)性比例10.3%（3/29）（P<0.05），TBDNA診斷的敏感度為33.3%（10/30），特異度為86.7%（26/29）。外周血T-SPOT.TB敏感度、胸腔積液ADA敏感度均高于TBDNA（80.0%、86.7% vs 33.3%）（P<0.05），T-SPOT.TB敏感度與ADA敏感相近（80.8% vs 86.7%）（P>0.05）。TBDNA特異度均高于T-SPOT.TB特異度、ADA特異度（89.7% vs 75.9%、79.3%）（P<0.05）;T-SPOT.TB特異度、ADA特異度相近（75.9% vs 79.3%）（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 T-SPOT.TB、ADA、TBDNA的串聯(lián)試驗(yàn)的診斷價(jià)值分析 當(dāng)T-SPOT.TB、ADA、TBDNA3項(xiàng)檢測(cè)均為陽(yáng)性，相比于T-SPOT.TB和ADA、T-SPOT.TB和TBDNA、ADA和TBDNA2項(xiàng)檢測(cè)為陽(yáng)性，其特異度最高（96.6% vs 89.7%、93.1%、93.1%），但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 T-SPOT.TB、ADA、TBDNA的并聯(lián)試驗(yàn)的診斷價(jià)值分析 當(dāng)T-SPOT.TB、ADA、TBDNA3項(xiàng)檢測(cè)中任意一項(xiàng)為陽(yáng)性，相比于T-SPOT.TB和ADA、T-SPOT.TB和TBDNA、ADA和TBDNA2項(xiàng)檢測(cè)任意一項(xiàng)為陽(yáng)性，其敏感度最高（96.7% vs 93.3%、76.7%、80.0%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

結(jié)核性胸膜炎是繼淋巴結(jié)結(jié)核之后活動(dòng)性結(jié)核桿菌感染的第二常見(jiàn)的肺外表現(xiàn)，占結(jié)核病例的23%，在西歐占胸腔積液的30%。從疾病發(fā)作開始，可能在7～30 d產(chǎn)生胸腔積液。作為一種常見(jiàn)的單側(cè)胸腔積液疾病，結(jié)核性胸膜炎可影響任何年齡的患者。胸腔積液的形成是結(jié)核性胸膜炎的主要特征。研究表明，世界范圍內(nèi)結(jié)核性胸膜炎的發(fā)病率相對(duì)較高，主要類型是結(jié)核性胸膜炎。臨床癥狀的觀察和生化檢查對(duì)胸腔積液的檢測(cè)對(duì)于結(jié)核性胸膜炎的診斷都是重要的。值得注意的是，缺乏典型的表現(xiàn)以及生化指標(biāo)和常規(guī)檢查的低特異性增加了診斷的難度。因此，需要開發(fā)可靠的結(jié)核性胸膜炎診斷方法。

