新生兒敗血癥的診療進(jìn)展

洪美婷 敖當(dāng)

【摘要】 新生兒敗血癥（neonatal septicemia，NS）是指新生兒期感染并可培養(yǎng)出各種致病菌所引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征。新生兒是一個(gè)特殊的群體，雖然醫(yī)療條件、環(huán)境衛(wèi)生日漸改善，仍然是威脅新生兒生命的重大疾病之一，因此對(duì)新生兒敗血癥進(jìn)行早期識(shí)別、早期診斷、早期治療顯得尤為重要。但新生兒敗血癥缺乏特異性，且血培養(yǎng)作為診斷敗血癥的金標(biāo)準(zhǔn)有所需時(shí)間長(zhǎng)、陽(yáng)性率低的特點(diǎn)，對(duì)診斷具有一定的難度。因此本文將對(duì)新生兒敗血癥的高危因素、臨床表現(xiàn)、病原體分析及實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行論述。

【關(guān)鍵詞】 新生兒敗血癥 早發(fā)敗血癥 晚發(fā)敗血癥 血培養(yǎng)

Progress in Diagnosis and Treatment of Neonatal Septicemia/HONG Meiting， AO Dang. //Medical Innovation of China， 2020， 17（13）： -172

[Abstract] Neonatal septicemia （NS） refers to systemic inflammatory response syndrome caused by neonatal infection and culturing various pathogenic bacteria. Newborn is a special group， although the medical conditions and environmental hygiene are improving day by day， it is still one of the major diseases that threaten the life of newborn， so it is particularly important to early identify， early diagnosis and early treatment of NS. However， NS is lack of specificity， and it takes a long time and low positive rate for blood culture as the gold standard for the diagnosis of septicemia， which is difficult to diagnose. Therefore， this paper will discuss the high risk factors， clinical manifestations， pathogen analysis and laboratory examination of NS.

[Key words] Neonatal septicemia Early-onset sepsis Late-onset sepsis Blood culture

First-authors address： Guangdong Medical University， Zhanjiang 524000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.13.042

新生兒敗血癥在存活新生兒中的發(fā)病率為4.5‰～9.7‰[1]，雖然醫(yī)療條件、環(huán)境衛(wèi)生日漸改善，仍是嚴(yán)重威脅新生兒生命的重大疾病。除外界因素影響，還有新生兒免疫器官及系統(tǒng)發(fā)育相對(duì)不成熟，抵抗力相對(duì)低下，故對(duì)外界環(huán)境適應(yīng)力差，生存能力弱，使得新生兒容易發(fā)生各種感染，且感染容易進(jìn)一步發(fā)展成全身炎癥反應(yīng)綜合征，甚至感染性休克，最后導(dǎo)致死亡。加之近年來(lái)，病原譜發(fā)生變化，如B族鏈球菌（group B streptococcus，GBS）在早發(fā)敗血癥（earLy-onset sepsis，EOS）中檢出有增高趨勢(shì)[2]，同時(shí)由于侵入性操作的增加，廣譜抗生素的大量應(yīng)用，條件致病菌、多重耐藥菌、真菌引起的膿毒癥日漸增多，據(jù)近5年的研究顯示，新生兒敗血癥的發(fā)病率下降極為緩慢[3]，甚至文獻(xiàn)[4]報(bào)道重癥敗血癥的發(fā)病率有逐年增高的趨勢(shì)。

1986年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組制定了“新生兒敗血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)初步方案”[5]，隨著對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)，醫(yī)療技術(shù)的提高，于2003年又制定了“新生兒敗血癥診療方案”[6]。但時(shí)代、環(huán)境、技術(shù)都在變化，抗菌譜特別是B族鏈球菌在早發(fā)型敗血癥中檢出有增高趨勢(shì)[7]，非特異性檢查手段的更新，抗菌藥物使用的觀念發(fā)生變化等，因此中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)新生兒科醫(yī)師分會(huì)感染專業(yè)委員會(huì)，結(jié)合我國(guó)實(shí)際國(guó)情，于2019年制定“新生兒敗血癥診斷及治療專家共識(shí)（2019版）”[8]。

