經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)的現(xiàn)狀

孫啟帆 吳鏗

【摘要】 左心耳是在生理上有多種功能的左心房盲端結(jié)構(gòu)，然而絕大多數(shù)房顫患者的心房血栓產(chǎn)生于左心耳內(nèi)，血栓脫落栓塞是其嚴(yán)重并發(fā)癥，具有較高的致死率和致殘率。長(zhǎng)期口服抗凝和外科手術(shù)切除左心耳的治療方法由于其局限性和安全性，治療往往難以達(dá)到要求，因此經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)成為高出血評(píng)分房顫患者的一種新選擇。本文主要對(duì)左心耳與血栓形成相關(guān)的生理學(xué)、解剖學(xué)，經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)的優(yōu)勢(shì)、目前主流的封堵器、經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)的安全性和有效性的探討以及未來(lái)的發(fā)展展望等方面進(jìn)行了綜述。

【關(guān)鍵詞】 心房顫動(dòng) 血栓栓塞 經(jīng)皮左心耳封堵術(shù) 左心耳封堵器

Status of Percutaneous Left Atrial Appendage Occlusion/SUN Qifan， WU Keng. //Medical Innovation of China， 2020， 17（13）： -168

[Abstract] The left atrial appendage is the blind end structure of the left atrium， which has many physiological functions. However， most of the atrial thrombus in the patients with atrial fibrillation is generated in the left atrial appendage， and the thrombus-shedding embolism is a serious complication of them cause the high morbidity and disability rate. Chronicoralanticoagulation and resection of left atrial appendage by surgery， however， both of them are difficult to meet the requirements because of theirs limitations and security. Therefore， percutaneous left atrial appendage occlusion （PLAAO） become a new option for patients with atrial fibrillation and a high risk of bleeding. This article to summarize the physiology and anatomy of tarombokinesis in left atrial appendage， the advantages of PLAAO， the current mainstream of left atrial appendage oeeluders， the safety and effectiveness of PLAAO and the development prospect of PLAAO in the future.

[Key words] Auricular fibrillation Thrombembolia Percutaneous left atrial appendage occlusion Left atrial appendage oeeluders

First-authors address： Guangdong Medical University， Zhanjiang 524000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.13.041

心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）是最常見(jiàn)的心律失常之一，在人群中發(fā)病率為1%～2%，而在65歲以上老年人發(fā)生率可高達(dá)5.9%，80歲以后更是達(dá)到10%～17%[1-2]。房顫是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。目前作為美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）、美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）以及心律協(xié)會(huì)（HRS）的共同推薦，臨床中評(píng)估長(zhǎng)期口服抗凝（chronic oral anticoagulation，OAC）的潛在效益大多依照血栓栓塞危險(xiǎn)評(píng)分（CHA2DS2-VASc）。但由于抗栓抗凝藥物易受出血風(fēng)險(xiǎn)、藥物禁忌、患者依從性差等因素制約，特別是老年體弱、心衰、糖尿病、肝腎功能不全的患者，往往不能達(dá)到理想的效果。左心耳（left atrial appendages，LAA）是左心房（left atrium，LA）的部分盲端結(jié)構(gòu)，其大多數(shù)沿LA前側(cè)壁向前下方延伸，生理形態(tài)呈細(xì)長(zhǎng)、彎曲狀。LAA具有舒縮、分泌等多種生理功能，尤為重要的是，LAA承擔(dān)緩沖LA內(nèi)壓力以及充盈左心室（left ventricle，LV）的作用[4]。然而據(jù)相關(guān)研究表明，90%以上的非瓣膜性心房顫動(dòng)（non-valvul aratrial fibrillation，NVAF）和60%的瓣膜性心房顫動(dòng)（valvul aratrial fibrillation，VAF）的患者血栓發(fā)生于LAA內(nèi)[5-6]。AF發(fā)作時(shí)，心臟節(jié)律不齊，LAA收縮不協(xié)調(diào)，血流易停滯其中，這是LAA內(nèi)易形成血栓的主要原因之一[7]。因此經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)（percutaneous left atrial appendage occlusion，PLAAO）成為AF患者特別是有長(zhǎng)期口服抗凝禁忌的高血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的NVAF患者替代抗凝治療的新選擇。

1 LAA的解剖及生理功能

1.1 LAA的解剖與血栓形成的關(guān)系 LAA如前文所述，多為細(xì)長(zhǎng)、彎曲的管狀盲端，位于升主動(dòng)脈和肺動(dòng)脈左側(cè)，LV上方，二尖瓣環(huán)和左上肺靜脈之間，個(gè)體間形態(tài)差異較大，容積為0.77～19.20 mL，長(zhǎng)6～51 mm，開(kāi)口直徑最小5～27 mm，最大10～

