針?biāo)幗Y(jié)合治療抑郁癥效應(yīng)特征的Meta分析

南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210023

抑郁癥是一種嚴(yán)重的情緒障礙，終生患病率約為17%，目前全世界至少有3.5億人受其影響[1-2]，近年來數(shù)量呈上升趨勢[3]。未經(jīng)治療的抑郁癥會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重后果，包括生活質(zhì)量下降、工作能力或社會(huì)關(guān)系受損、社會(huì)的直接和間接經(jīng)濟(jì)成本增加，嚴(yán)重情況下會(huì)導(dǎo)致自殺[4]。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)是抗抑郁治療的首選藥物[5]。但僅有60%的患者對該類藥物反應(yīng)較好，30%的患者無法獲得治療反應(yīng)[6-8]。由于SSRIs類藥物具有“起效延遲”效應(yīng)，抑郁癥患者常常因療效不足的同時(shí)還需要忍受藥物副作用而對治療失望，進(jìn)而加重病情和降低患者依從性[9]。針灸療法作為對抑郁癥治療的一項(xiàng)有效的補(bǔ)充方法[10]，2016年被美國內(nèi)科學(xué)會(huì)抑郁癥臨床實(shí)踐指南所推薦[11]。因此在臨床中將針灸療法與抗抑郁藥聯(lián)合使用[12]。研究發(fā)現(xiàn)，針灸與SSRIs類抗抑郁藥聯(lián)用可以改善SSRIs類抗抑郁藥的起效延遲效應(yīng)，達(dá)到快速起效抗抑郁的治療效果[13]，但二者聯(lián)用的臨床效應(yīng)特征尚未得到總結(jié)。針灸抗抑郁的常用方法有針刺、電針和耳針，但耳針結(jié)合SSRIs類藥物抗抑郁的研究尚未見報(bào)道。在抗抑郁藥中，氟西汀和帕羅西汀作為A級推薦藥物被列入抑郁癥防治指南，而且其臨床應(yīng)用也最為廣泛[14]。因此，本次研究選取SSRIs代表性藥物氟西汀或帕羅西汀，結(jié)合針刺或電針，評價(jià)針?biāo)幗Y(jié)合治療抑郁癥的臨床療效特征及不良反應(yīng)，為針?biāo)幗Y(jié)合治療抑郁癥提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對照試驗(yàn)(Randomized Controlled Trials，RCT)，因針刺特殊性，不限定盲法，語種包含中、英文。

1.1.2 研究對象 患者的年齡、性別、病例來源不限定。抑郁癥的診斷國內(nèi)以中國精神疾病分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)(Chinese Classification of Mental Disorders，CCMD)為準(zhǔn)；國外標(biāo)準(zhǔn)為美國精神障礙分類系統(tǒng)(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM)，或《疾病及有關(guān)健康問題的國際分類》 (International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10th Revision，ICD-10) 中精神障礙分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組采用針刺或電針結(jié)合氟西汀或帕羅西汀治療(其中針具材料、治療選穴、實(shí)施手法、留針時(shí)間、藥物使用量及治療療程不限)；對照組采用單純氟西汀或帕羅西汀治療。試驗(yàn)組與對照組為同一種藥物。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要指標(biāo)為治療有效率及漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)，次要指標(biāo)為抑郁自評量表(Self-rating Depression Scale，SDS)、Asberg氏抗抑郁藥副反應(yīng)量表(Rating Scale for Side Effect，SERS)、副作用量表(Treatment Emergent Symptom Scale，TESS)、不良反應(yīng)事件發(fā)生率等。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)檢出以及發(fā)表的文獻(xiàn)；不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略 目標(biāo)數(shù)據(jù)庫：中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(1979～2018年)、中國知網(wǎng) (1979～2018年)、維普數(shù)據(jù)庫(1989～2018年)、萬方數(shù)字化期刊群(1998～2018年)； PubMed(1966～2018年)、EMBASE(1980～2018年)和 Cochrane Library(1999～2018)。中文檢索詞為針灸、針刺、電針、抑郁癥、憂郁癥、郁病。英文檢索詞為acupuncture、acupuncture therapy、acupuncture points、electroacupuncture、depress、depression、depressive disorder等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。所有檢索時(shí)間均截止至 2018年12月31日。