膿毒癥（sepsis）是指各種包括細(xì)菌、病毒、真菌、原蟲等感染所引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，其中血液或者無(wú)菌腔隙能培養(yǎng)出致病菌的稱敗血癥（septicemia）。由于新生兒不會(huì)口頭表達(dá)，臨床表現(xiàn)不典型，血培養(yǎng)結(jié)果出來(lái)慢，新生兒敗血癥的診斷在平時(shí)臨床工作中有一定的難度，需要根據(jù)病史中是否存在高危因素，結(jié)合臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)等綜合考慮，而明確診斷則需要培養(yǎng)出致病菌。

新生兒敗血癥根據(jù)發(fā)病時(shí)間，被分為早發(fā)敗血癥（earLy-onset sepsis，EOS）和晚發(fā)敗血癥（Late-onset sepsis，LOS）。EOS定義為發(fā)病時(shí)間≤3日齡，而LOS為>3日齡[9]?？紤]到EOS與LOS在高危因素、臨床表現(xiàn)、致病菌以及治療上存在差異性，需分別討論。

1 高危因素

1.1 以下主要因素與EOS的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān) 尤其是GBS感染[10-12]，大多考慮是母體病原菌的垂直傳播（產(chǎn)前或產(chǎn)時(shí)感染）。（1）絨毛膜羊膜炎：絨毛膜羊膜炎可能反映的是宮內(nèi)發(fā)生的感染[13]。（2）產(chǎn)時(shí)孕婦發(fā)熱，體溫≥38 ℃。（3）分娩時(shí)新生兒胎齡<37周和/或低出生體重。（4）母體GBS移植和其他發(fā)現(xiàn)會(huì)增加新生兒GBS感染的風(fēng)險(xiǎn)，包括以下任何一項(xiàng)：①妊娠期間、妊娠晚期，GBS陰道-直腸篩查陽(yáng)性;②先前患有GBS疾病的嬰兒;③當(dāng)前懷孕期間有GBS細(xì)菌尿;④產(chǎn)時(shí)核酸擴(kuò)增試驗(yàn)對(duì)GBS呈陽(yáng)性。（5）胎膜早破≥18 h：當(dāng)膜破裂超過(guò)18 h時(shí)，證明敗血癥的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加10倍至1%[14]。

1.2 LOS大多是院內(nèi)發(fā)生的感染和/或社區(qū)獲得性感染 （1）早產(chǎn)和/或低出生體重兒：胎齡、出生體重越不理想的新生兒住院時(shí)間也相對(duì)越長(zhǎng)，發(fā)生院內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)也就越大。（2）有創(chuàng)診療措施：機(jī)械通氣、中心靜脈置管等。（3）不合理應(yīng)用抗菌藥物。（4）不恰當(dāng)?shù)男律鷥禾幚恚耗殠ёo(hù)理不到位，生殖器沒有清洗等。

2 臨床表現(xiàn)

新生兒敗血癥的臨床表現(xiàn)多樣且無(wú)特異性，從輕微的癥狀到嚴(yán)重的膿毒性休克都有可能出現(xiàn)，其中表現(xiàn)為體溫不穩(wěn)定（主要是發(fā)熱），煩躁，嗜睡，呼吸道癥狀（氣促、呼吸困難、低氧血癥），喂養(yǎng)不耐受，心動(dòng)過(guò)速，灌注不良和低血壓等[15]。新生兒敗血癥的癥狀和體征，具體如下。

2.1 胎兒和分娩異常 分娩期間胎兒和新生兒的不適，以下跡象可能是新生兒敗血癥的早期指標(biāo)：（1）產(chǎn)前胎兒心動(dòng)過(guò)速，可能是由于羊膜內(nèi)感染引起的。（2）胎糞污染的羊水，與敗血癥風(fēng)險(xiǎn)增加兩倍有關(guān)[11]。（3）Apgar評(píng)分≤6分，與敗血癥風(fēng)險(xiǎn)增加36倍相關(guān)[16]。

