術(shù)前新輔助化療聯(lián)合洛鉑術(shù)中腹腔灌注化療對(duì)晚期卵巢癌患者VEGF、HE4水平及預(yù)后的影響

閆喜秋

[摘要] 目的 探討術(shù)前新輔助化療聯(lián)合洛鉑術(shù)中腹腔灌注化療對(duì)晚期卵巢癌患者血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、人附睪蛋白4（HE4）水平及預(yù)后的影響。 方法 選取我院自2014年6月～2016年7月收治的80例晚期卵巢癌患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各40例。觀察組實(shí)施術(shù)前新輔助化療+腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)+洛鉑術(shù)中腹腔灌注化療+術(shù)后TP方案化療，對(duì)照組實(shí)施常規(guī)腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)+術(shù)后TP方案化療，比較兩組手術(shù)情況、短期療效、血清VEGF與HE4水平變化情況，并隨訪1、3年生存率。 結(jié)果 觀察組的手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、腹水量及住院時(shí)間均少于對(duì)照組（P<0.05）;觀察組臨床總有效率為80.00%，高于對(duì)照組的57.50%（P<0.05）;治療后，觀察組血清VEGF、HE4水平均較治療前降低且低于對(duì)照組（P<0.05）;觀察組3年生存率高于對(duì)照組（P<0.05）。 結(jié)論 術(shù)前新輔助化療聯(lián)合洛鉑術(shù)中腹腔灌注化療可明顯縮短手術(shù)時(shí)間、減少術(shù)中出血量，提升晚期卵巢癌患者短期療效，且有利于下調(diào)血清VEGF、HE4水平，改善預(yù)后。

[關(guān)鍵詞] 新輔助化療;腹腔灌注化療;晚期;卵巢癌;VEGF;HE4

[中圖分類號(hào)] R737.3 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-9701（2020）10-0004-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of preoperative neoadjuvant chemotherapy combined with lobaplatin intraperitoneal chemotherapy on serum vascular endothelial growth factor （VEGF） and human epididymis protein 4 （HE4） levels and prognosis in patients with advanced ovarian cancer. Methods Eighty patients with advanced ovarian cancer admitted to our hospital from June 2014 to July 2016 were randomLy divided into two groups， with 40 cases in each group. The observation group underwent preoperative neoadjuvant chemotherapy+cytoreductive surgery+lobaplatin intraperitoneal infusion chemotherapy and postoperative TP regimen， and the control group underwent routine cytoreductive surgery+postoperative TP regimen. The surgical condition， short-term efficacy， serum VEGF and HE4 levels between two groups were compared. And one-year and three-year survival rate was followed up. Results The operation time， intraoperative blood loss， ascites volume and hospitalization time of the observation group were less than those of the control group（P<0.05）. The total effective rate of the observation group was 80.00%， which was higher than that（57.50%） of the control group（P<0.05）. Serum VEGF and HE4 levels in the observation group after treatment were lower than those before treatment and those in the control group（P<0.05）. The three-year survival rate of the observation group was higher than that in the control group（P<0.05）. Conclusion Preoperative neoadjuvant chemotherapy combined with lobaplatin intraperitoneal infusion chemotherapy can significantly shorten the operation time， reduce the amount of intraoperative blood loss. It also can improve the short-term efficacy of patients with advanced ovarian cancer， help to down-regulate serum VEGF， HE4 levels and improve prognosis.

[Key words] Neoadjuvant chemotherapy; Intraperitoneal chemotherapy; Advanced; Ovarian cancer; VEGF; HE4