框1 檢索策略

1.4 評價(jià)方法

1.4.1 納入與篩選 兩位研究者分別閱讀同一篇文題和摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)文獻(xiàn)后，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)閱讀全文，以確定是否符合1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)出現(xiàn)不同意見時(shí)，由第三位研究者加以評定。

1.4.2 質(zhì)量評價(jià) 采取Cochrane Review Handbook 5.3推薦使用的質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，即偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具，兩位評價(jià)者交叉核對納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)結(jié)果，有分歧時(shí)由第三位評價(jià)者參與解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。各研究間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，以P<0.1為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，當(dāng)各研究間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)采用固定效應(yīng)模型，如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。連續(xù)變量采用加權(quán)均數(shù)差(Wighted Mean Difference，WMD)；分類變量采用相對危險(xiǎn)度(Relative Risk，RR)，各效應(yīng)量均用 95%可信區(qū)間(Comfidence Interval，CI)表示，P≤0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般情況 按檢索策略和資料收集方法，最終共納入26篇 RCT，1842例患者，檢索流程見圖1，納入文獻(xiàn)的一般特征見表1。

圖1文獻(xiàn)檢索流程

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

續(xù)表1表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

注：HAMD-17：漢密爾頓抑郁量表17項(xiàng)；HAMD-24：漢密爾頓抑郁量表24項(xiàng)；SDS:抑郁自評量表；SERS: Asberg氏抗抑郁劑副反應(yīng)量表；TESS:副作用量表

2.2 納入研究的質(zhì)量評價(jià) 26篇文獻(xiàn)均交代基線資料具有可比性。2篇[28,34]采用中心隨機(jī)分配的方法，3篇[27,29,31]采用按就診或入院或入組的先后隨機(jī)分配的方法，5 篇[15,19,35,39, 40]采用隨機(jī)數(shù)字表抽樣法，1篇[20]采用分層隨機(jī)方法，1篇[33]采用隨機(jī)(抽簽法)的方法，其余各篇隨機(jī)方法不清。2篇[28,34]交代分配隱藏。7篇[18,19,29,33,34,38,40]文獻(xiàn)采用測量者盲法，其余各篇均未描述。7篇[18,19,22,26,28,33,34]交待退出情況，并對具體原因進(jìn)行說明，其余文獻(xiàn)交代無脫落病例，2篇[31,34]交代隨訪情況，并采用意向性分析(見圖2及圖3)。

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析

注：從上至下依次為：隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、對研究對象、治療方案實(shí)施者、結(jié)果測量者采用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其它偏倚來源圖3 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)

2.3 有效率結(jié)果 有效率評價(jià)方法采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)減分率進(jìn)行計(jì)算，包括HAMD-17及HAMD-24。痊愈：減分率>75%；顯效：減分率>50%；好轉(zhuǎn)：減分率>25%；無效：減分率<25%，減分率≥25%視為有效。納入的26項(xiàng)研究中22項(xiàng)[15-20,22-28,30-34,36-38,40]采用此項(xiàng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，其余被排除。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.97,I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析。研究結(jié)果顯示：針?biāo)幗Y(jié)合組有效率顯著高于藥物組[RR=1.17，95%CI(1.12，1.23)]。(見圖4)

圖4 針?biāo)幗Y(jié)合組與藥物組有效率比較圖

2.4 HAMD評分結(jié)果 26篇文獻(xiàn)全部納入研究(見表2)。各項(xiàng)研究分別在第1、2、4、6、8周治療后進(jìn)行了HAMD評分，其中采用HAMD-17的有12項(xiàng)，采用HAMD-24的有14項(xiàng)。Meta分析結(jié)果見表2。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示第1、2、4、6、8周各研究間均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(1周P=0.001,I2=65%；2周P<0.0001,I2=75%；4周P<0.00001,I2=68%；6周P=0.02,I2=52%；8周P<0.00001,I2=94% )，故均采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。在 Meta分析結(jié)果示：在第1、2、4、6、8周治療后，針?biāo)幗Y(jié)合組較藥物組HAMD評分下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見圖5-9)。第1、2、4、6、8周所顯示的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異表明，針?biāo)幗Y(jié)合組在HAMD評分變化上較藥物組更為顯著。