2.2 溫度不穩(wěn)定 受感染的新生兒體溫可能會(huì)升高、降低或正常。足月敗血癥的患兒比低體溫的早產(chǎn)嬰兒更容易發(fā)熱[15]。足月兒的體溫升高是令人關(guān)注的問(wèn)題，如果持續(xù)存在，則高度懷疑感染[17-18]。

2.3 呼吸和心臟循環(huán)癥狀 感染的新生兒常見呼吸和心臟循環(huán)癥狀，約有85%的EOS新生兒出現(xiàn)呼吸窘迫[19]。呼吸暫停較少見，發(fā)生在38%的病例中，早產(chǎn)兒比足月兒更容易發(fā)生。呼吸暫停是晚發(fā)GBS敗血癥的典型癥狀。心動(dòng)過(guò)速是NS的常見發(fā)現(xiàn)，但非特異性，心動(dòng)過(guò)緩也可能發(fā)生，灌注不良和低血壓是敗血癥的更敏感指標(biāo)，但這些往往較晚才能發(fā)現(xiàn)。

2.4 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 NS的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)包括嗜睡，反應(yīng)差，喂養(yǎng)不耐受，煩躁不安和癲癇發(fā)作[15]。癲癇發(fā)作是NS的罕見表現(xiàn)，但與感染的可能性高有關(guān)。癲癇發(fā)作是20%～50%的新生兒腦膜炎的特征[20]。

2.5 其他發(fā)現(xiàn) 下面列出了與NS相關(guān)的其他發(fā)現(xiàn)：黃疸、肝腫大、喂養(yǎng)不良、嘔吐、腹脹，腹瀉[15，19]。

3 病原體

在西方發(fā)達(dá)地方，EOS常見的病原體為GBS與大腸埃希菌，但是我國(guó)則以腸桿菌屬為主（如大腸埃希菌），細(xì)菌譜在不同地域是有差別的，但隨著社會(huì)發(fā)展，近年來(lái)在我國(guó)一些經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地方GBS有逐漸增多的傾向。與新生兒敗血癥相關(guān)的其他細(xì)菌，具體如下：（1）單核細(xì)胞增生李斯特菌盡管是公認(rèn)的EOS的病因，但僅見于新生兒敗血癥的罕見病例，在李斯特菌病暴發(fā)期間更為常見[21-22]。（2）金黃色葡萄球菌，包括社區(qū)獲得的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，是新生兒敗血癥的潛在病原體[23]。足月兒的葡萄球菌感染通常與皮膚、骨骼或受累關(guān)節(jié)有關(guān)。（3）腸球菌是早產(chǎn)嬰兒中常見的病原體，在其他健康的足月新生兒中是敗血癥的罕見原因。（4）其他革蘭氏陰性細(xì)菌（包括肺炎克雷伯菌）和銅綠假單胞菌與晚感染有關(guān)，尤其是在新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（NICU）住院的嬰兒中[24]，多見于氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣的患兒。（5）凝固酶陰性葡萄球菌（CoNS）通常是住院新生兒（主要是早產(chǎn)嬰兒和/或有留置血管內(nèi)導(dǎo)管的嬰兒）在醫(yī)院感染的原因。

