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    關(guān)于注射劑中添加抑菌劑的思考

    2020-06-03 17:21:07鄒意瓊羅娟鄒光莉
    科技視界 2020年12期
    關(guān)鍵詞:抑菌劑無菌

    鄒意瓊 羅娟 鄒光莉

    摘 要抑菌劑本身存在毒性,應(yīng)該盡量避免抑菌劑的使用。對(duì)于非最終滅菌產(chǎn)品通過合理有效的控制措施,保證產(chǎn)品無菌。

    關(guān)鍵詞抑菌劑;環(huán)境控制;無菌;細(xì)菌內(nèi)毒素;微生物污染水平

    按照國家對(duì)注射劑一致性評(píng)價(jià)要求,需要與參比制劑進(jìn)行藥學(xué)和療效一致性評(píng)價(jià),處方原則上應(yīng)與參比制劑一致,由于小容量注射劑很多參比制劑都是50、60年代開發(fā)的,對(duì)于熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品處方中大部分都添加了抑菌劑。目前注射劑中常用的抑菌劑主要有:醇類,如苯甲醇、三氯叔丁醇;酯類,如羥苯酯類。

    雖然上述兩類抑菌劑被認(rèn)為是注射用抑菌劑中毒性小,安全性高的抑菌輔料,但是仍有相關(guān)不良反應(yīng)的報(bào)道。1981年GARSHANIE等報(bào)道了一例使早產(chǎn)兒致命的苯甲醇中毒綜合征,研究認(rèn)為所有含有苯甲醇的藥品不能用于初生兒[1]。由于苯甲醇的降解和代謝產(chǎn)物是苯甲醛,它對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在著毒性,歐盟規(guī)定禁止用于2歲以下兒童。另因苯甲醇反復(fù)注射可引起臀肌攣縮癥[2]。對(duì)羥基苯甲酸甲酯在嬰兒注射用制劑中的使用問題也應(yīng)引起關(guān)注,由于對(duì)羥基苯甲酸甲酯可能會(huì)影響膽紅素結(jié)合的作用,這對(duì)血膽紅素過多的初生兒有潛在的危險(xiǎn)[2]。國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心的成海平在藥品研發(fā)中防腐劑的應(yīng)用及質(zhì)控一文[3]中指出,一般多劑量包裝的注射劑宜加抑菌劑,但對(duì)于注射量超過5mL的注射劑添加抑菌劑必須特別慎重,供靜脈或椎管注射用的注射劑均不得添加抑菌劑。

    筆者認(rèn)為隨著醫(yī)藥行業(yè)制造技術(shù)的發(fā)展,不需要在處方中添加抑菌劑,在制造過程中可以采取一系列的無菌控制,保障產(chǎn)品的無菌保證值。

    1 生產(chǎn)環(huán)境的控制

    對(duì)于需要加抑菌劑的注射劑產(chǎn)品都是對(duì)熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品,采用非最終滅菌法。

    非最終滅菌產(chǎn)品的配制環(huán)境的控制:原輔料稱量、濃配和濃溶液過濾都是在D級(jí)區(qū)完成。稀配和除菌過濾在C級(jí)區(qū)完成??刂扑幰涸诔^濾前微生物限度為10CFU/100ml。

    非最終滅菌產(chǎn)品的灌裝環(huán)境的控制:藥液的灌封必須在B級(jí)區(qū)背景下的A級(jí)區(qū)內(nèi)的無菌環(huán)境下進(jìn)行,并采用自動(dòng)化灌封系統(tǒng),灌封系統(tǒng)安裝在隔離器內(nèi),將最大限度地減少污染風(fēng)險(xiǎn),則能使微生物污染的概率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于10-3的水平。直接接觸產(chǎn)品的設(shè)備部件每天生產(chǎn)結(jié)束后都要經(jīng)過在線滅菌、高壓滅菌等,經(jīng)過滅菌后的設(shè)備都規(guī)定有放置時(shí)間,超過時(shí)間需要重新滅菌才能使用。灌裝區(qū)域每天對(duì)環(huán)境進(jìn)行監(jiān)測(cè),包括沉降菌、浮游菌、懸浮粒子等監(jiān)測(cè)。