表2 HAMD評分針?biāo)幗Y(jié)合組與藥物組 Meta分析結(jié)果

圖5 針?biāo)幗Y(jié)合組與藥物組在第1周HAMD評分情況

圖6 針?biāo)幗Y(jié)合組與藥物組在第2周HAMD評分情況

圖7 針?biāo)幗Y(jié)合組與藥物組在第4周HAMD評分情況

圖8 針?biāo)幗Y(jié)合組與藥物組在第6周HAMD評分情況

圖9 針?biāo)幗Y(jié)合組與藥物組在第8周HAMD評分情況

2.5 不良反應(yīng) 有12篇文獻(xiàn)[15-17,19,21,28,29,32-35,37]報(bào)道了發(fā)生不良反應(yīng)的人數(shù)及癥狀，不良反應(yīng)包括口干、惡心、腹瀉、便秘、頭暈、頭痛、無力、嗜睡、皮疹、心率加快、暈針等，其中針?biāo)幗Y(jié)合組出現(xiàn)暈針5例。12篇文獻(xiàn)中藥物組不良反應(yīng)總?cè)藬?shù)為88人，發(fā)生率為21.7%，針?biāo)幗Y(jié)合組不良反應(yīng)總?cè)藬?shù)為38人，發(fā)生率為8.4%。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.63,I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析。研究結(jié)果顯示：針?biāo)幗Y(jié)合組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于藥物組[RR=0.37，95%CI(0.26，0.53)]。另外，有4篇文獻(xiàn)[19,20,27,36]采用TESS不良反應(yīng)評分，但是只有1篇文獻(xiàn)[20]報(bào)告治療前后TESS量表分值，分值變化顯示結(jié)合針刺可以降低藥物不良反應(yīng)，2篇文章[19,27]僅報(bào)告治療后TESS分值，文中提出兩組TESS評分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，1篇文章[36]僅報(bào)告結(jié)論，文中提出兩組TESS總評分不存在顯著性差異。4篇[28,30,31,34]采用抗抑郁藥副反應(yīng)量表SERS評分，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.65,I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示在兩組治療后各時(shí)間段SERS評分方面，針?biāo)幗Y(jié)合組均顯著低于藥物組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=2.42，95%CI(2.00，2.84)](見圖10，圖11)。

圖10 針?biāo)幗Y(jié)合組與藥物組不良反應(yīng)發(fā)生率比較圖

圖11 針?biāo)幗Y(jié)合組與藥物組SERS評分亞組分析

2.6 發(fā)表偏倚評估 本次評價(jià)所納入的文獻(xiàn)均公開發(fā)表，結(jié)果均為陽性(治療組優(yōu)于對照組)，為了解文章是否存在發(fā)表偏倚，以O(shè)R(治療組總有效人數(shù)/對照組總有效人數(shù))為橫坐標(biāo)，以標(biāo)準(zhǔn)誤(比數(shù)比OR的對數(shù))為縱坐標(biāo)，繪制“倒漏斗圖”。結(jié)果顯示，圖形無較好對稱性，納入的文獻(xiàn)結(jié)果為偏態(tài)分布，可考慮存在一定的發(fā)表性偏倚(見圖12)。

圖12 發(fā)表性偏倚倒漏斗圖

3 討論

3.1 文獻(xiàn)質(zhì)量、敏感性分析與發(fā)表偏倚 研究納入的文獻(xiàn)都為RCT，但僅有12項(xiàng)試驗(yàn)描述了具體的隨機(jī)方法，14項(xiàng)試驗(yàn)僅提及隨機(jī)字樣，隨機(jī)方法不明，可能存在問題；僅有2項(xiàng)試驗(yàn)描述實(shí)施分配隱藏，因此可能造成選擇性偏倚，納入試驗(yàn)質(zhì)量不高，會(huì)導(dǎo)致臨床異質(zhì)性及結(jié)果的偏倚；因針刺的特殊性，針灸治療在設(shè)計(jì)試驗(yàn)盲法有一定難度，導(dǎo)致可信度下降。此外，本研究納入的文獻(xiàn)研究指標(biāo)臨床有效率均呈陽性結(jié)果，可能造成報(bào)告結(jié)果發(fā)生偏倚。對 Meta分析結(jié)果進(jìn)行敏感性分析。選擇固定效應(yīng)模型對22項(xiàng)研究有效率進(jìn)行敏感性分析，合并效應(yīng)量RR的95%CI為1.17[1.12～1.23]，合并效應(yīng)量檢驗(yàn)，Z=6.62(P<0.00001)，治療組與對照組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算出的結(jié)果基本一致，說明分析結(jié)果穩(wěn)定(見圖4)。以針?biāo)幗Y(jié)合組與藥物組治療抑郁癥有效率作倒漏斗圖進(jìn)行分析表明可能存在發(fā)表偏倚。分析可能在選擇樣本來源和樣本量大小方面有差別，且抑郁評估時(shí)間及抑郁的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同導(dǎo)致了偏倚的出現(xiàn)(見圖12)。