40 mm，絕大多數(shù)的LAA軸體呈現(xiàn)明顯的彎曲甚至螺旋狀[8]。目前，多項(xiàng)已發(fā)表的研究表明，AF的發(fā)生率以及AF相關(guān)卒中的發(fā)生率與LAA的形態(tài)存在相關(guān)性。據(jù)Wang等[9]通過(guò)心臟CT檢查，將LAA孔口分為橢圓形（68.9%）、足形（10.0%）、三角形（7.7%）、水滴形（7.7%）和圓形（5.7%）5種。實(shí)時(shí)三維經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖研究證明，LAA開(kāi)口越大、越傾向于圓形，AF發(fā)生率越高。2012年，Di Biase等[10]對(duì)行射頻消融術(shù)（radio frequency catheter ablation，RFCA）的AF患者，通過(guò)應(yīng)用CT/MRI進(jìn)行了術(shù)前LAA形態(tài)分型，共分為以下4型：仙人掌型（30%），雞翅膀型（48%），風(fēng)向標(biāo)型（19%）和菜花型（3%）。在校正過(guò)CHADS2評(píng)分、性別和AF類(lèi)型后，證實(shí)“雞翅膀”型較其他3型，發(fā)生不良栓塞事件最少，與此同時(shí)，“菜花”型卒中發(fā)生率最高，而“風(fēng)向標(biāo)型”最適宜行PLAAO。

1.2 LAA的生理學(xué)功能 LAA的生理功能主要包括：（1）介導(dǎo)調(diào)節(jié)LA的壓力-容量關(guān)系：LAA內(nèi)存在與心肌、骨骼肌細(xì)胞相似的粗大的梳狀肌[11]，因此LAA的收縮性、延展性、順應(yīng)性與LA無(wú)明顯差別或更優(yōu)，去除LAA后，LA的順應(yīng)性顯著降低。LAA也是一個(gè)空腔儲(chǔ)存器官。對(duì)于部分行冠狀動(dòng)脈搭橋或二尖瓣手術(shù)的患者，術(shù)中夾閉LAA后，即行血流動(dòng)力學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)：即刻LA平均壓、容積、舒張期跨二尖瓣和肺靜脈的血流速度上升[12]，因此LAA對(duì)血流動(dòng)力學(xué)具有調(diào)節(jié)作用。（2）維持心排血量：有動(dòng)物離體心臟實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，LAA結(jié)扎后，心排血量會(huì)明顯減少，這與去LAA收縮功能，從而使LV充盈降低有關(guān)。（3）分泌功能：LAA是分泌心房鈉尿肽（atrial natriuretic peptide，ANP）的主要部位之一，部分腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）也可能在此合成，ANP與BNP均有排鈉、利尿和擴(kuò)管的功能。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，容量擴(kuò)張可促ANP的分泌，該反應(yīng)在切除雙側(cè)心耳后明顯減弱甚至消失。在部分行迷宮術(shù)和LAA結(jié)扎切除術(shù)后的患者中，觀察到不僅ANP分泌減少，而且運(yùn)動(dòng)后分泌ANP的應(yīng)激能力也顯著降低。（4）電生理功能：LAA開(kāi)口由富含彈性纖維的膠原層組成，其中包含有少量散雜的心肌細(xì)胞，但沒(méi)有血管壁成分。LAA有豐富的交感、迷走神經(jīng)分布，參與維持正常的電生理活動(dòng)，成為有可能導(dǎo)致折返性心律失常的關(guān)鍵傳導(dǎo)區(qū)[13]。（5）介導(dǎo)飲水反射：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，去除LAA的動(dòng)物在血容量不足時(shí)飲水量未見(jiàn)明顯增加，表明LAA可能介導(dǎo)低血容量時(shí)的飲水反射。

2 OAC及外科手術(shù)治療

2.1 OAC 目前臨床上主要用來(lái)預(yù)防AF患者發(fā)生栓塞事件的主要方法是OAC治療。常見(jiàn)的口服抗凝藥有維生素K拮抗型抗凝藥和非維生素K拮抗型抗凝藥（non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOAC）兩種。傳統(tǒng)維生素K拮抗型抗凝藥，如華法林，易受飲食變化、肝功能情況、其他藥物相互作用等因素影響。目前按照國(guó)際指南，口服華法林治療需長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），并根據(jù)結(jié)果調(diào)整藥物用量，以避免出血風(fēng)險(xiǎn)，故而患者依從性較差，臨床應(yīng)用受限。達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班等NOAC，其相對(duì)安全的特性，避免了長(zhǎng)期的INR監(jiān)測(cè)，但其價(jià)格較高，出血等主要并發(fā)癥仍未完全避免，目前臨床應(yīng)用仍不能完全普及。