卵巢癌為女性生殖系統(tǒng)三大惡性腫瘤之一，發(fā)病率僅次于子宮頸癌、子宮體癌位居第三位，但病死率卻高居首位[1]。卵巢癌患者早期無(wú)明顯癥狀，約70%～75%的患者確診時(shí)往往已處于晚期，失去最佳的治療時(shí)機(jī)，5年生存率僅約25%～30%[2]。針對(duì)晚期卵巢癌患者，予以腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)治療，術(shù)后存在較高的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)前新輔助化療能夠縮小原發(fā)病灶的體積，降低臨床分期，有利于提高腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的成功率。且術(shù)中予以洛鉑腹腔灌注化療可提高腹腔組織的化療藥物濃度，能夠有效殺滅腫瘤細(xì)胞，提升短期療效。研究發(fā)現(xiàn)，監(jiān)測(cè)血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、人附睪蛋白4（Human epididymal protein 4，HE4）水平有利于預(yù)測(cè)腫瘤預(yù)后，二者表達(dá)水平與腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)存在相關(guān)性[3]。據(jù)此，本研究重點(diǎn)探討了術(shù)前新輔助化療聯(lián)合洛鉑術(shù)中腹腔灌注化療對(duì)晚期卵巢癌患者血清VEGF、HE4水平及預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2014年6月～2016年7月收治的80例晚期卵巢癌患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理組織學(xué)檢查確診為原發(fā)性卵巢癌，且符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[4]中有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，按國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟[5]分期為Ⅲc～Ⅳ期;（2）預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月;（3）無(wú)化療、手術(shù)禁忌證;（4）神智清晰，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近一個(gè)月內(nèi)接受過(guò)其他抗腫瘤藥物治療者;（2）合并心、肝、腎、肺功能不全及造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者;（3）合并其他惡性腫瘤及傳染性疾病者;（4）妊娠期或哺乳期婦女。按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組兩組，各40例。對(duì)照組中，年齡40～70歲，平均（51.48±6.10）歲;病理分型：漿液性乳頭狀腺癌21例、黏液性腺癌8例、混合性上皮癌5例、透明細(xì)胞癌3例、其他3例;分期：Ⅲc期23例、Ⅳ期17例。觀察組中，年齡40～68歲，平均（51.57±6.18）歲;病理分型：漿液性乳頭狀腺癌22例、黏液性腺癌10例、混合性上皮癌4例、透明細(xì)胞癌2例、其他2例;分期：Ⅲc期24例、Ⅳ期16例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

觀察組：實(shí)施術(shù)前新輔助化療+腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)+洛鉑術(shù)中腹腔灌注化療+術(shù)后TP方案化療：術(shù)前新輔助化療采用紫杉醇（上海上藥新亞藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113538，規(guī)格5 mL：30 mg）150 mg/m2+順鉑（廣東嶺南制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20183341，規(guī)格10 mL：10 mg）70 mg/m2，即TP方案化療，28 d為一個(gè)周期，化療2～3個(gè)周期，待患者各項(xiàng)檢查正常后進(jìn)行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，術(shù)中關(guān)腹前給予洛鉑（海南長(zhǎng)安國(guó)際制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080359，規(guī)格10 mg）30 mg/m2腹腔內(nèi)灌注化療，術(shù)后繼續(xù)予以TP方案化療，化療6～8個(gè)周期。對(duì)照組：實(shí)施常規(guī)腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)+術(shù)后TP方案化療，化療6～8個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 手術(shù)情況 ?記錄兩組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、腹水量及住院時(shí)間。

1.3.2 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[6] ?完全緩解：腫瘤消失，且維持時(shí)間≥4周;部分緩解：腫瘤體積縮小≥50%，且未見(jiàn)新發(fā)病灶，并維持時(shí)間≥4周;穩(wěn)定：腫瘤體積縮小<50%，或增大<25%，無(wú)新病灶出現(xiàn)，維持時(shí)間≥4周;進(jìn)展：腫瘤體積增大≥25%，或出現(xiàn)新病灶。總有效率=完全緩解率+部分緩解率。

1.3.3 血清VEGF、HE4水平檢測(cè) ?治療前后，采集兩組空腹外周靜脈血3 mL，以離心半徑為8 cm，轉(zhuǎn)速為3000 r/min離心8 min，取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定VEGF、HE4水平，檢測(cè)過(guò)程參照試劑盒（購(gòu)自美國(guó)R&D公司）說(shuō)明書進(jìn)行。

1.3.4 生存率 ?隨訪3年，統(tǒng)計(jì)1年、3年生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本次研究所得數(shù)據(jù)使用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組手術(shù)情況比較

觀察組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、腹水量及住院時(shí)間均少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組臨床療效比較

觀察組臨床總有效率為80.00%，高于對(duì)照組的57.50%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組血清VEGF、HE4水平比較

治療后，兩組血清VEGF、HE4水平均較治療前降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組生存率比較

觀察組1年生存率為87.50%（35/40），對(duì)照組1年生存率為72.50%（29/40），兩組1年生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.813，P=0.094）。觀察組3年生存率為70.00%（28/40），對(duì)照組3年生存率為47.50%（19/40），兩組3年生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.178，P=0.041），觀察組高于對(duì)照組。

3 討論

早期發(fā)現(xiàn)及診斷困難使卵巢癌患者確診時(shí)大多已屬晚期，常伴有廣泛的盆腹腔腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散，鄰近組織浸潤(rùn)嚴(yán)重，即便給予腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)亦難以達(dá)到滿意的減滅程度，有報(bào)道顯示，晚期卵巢癌初次手術(shù)治療的滿意率僅約30%，故而預(yù)后較差[7]。鑒于二次手術(shù)會(huì)給患者機(jī)體帶來(lái)創(chuàng)傷，臨床應(yīng)追求一次手術(shù)達(dá)標(biāo)以避免二次手術(shù)的開展，術(shù)前新輔助化療便是在此種背景下逐漸發(fā)展而來(lái)。