4 實(shí)驗(yàn)室檢查

4.1 病原學(xué)檢查 （1）血培養(yǎng)：血培養(yǎng)陽(yáng)性可以明確診斷NS，但血培養(yǎng)結(jié)果時(shí)間慢，一般至少需要2 d，敏感度低，且陽(yáng)性率跟采血部位、采血量、是否開始抗生素治療等密切相關(guān)。為提高陽(yáng)性率，可以通過(guò)靜脈穿刺、動(dòng)脈穿刺或重新插入的臍動(dòng)脈、血管通路導(dǎo)管中采樣來(lái)獲得血液培養(yǎng)物。從留置的臍帶或中央靜脈導(dǎo)管抽出的血液陽(yáng)性培養(yǎng)結(jié)果可能難以解釋，因?yàn)樗鼈兛梢灾甘疚廴净驅(qū)Ч芏ㄖ?，而不是真正的全身感染。最佳血液量取決于嬰兒的體重，當(dāng)使用一個(gè)培養(yǎng)瓶時(shí)，1 mL的血液量是理想的最佳檢測(cè)[10]。建議的最佳體積是體重≤3 kg的嬰兒為2 mL，3～5 kg的嬰兒為3 mL。不建議將此體積分成兩等份以接種厭氧培養(yǎng)瓶和有氧培養(yǎng)瓶，因?yàn)檫@可能會(huì)降低靈敏度。對(duì)于臨床上高度懷疑敗血癥的新生兒，在開始經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療前，就應(yīng)完善血培養(yǎng)檢查。當(dāng)分離出已知細(xì)菌病原體時(shí)，還需鑒別感染和污染可能。（2）尿培養(yǎng)：對(duì)于日齡7 d以上的嬰兒，敗血癥評(píng)估中應(yīng)通過(guò)清潔導(dǎo)尿留取尿液標(biāo)本，進(jìn)行尿培養(yǎng)，多用于LOS的病原學(xué)診斷[25]。（3）腦脊液培養(yǎng)：根據(jù)文獻(xiàn)[12]報(bào)道稱約有四分之一的新生兒敗血癥合并有腦膜炎的可能，因此腰椎穿刺檢查在協(xié)助診斷中尤為重要，血培養(yǎng)陰性結(jié)果不是除外NS和腦膜炎的指標(biāo)[13]。腰椎穿刺術(shù)應(yīng)在存在以下任何一種情況的嬰兒中進(jìn)行：①血培養(yǎng)陽(yáng)性;②有臨床表現(xiàn)且實(shí)驗(yàn)室檢查強(qiáng)烈提示敗血癥;③接受抗生素治療時(shí)臨床狀況惡化。（4）核酸檢測(cè)：隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多新技術(shù)用來(lái)檢測(cè)病原體，如檢測(cè)細(xì)菌16S rRNA基因的PCR試劑。16S rRNA基因檢測(cè)的突出優(yōu)勢(shì)在于快速診斷且具有更高的靈敏性，不受抗生素和標(biāo)本中菌群數(shù)量的影響，克服了細(xì)菌培養(yǎng)假陰性的不足之處。

4.2 實(shí)驗(yàn)室非特異性檢查 （1）白細(xì)胞計(jì)數(shù)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)在不同年齡段的異常值不一樣，6小時(shí)齡～

3日齡≥30×109/L，3日齡及以上為≥20×109/L，或任何日齡<5×109/L，均提示異常。新生兒特別是早期新生兒，白細(xì)胞計(jì)數(shù)波動(dòng)較大，所以在EOS中的診斷意義不是很大，而白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少則顯得更有意義[26]。（2）不成熟中性粒細(xì)胞/總中性粒細(xì)胞（immature/totaL neutrophiL，I/T）：升高的I/T比值（≥0.2）具有嗜中性粒細(xì)胞指數(shù)對(duì)預(yù)測(cè)NS的最佳敏感性，當(dāng)與危險(xiǎn)因素和/或其他檢查結(jié)合使用時(shí)，可以作為初步篩查的方法[11，27]。正常的I/T比值有助于排除敗血癥。然而，升高的值并不能很好地預(yù)測(cè)敗血癥，可能在25%～50%的未感染嬰兒中觀察到[11，27-28]。（3）血小板計(jì)數(shù)：血小板計(jì)數(shù)減少多見于革蘭陰性桿菌和真菌感染，提示預(yù)后差的可能。（4）C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）：CRP在包括敗血癥在內(nèi)的炎癥條件下會(huì)增加。多種非感染性炎癥也可引起CRP升高，包括母親發(fā)燒，胎兒窘迫，壓力分娩，圍生期窒息，胎糞吸入和腦室內(nèi)出血[29]。由于CRP缺乏足夠的敏感度和特異度[30]，因此單次測(cè)量CRP對(duì)診斷NS不是有用的幫助。但是，CRP值的順序評(píng)估可能有助于支持?jǐn)⊙Y的診斷。如果CRP水平持續(xù)保持正常，則新生兒細(xì)菌性敗血癥的可能性不大[10]。CRP水平可能有助于指導(dǎo)懷疑新生兒細(xì)菌感染的抗生素治療的持續(xù)時(shí)間。在開始抗生素治療后24～48 h，CRP水平保持正常的嬰兒通常不會(huì)受到感染，如果培養(yǎng)陰性，通常不需要進(jìn)一步的抗生素治療。（5）降鈣素（PCT）是降鈣素肽的前體。它由實(shí)質(zhì)細(xì)胞響應(yīng)細(xì)菌毒素而釋放，導(dǎo)致細(xì)菌感染患者的血清水平升高。幾項(xiàng)觀察性研究表明，PCT可能是鑒定感染新生兒的有用標(biāo)記[31-33]。在2015年對(duì)18項(xiàng)研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，PCT對(duì)新生兒敗血癥的檢測(cè)靈敏度為72%～79%，特異度為72%～90%[33]。因此，盡管PCT是有前途的標(biāo)志物，但它作為NS的唯一或主要診斷指標(biāo)似乎并不可靠。