2.2 外科手術(shù)治療 盡管LAA切除術(shù)在臨床上的應(yīng)用可以追溯到20世紀(jì)30年代，但對(duì)于其預(yù)后評(píng)估的研究卻不多，因?yàn)橥耆珜AA封閉從技術(shù)上是非常困難的。如從心外膜結(jié)扎LAA，只有不足50%的LAA會(huì)被堵閉，并且殘留處仍有形成血栓的可能。如從LA內(nèi)進(jìn)行縫合LAA的操作，有可能會(huì)損傷到左旋支（left circum flexbranch，LCX）。有人曾提出“訂書(shū)機(jī)”式吻合技術(shù)，但也并不能使全部患者LAA堵閉完全[14]。故此目前采用外科手術(shù)切除LAA的術(shù)式創(chuàng)傷大、風(fēng)險(xiǎn)大、安全性較低、并發(fā)癥較多，并且臨床研究不足、缺乏長(zhǎng)期預(yù)后評(píng)估，因此目前對(duì)于外科手術(shù)治療褒貶不一，目前不易推廣。

3 PLAAO

由于OAC的應(yīng)用限制以及外科手術(shù)治療的不確定性，一種新的抗凝替代療法—PLAAO得以推廣。ASAP試驗(yàn)選取了125例有相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)OAC治療禁忌證，同時(shí)合并血栓栓塞高風(fēng)險(xiǎn)的AF患者，予行PLAAO，術(shù)后規(guī)律服用180 d氯毗格雷，并終身服用阿司匹林。研究證明，對(duì)于有相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)并需抗凝治療的患者來(lái)說(shuō)，PLAAO可作為替代抗凝治療。PLAAO是通過(guò)介入技術(shù)，在經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖（transesophageal echocardiography，TEE）引導(dǎo)、全麻、氣管插管、機(jī)械通氣下[15]，通過(guò)導(dǎo)管裝置將預(yù)先定型的封堵裝置經(jīng)房間隔穿刺術(shù)送至LA后到達(dá)LAA，于LAA內(nèi)膜處將其封閉。由于PLAAO是微創(chuàng)治療，可以規(guī)避手術(shù)所帶來(lái)的出血、感染、創(chuàng)傷等風(fēng)險(xiǎn)，并能減輕患者對(duì)OAC藥物的依賴性。目前有部分術(shù)者提出，可以行經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖（transthoracic echocardiography，TTE）替代TEE，免去氣管插管、機(jī)械通氣及全身麻醉等手術(shù)步驟，來(lái)簡(jiǎn)化手術(shù)流程的極簡(jiǎn)式PLAAO術(shù)式[16-18]。該術(shù)式不僅減低手術(shù)費(fèi)用，并且規(guī)避部分手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，目前國(guó)內(nèi)主要應(yīng)用的LAA封堵裝置包括以下兩種：WATCHMAN和LAmbre。

3.1 Watchman封堵器（美國(guó)Boston Science公司） Watchman封堵器是同時(shí)獲得歐洲聯(lián)盟質(zhì)量（CE）認(rèn)證和美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）認(rèn)證的一款封堵器。Watchman封堵器是用鐐鈦合金制成的籠狀框架結(jié)構(gòu)，具有自膨性，該鎳鈦諾合金框架帶有固定的倒刺，血流可通過(guò)LA面裝置表面膜[19]。Watchman封堵器曾進(jìn)行包括了PROTECT-AF、PREVAIL、CAP、ASAP、EWOLUTION等多項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究及前瞻性注冊(cè)研究[20]，其中以PROTECT-AF、PREVAIL兩項(xiàng)研究結(jié)果最受認(rèn)可。2005年，美國(guó)Mayo醫(yī)學(xué)聯(lián)合多個(gè)研究中心共同進(jìn)行一項(xiàng)就PLAAO安全性和有效性調(diào)查。該研究是目前完成的Watchman封堵器植入與OAC預(yù)防治療NVAF患者的有效性和安全性的最大規(guī)模的臨床研究[21-22]。PROTECT-AF研究選取美國(guó)和歐洲地區(qū)的707例NVAF患者，并以2︰1的比例隨機(jī)分成兩組。該研究通過(guò)平均16個(gè)月的追蹤隨訪得出Watchman植入組在降低栓塞風(fēng)險(xiǎn)方面與OAC組無(wú)明顯差異，在預(yù)防卒中方面甚至表現(xiàn)更優(yōu)。該實(shí)驗(yàn)的后續(xù)研究中發(fā)現(xiàn)，隨著PLAAO的普及及術(shù)者的熟練度的提高，Watchman植入組的不良事件方勝率仍可降低[7]，說(shuō)明Watchman封堵器的應(yīng)用的安全性正在逐步提高。Reddy等[23]2014年報(bào)道該研究平均隨訪3.8年結(jié)果顯示，Watchman植入組中，全因死亡率為3.2%、心血管病死亡率為1.0%、主要事件發(fā)生率為2.3%，均顯著低于OAC對(duì)照組。另一項(xiàng)由41家美國(guó)醫(yī)療中心參與的PREVAIL臨床研究選取了共407例AF患者，以2︰1比例隨機(jī)分為Watchman植入組和OAC對(duì)照組，結(jié)果示：手術(shù)成功率為95.1%，相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率為4.2%，與器械相關(guān)栓塞事件發(fā)生率0.4%[7，24-25]。以上三項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果均表明，NVAF患者中，特別是高危高風(fēng)險(xiǎn)患者，Watchman封堵器植入可替代OAC治療預(yù)防腦卒中。