3.2 針?biāo)幗Y(jié)合抗抑郁的臨床療效特征 研究結(jié)果表明針?biāo)幗Y(jié)合治療抑郁癥，與藥物組相對照，在治療有效率、降低HAMD量表評分、降低SDS量表評分以及降低焦慮/軀體化因子分上，針?biāo)幗Y(jié)合組都明顯優(yōu)于藥物組，說明針?biāo)幗Y(jié)合治療抑郁癥存在優(yōu)勢。在有效率方面，雖然不同文獻(xiàn)治療療程不同，但是針?biāo)幗Y(jié)合組總有效率優(yōu)于藥物組，針?biāo)幗Y(jié)合療效確切。在HAMD評分變化方面，與藥物組比較，從療程第1周開始，針?biāo)幗Y(jié)合組已經(jīng)開始起效，可以改善SSRIs類抗抑郁藥的起效延遲效應(yīng)，進(jìn)入療程第4周、第8周時(shí)針?biāo)幗Y(jié)合組HAMD評分依然低于藥物組，針?biāo)幗Y(jié)合仍具有優(yōu)勢。

3.3 針?biāo)幗Y(jié)合抗抑郁的不良反應(yīng)特征 meta分析結(jié)果顯示在針?biāo)幗Y(jié)合組不良反應(yīng)總?cè)藬?shù)及不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組。對SERS評分進(jìn)行亞組分析的結(jié)果顯示，針?biāo)幗Y(jié)合組SERS指標(biāo)的分?jǐn)?shù)在2w、4w及6w均低于對照組，且差值變化更大，表明針?biāo)幗Y(jié)合可以有效地減少藥物所致不良反應(yīng)，增加藥物使用安全性。TESS評分因納入文章數(shù)據(jù)不全，未進(jìn)行Meta分析。

抗抑郁藥物會(huì)因治療對象的不同呈現(xiàn)各種各樣的不良反應(yīng)，部分藥物不良反應(yīng)是由于藥物劑量過大和聯(lián)合用藥引起[41]。因5-羥色胺(5-HT)神經(jīng)元對睡眠-覺醒周期、心境、情緒、攝食行為和體溫調(diào)節(jié)有影響，所以使用過程中，藥物不良反應(yīng)主要有為消化道反應(yīng)、睡眠障礙和性功能障礙等，常見的有惡心、頭痛、頭暈、嘔吐、腹瀉、嗜睡或失眠、口干、不安、出汗、鎮(zhèn)靜、震顫、乏力和性功能障礙，多數(shù)不良反應(yīng)為一過性[42-44]。本研究納入文獻(xiàn)中報(bào)道的藥物不良反應(yīng)在兩組中均有出現(xiàn)，針?biāo)幗Y(jié)合組的低不良反應(yīng)可能與針刺或電針對多種不良反應(yīng)的改善有關(guān)。但同樣因?yàn)橛嗅槾袒螂娽樈槿?，針?biāo)幗Y(jié)合組出現(xiàn)了暈針的不良反應(yīng)。這可能與個(gè)別患者在接受針刺治療時(shí)因情緒緊張而懼針有關(guān)。對暈針的預(yù)防的及時(shí)處理是采用針灸方法治療抑郁癥中需要特別重視的情況。