術(shù)前新輔助化療也稱先期化療，是指在腫瘤減滅術(shù)前給予以鉑類化療藥物（TP化療方案即屬此類）為基礎(chǔ)進(jìn)行系統(tǒng)化療，其可減少腫瘤的體積，有效殺滅病灶周圍的轉(zhuǎn)移灶，降低臨床分期，由此減少了腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的難度，亦提高了切除率[8]。同時(shí)，術(shù)前化療能夠抑制癌細(xì)胞的擴(kuò)散能力，使之處于一種“休眠狀態(tài)”，由此減少了術(shù)中醫(yī)源性擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)，降低了術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。此外，術(shù)前新輔助化療期間能夠?yàn)榛颊郀?zhēng)取足夠的時(shí)間改善全身機(jī)體狀態(tài)，有利于提高患者手術(shù)耐受能力，增加手術(shù)安全性[9]。術(shù)中腹腔灌注化療屬于一種選擇性區(qū)域化療，相較于靜脈給藥，腹腔給藥能夠使盆腹腔局部藥物濃度顯著升高，是前者的10～15倍，可最大限度地對(duì)靶器官發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，且無(wú)明顯局部毒副反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，觀察組的手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、腹水量及住院時(shí)間均少于對(duì)照組，且臨床總有效率為80.00%，高于對(duì)照組的57.50%，該結(jié)果基本與既往文獻(xiàn)[10]報(bào)道一致。表明術(shù)前新輔助化療聯(lián)合洛鉑術(shù)中腹腔灌注化療可明顯縮短手術(shù)時(shí)間、減少術(shù)中出血量，提升晚期卵巢癌患者的短期療效。

研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤新生血管在卵巢惡性腫瘤的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮了重要作用[11]。VEGF作為一種血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，可促進(jìn)血管內(nèi)皮增生，引起腫瘤新生血管生成，且可增加腫瘤血管通透性，造成癌細(xì)胞浸潤(rùn)能力增強(qiáng)。魏華芳等[12]的研究證實(shí)，VEGF水平在卵巢癌患者血清中呈高表達(dá)狀態(tài)，且與腫瘤的分期、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)具有相關(guān)性，可作為判斷預(yù)后的有效指標(biāo)。HE4是新型腫瘤標(biāo)志物之一，研究證實(shí)，HE4在卵巢癌患者血清中異常升高，且與腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在密切關(guān)聯(lián)，亦可作為預(yù)測(cè)預(yù)后的敏感指標(biāo)[13]。另有研究證實(shí)，VEGF、HE4術(shù)后血清表達(dá)含量與手術(shù)切除率及其預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，二者表達(dá)越低，預(yù)示著腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的切除率越高;而高表達(dá)則意味著切除率不理想，術(shù)后進(jìn)展、復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)亦增加，即預(yù)示著不良的預(yù)后[14-15]。此次研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組血清VEGF、HE4水平均較治療前降低且低于對(duì)照組，且本研究隨訪1年、3年生存率發(fā)現(xiàn)，雖然兩組1年生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但觀察組3年生存率高于對(duì)照組。表明新輔助化療聯(lián)合洛鉑術(shù)中腹腔灌注更能改善晚期卵巢癌患者的預(yù)后。究其原因，洛鉑術(shù)中腹腔灌注后，藥物不但能夠通過(guò)滲透、擴(kuò)散作用直接對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)揮殺傷作用，使靶器官腫瘤負(fù)荷減少，而且能夠通過(guò)毛細(xì)淋巴管、毛細(xì)血管進(jìn)入腹膜后淋巴結(jié)及肝臟，對(duì)可能存在的轉(zhuǎn)移灶腫瘤細(xì)胞起到明顯的殺傷作用，進(jìn)而能夠提高整體抗腫瘤效應(yīng)，減少腫瘤負(fù)荷，因而使觀察組血清VEGF、HE4表達(dá)含量下降幅度更明顯，預(yù)后更佳[16-19]。

綜上所述，術(shù)前新輔助化療聯(lián)合洛鉑術(shù)中腹腔灌注化療可明顯縮短手術(shù)時(shí)間、減少術(shù)中出血量，提升晚期卵巢癌患者短期療效，且有利于下調(diào)血清VEGF、HE4水平，改善預(yù)后，對(duì)提高患者生存質(zhì)量及延長(zhǎng)3年生存率均有重要價(jià)值，但能否切實(shí)提高該類患者的5年生存率，今后仍需進(jìn)一步跟蹤隨訪。

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（收稿日期：2019-09-29）