3.2 Lambre封堵器（深圳先健科技公司） Lambre封堵器是我國(guó)自主研發(fā)的第一個(gè)封堵器，該封堵器同樣為雙碟樣，具有自膨性，包括鎳鈦合金管為骨架的固定傘、腰桿和封堵盤(pán)，封閉LAA外口的封堵盤(pán)比固定傘直徑大4～6 mm，而另一端的固定傘由8個(gè)帶倒鉤爪型桿固定到LAA內(nèi)，上面覆蓋一層聚酯纖維膜[26]。目前，我國(guó)進(jìn)行的多中心注冊(cè)研究共入選了154例NVAF患者，結(jié)果示手術(shù)成功率為100%，術(shù)后有1例發(fā)生心包積液、2例發(fā)生氣體栓塞，振奮人心的是，154例中未發(fā)生卒中、封堵器相關(guān)栓塞和主要出血事件。2016年Lambre封堵器通過(guò)歐洲聯(lián)盟質(zhì)量（CE）認(rèn)證[27]。

4 PLAAO存在的爭(zhēng)議

近些年，隨著技術(shù)及器械的不斷提高，PLAAO得以迅速的推廣和實(shí)用，但是PLAAO的安全性及有效性始終處于討論中。在2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）發(fā)布的AF管理指南中，PLAAO仍只是作為預(yù)防AF卒中的Ⅱb類(lèi)推薦，B級(jí)證據(jù)（Ⅱb，B）[28]。目前PLAAO仍有較多的問(wèn)題尚待研究和解決：（1）LAA的內(nèi)分泌功能：前文也提到，LAA作為ANP的主要分泌器官之一，PLAAO之后部分患者出現(xiàn)的水鈉潴留等現(xiàn)象是否造成患者心功能惡化，尚有待研究。（2）PLAAO的安全性和有效性：近期一篇發(fā)表在JACC雜志上的臨床研究表明，器械相關(guān)性血栓（device related thrombus，DRT）是缺血性卒中的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而PLAAO后事件的年發(fā)生率高達(dá)7.2%[29]。Kaneko等[30]研究選擇了78例PLAAO的AF患者，植入成功率100%，但是其中5例出現(xiàn)了DRT，經(jīng)過(guò)對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，CHA2DS2-VASc評(píng)分和植入深度是產(chǎn)生DRT的危險(xiǎn)因素。同時(shí)，對(duì)于PLAAO于NOAC的優(yōu)劣性對(duì)比也始終處于討論之中，目前臨床研究中，與PLAAO做比較的藥物治療均為華法林，而各項(xiàng)研究均證明NOAC優(yōu)于華法林。非直接對(duì)比發(fā)現(xiàn)，可能PLAAO并不能達(dá)到優(yōu)于NOAC的效果[31]。（3）術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥：各類(lèi)型封堵器的各臨床研究中出現(xiàn)的相關(guān)并發(fā)癥，包括封堵器的移位、脫落，心包穿孔、心臟壓塞等不良事件的發(fā)生。（4）PLAAO與OAC相比的經(jīng)濟(jì)衛(wèi)生學(xué)方面問(wèn)題。

5 總結(jié)展望

PLAAO是一項(xiàng)有效預(yù)防NVAF患者栓塞事件的新技術(shù)，特別是對(duì)于那些高危高風(fēng)險(xiǎn)且有抗凝藥禁忌的患者。目前PLAAO已有部分臨床研究的佐證和支持，但仍需要進(jìn)一步觀察探索。雖然PLAAO安全性和有效性目前仍存在爭(zhēng)議，但隨著術(shù)者熟練度的增加，器械的進(jìn)一步完善，相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率有望進(jìn)一步降低。并且PLAAO自誕生以來(lái)，作為一種替代抗凝治療方案，對(duì)于AF高危高出血風(fēng)險(xiǎn)患者的適應(yīng)度和治療效果，都獲得了多方面的肯定。預(yù)計(jì)，不遠(yuǎn)的未來(lái)，隨著PLAAO相關(guān)技術(shù)支持，臨床應(yīng)用的進(jìn)步，能讓更多的患者受益。

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（收稿日期：2019-10-30） （本文編輯：周亞杰）