5 診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)2019年版新生兒敗血癥診斷及治療專家共識(shí)將新生兒敗血癥細(xì)分為EOS和LOS，再分別分為疑似診斷、臨床診斷及確定診斷。由于EOS和LOS除年齡不同，其他診斷標(biāo)準(zhǔn)無(wú)異常，故這里不再分別敘述，診斷標(biāo)準(zhǔn)如下。（1）疑似診斷：臨床表現(xiàn)異常;母親有感染;存在分娩高危因素。（2）臨床診斷：有異常臨床表現(xiàn)，同時(shí)符合任意一項(xiàng)指標(biāo)：①血液非特異檢查有兩項(xiàng)以上異常;②腦脊液提示化膿性腦膜炎可能;③血液中可以檢測(cè)出致病菌基因。（3）確定診斷：除異常臨床表現(xiàn)外，一定要有血培養(yǎng)（或其他無(wú)菌腔液）陽(yáng)性。

6 新生兒敗血癥的治療

開始抗生素治療的決定是基于高危因素的評(píng)估，臨床評(píng)估和實(shí)驗(yàn)室檢查。無(wú)論是EOS還是LOS，建議積極治療，一旦懷疑就使用抗菌藥物，隨后根據(jù)血培養(yǎng)及藥敏結(jié)果，決定下一步診療方案?？股剡x擇需根據(jù)病原體、藥敏、臨床療效綜合考慮。若臨床療效好，雖藥敏提示不敏感，可暫不換用抗生素。若臨床療效不佳，患兒情況差，雖藥敏提示敏感，需考慮體內(nèi)外藥效的差異，及時(shí)換用或加用抗生素。

綜上所述，血培養(yǎng)雖然是確診NS的金標(biāo)準(zhǔn)，但存在所需時(shí)間長(zhǎng)、陽(yáng)性率低的缺點(diǎn)，在血培養(yǎng)結(jié)果出來(lái)前，需結(jié)合高危因素、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查綜合考慮決定是否抗感染治療。目前，抗生素治療仍是NS的主流，但近年來(lái)抗生素出現(xiàn)濫用情況，細(xì)菌的耐藥譜、耐藥率也發(fā)生著變化，對(duì)癥支持治療對(duì)于治療嚴(yán)重感染、降低死亡率至關(guān)重要。新生兒作為一特殊人群，敗血癥發(fā)病率高、死亡率高、致殘率高，早期診斷和早期治療是改善預(yù)后的最佳手段，而其臨床表現(xiàn)并不典型，充分了解該病特點(diǎn)，可減少發(fā)病率、死亡率，為社會(huì)和家庭減少負(fù)擔(dān)。

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（收稿日期：2019-11-06） （本文編輯：程旭然）