3.4 針?biāo)幗Y(jié)合抗抑郁優(yōu)于藥物組的機(jī)制 抑郁癥的發(fā)病機(jī)制至今仍未闡明，也存在較多爭議，而SSRIs是臨床運(yùn)用最廣泛抗抑郁藥[45]。有文章提出針刺結(jié)合SSRIs類抗抑郁藥物具有增效減毒的作用，并可縮短藥物的起效時(shí)間，認(rèn)為針刺抗抑郁快速起效可能是通過針刺鎮(zhèn)痛的主要通路—內(nèi)阿片肽系統(tǒng)起作用的[46-49]。已有Meta分析表明對于輕中度原發(fā)性抑郁癥，針灸治療有一定的主體治療趨勢，針灸配合藥物治療可以促進(jìn)整體療效的進(jìn)一步提高[50]。針刺治療抑郁癥機(jī)制是多層次、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的，而抗抑郁藥作用神經(jīng)遞質(zhì)，靶點(diǎn)單一[51]。兩者相結(jié)合治療抑郁癥，可能存在互補(bǔ)效應(yīng)，亦或獨(dú)立起效，既有可能是單純疊加的治療效果，亦有可能針刺對SSRIs藥物的起效具有推動(dòng)作用，同時(shí)針刺又能減少藥物帶來的不良反應(yīng)。相較于SSRIs類藥物抗抑郁較為單一的機(jī)制，有研究者從神經(jīng)生化、神經(jīng)內(nèi)分泌功能、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制、海馬神經(jīng)發(fā)生、腦神經(jīng)元營養(yǎng)因子和促炎癥細(xì)胞因子等方面，說明針灸抗抑郁作用是多靶點(diǎn)、多層面的，對抑郁癥的干預(yù)具有一定意義[52]。同時(shí)有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，電針可以改善CUMS大鼠模型的抑郁癥狀，其機(jī)制與經(jīng)nNOS 介導(dǎo)、影響海馬CA1區(qū)突觸可塑性相關(guān)[53]。最新的研究認(rèn)為抑郁癥與特定的炎癥模式有關(guān)，炎癥通過復(fù)雜的直接和間接途徑與大腦回路相互作用，表明炎癥過程和復(fù)發(fā)性的重度抑郁癥之間有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)[54]，也有文章提出調(diào)節(jié)5-HT與改善腸道菌群的微生態(tài)療法來治療抑郁癥[55]，這對研究針刺治療抑郁癥起效機(jī)制提供了其他思路。

3.5 研究欠缺與不足 由于納入的文獻(xiàn)中，包括原發(fā)性抑郁癥及繼發(fā)性抑郁癥，每個(gè)研究的基線水平存在差異，并且文獻(xiàn)中針刺取穴及手法不同，將所有針刺及電針療法視為一種干預(yù)措施，均可能導(dǎo)致臨床異質(zhì)性存在。其他結(jié)局指標(biāo)分析的研究偏少，最多的僅6篇，而因報(bào)告的數(shù)據(jù)不完整，對SERS評分僅在4w進(jìn)行Meta分析。這些欠缺均可能造成報(bào)告結(jié)果發(fā)生偏倚，而降低Meta分析研究質(zhì)量?？紤]到納入研究文獻(xiàn)本身的局限與不足，后期需要通過收集多中心、大樣本和雙盲的高質(zhì)量RCT研究以提供更高級別的證據(jù)。

近些年來，耳針治療抑郁癥療效逐漸得到肯定，機(jī)制多從經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激來解釋，但相關(guān)研究文獻(xiàn)數(shù)量較少，而且耳針療法通常與其他療法配合使用，設(shè)計(jì)比較粗略，故暫不考慮納入研究，但后期可以考慮進(jìn)一步的單獨(dú)研究。臨床抑郁癥的治療中帕羅西汀與氟西汀的應(yīng)用效果與用藥安全性得到認(rèn)可，應(yīng)用最廣泛，而其他新型抗抑郁藥也在逐漸得到廣泛應(yīng)用，今后可以進(jìn)行相關(guān)的對比研究，以期為針?biāo)幗Y(jié)合治療抑郁癥提供更好的證據(jù)支持。

綜上，經(jīng)過本文納入文獻(xiàn)的Meta分析表明：與藥物組比較，電針或針刺結(jié)合鹽酸帕羅西汀或氟西汀療效確切，并且優(yōu)于藥物組治療。這一優(yōu)勢從治療第1周時(shí)開始，可持續(xù)至第8周。本文Meta分析為電針或針刺結(jié)合鹽酸帕羅西汀或氟西汀治療抑郁癥快速起效以及減少藥物不良反應(yīng)進(jìn)一步給出了循證證據(jù)，推測與抗抑郁藥單一機(jī)制相比較而言，針?biāo)幗Y(jié)合可以快速起效的機(jī)制，可能是多途徑、多靶點(diǎn)的，但仍需要進(jìn)一步的探究與驗(yàn)證。