作為結(jié)核病診斷的主要方法，T-SPOT.TB可用于準(zhǔn)確確定可分泌抗體和細(xì)胞因子的細(xì)胞數(shù)量，因此T-SPOT.TB的結(jié)果可反映體內(nèi)的細(xì)胞因子水平[9-10]。研究表明，使用T-SPOT.TB技術(shù)可以提高結(jié)核性胸膜炎診斷的陽(yáng)性率，但是有誤診的報(bào)道。因此，需要聯(lián)合診斷以提高結(jié)核性胸膜炎的陽(yáng)性診斷率[11]。T-SPOT.TB對(duì)結(jié)核性胸膜炎的診斷性能已在各種環(huán)境下進(jìn)行了檢查，大多數(shù)研究從敏感性和特異性分析中排除了中間結(jié)果。 盡管研究之間存在異質(zhì)性，但有兩個(gè)重要發(fā)現(xiàn)。 首先，在低負(fù)荷情況下，具有高度免疫能力的患者組的研究顯示，由于強(qiáng)烈的胸膜T細(xì)胞反應(yīng)，假陰性結(jié)果較少。其次，胸膜液T-SPOT.TB檢測(cè)靈敏度更高，不確定的結(jié)果較少，比QuantiFERON-TB金管內(nèi)（QFT-GIT）分析法要高，這反映了T-SPOT.TB分析法對(duì)單核細(xì)胞數(shù)量的強(qiáng)制性要求[12-13]。ADA是T輔助淋巴細(xì)胞亞群的特征性細(xì)胞因子。結(jié)核分枝桿菌感染后，病變部位的巨噬細(xì)胞將被激活，胸腔積液和血液中的ADA含量將逐漸增加。研究表明，ADA對(duì)結(jié)核病中Th1型免疫反應(yīng)具有雙重調(diào)節(jié)作用。一方面，ADA可以誘導(dǎo)CD4+向Th1分化。另一方面，ADA可以抑制Th1細(xì)胞增殖，從而抑制由Th1型免疫反應(yīng)引起的對(duì)身體的損害[14-15]。TBDNA編碼的TBDNA蛋白具有228個(gè)氨基酸，相對(duì)分子質(zhì)量約為24 000，是一種僅由MTB復(fù)合體（包括MTB，牛分枝桿菌和非洲分枝桿菌）分泌的特定蛋白。蛋白在復(fù)制的早期由結(jié)合桿菌復(fù)合物分泌。TBDNA約占上清液培養(yǎng)濾液中總蛋白的8%。作為候選診斷標(biāo)志物，TBDNA一個(gè)突出優(yōu)點(diǎn)是它僅在極少數(shù)結(jié)核菌株中表達(dá)（例如東京，莫?jiǎng)诤投砹_斯等），而在絕大多數(shù)結(jié)核菌株中卻不表達(dá)[16]。在活動(dòng)性結(jié)核病檢測(cè)中，用作皮膚測(cè)試抗原的TBDNA的敏感性和特異性分別高達(dá)98.1和100%。使用生物信息學(xué)，發(fā)現(xiàn)沒(méi)有表位與TBDNA蛋白相似，這表明TBDNA是獨(dú)特的[17-18]。

本次研究結(jié)果顯示，T-SPOT.TB敏感度、ADA敏感度均高于TBDNA（80.0%、86.7% vs33.3%），T-SPOT.TB敏感度與ADA敏感相近（80.0% vs 86.7%）。TBDNA特異度均高于外周血T-SPOT.TB特異度、胸腔積液ADA特異度（89.7% vs 75.9%、79.3%）;T-SPOT.TB特異度、ADA特異度（75.9% vs 79.3%）相近。當(dāng)T-SPOT.TB、ADA、TBDNA3項(xiàng)檢測(cè)均為陽(yáng)性，相比于T-SPOT.TB和ADA、T-SPOT.TB和TBDNA、ADA和TBDNA2項(xiàng)檢測(cè)為陽(yáng)性，其特異度最高（96.6% vs 89.7%、93.1%、93.1%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明T-SPOT.TB、ADA、TBDNA3串聯(lián)診斷能夠更好地降低誤診率。當(dāng)T-SPOT.TB、ADA、TBDNA3項(xiàng)檢測(cè)中任意一項(xiàng)為陽(yáng)性，相比于T-SPOT.TB和ADA、T-SPOT.TB和TBDNA、ADA和TBDNA2項(xiàng)檢測(cè)任意一項(xiàng)為陽(yáng)性，其敏感度最高（96.7% vs 93.3%、76.7%、80.0%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。說(shuō)明T-SPOT.TB、ADA、TBDNA并聯(lián)診斷能夠更好地降低漏診率。

綜上所述，T-SPOT.TB、ADA、TBDNA是敏感度、特異度較高的結(jié)核性胸膜炎的診斷方法，其串聯(lián)使用時(shí)，特異度最高，其并聯(lián)使用時(shí)，敏感度度最高。

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（收稿日期：2020-03-20） （本文編輯：周亞杰）