    2 控制原輔料的細(xì)菌內(nèi)毒素和微生物污染水平

    對(duì)于注射劑產(chǎn)品中使用的原輔料要求對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素和微生物限度進(jìn)行控制。根據(jù)產(chǎn)品的說明書使用量和原輔料用量確定細(xì)菌內(nèi)毒素的限度。譬如維生素C注射液中焦亞硫酸鈉的細(xì)菌內(nèi)毒素的限度計(jì)算,維生素C注射液規(guī)格為2ml:0.5g,焦亞硫酸鈉的處方量為2.0mg/支,根據(jù)公式L=K/M,K=5EU/(kg.h)和維生素C注射液說明書中的用量:成人一次100~250mg,一日1~3次;小兒一日100~300mg。按照小兒一日最大300mg,小兒體重6kg計(jì)算結(jié)果為25EU/mg,再按照安全系數(shù)為5計(jì)算出維生素C注射液中焦亞硫酸鈉的細(xì)菌內(nèi)毒素控制限度為5EU/mg。

    對(duì)于非最終滅菌的注射劑產(chǎn)品,對(duì)于固體溶解并進(jìn)行除菌過濾的產(chǎn)品,起始物料的微生物污染水平需要進(jìn)行控制,通常為100CFU/g。

    3 內(nèi)包裝無菌和細(xì)菌內(nèi)毒素的控制

    小容量注射劑產(chǎn)品使用的內(nèi)包材為安瓿或者西林瓶、丁基膠塞。安瓿和西林瓶經(jīng)洗瓶機(jī)清洗后進(jìn)入隧道式烘箱滅菌,隧道式烘箱的溫度大于320℃,瓶子在隧道式烘箱中滅菌時(shí)間不低于8分鐘。同樣膠塞清洗后蒸汽滅菌參數(shù)為121℃ 30分鐘,再真空干燥后使用。瓶子、膠塞經(jīng)過滅菌后細(xì)菌內(nèi)毒素和無菌必須符合《中國藥典》2015年版要求,而且瓶子、膠塞都規(guī)定有使用時(shí)限,超過時(shí)限必須重新清洗滅菌。

    4 藥液的三級(jí)過濾[4]

    無菌生產(chǎn)的注射劑產(chǎn)品需要經(jīng)過三級(jí)過濾,即粗濾、0.45μm濾芯過濾和0.22μm濾芯過濾。0.22μm的過濾器每1cm2有效過濾截留細(xì)菌不小于107,根據(jù)美國材料測(cè)試協(xié)會(huì)ASTM(American Society for Testing Materials)對(duì)除菌級(jí)過濾器的定義:在不超過30psi(2.07bar)的壓差下,每1cm2的有效過濾表面能100%截留不低于107個(gè)微小短波單胞菌細(xì)胞。因此,0.22μm的過濾器為除菌過濾器。在無菌環(huán)境下,藥液經(jīng)過0.22μm濾芯過濾后,檢測(cè)藥液應(yīng)為無菌。為了更好地保證產(chǎn)品無菌,在商業(yè)化生產(chǎn)過程中藥液經(jīng)過兩次0.22μm濾芯過濾。

    5 潔凈環(huán)境人員控制

    減少操作人員對(duì)潔凈區(qū)工作環(huán)境的影響。人是無菌環(huán)境最大的污染源,在潔凈區(qū)工作的人員及操作室內(nèi)人員的多少,操作動(dòng)作的幅度及工作服的式樣、質(zhì)地、穿戴等對(duì)微粒和細(xì)菌的含量有明顯的影響。維護(hù)好潔凈區(qū)環(huán)境除要保持好潔凈區(qū)環(huán)境衛(wèi)生外,還要做到以下兩個(gè)方面:嚴(yán)格控制潔凈工作服的式樣、質(zhì)地、穿戴、清洗、滅菌周期等;嚴(yán)格控制操作人員數(shù)量,特別是短時(shí)間操作人員的聚集;約束人員的行為,防止跑動(dòng),從而保證潔凈區(qū)的凈化級(jí)別[5]。

    總之,對(duì)于非最終滅菌的注射劑產(chǎn)品,在生產(chǎn)過程中采取有效的控制措施,嚴(yán)格按照GMP要求進(jìn)行生產(chǎn),保證產(chǎn)品的無菌保證值遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于10-3的水平,保障臨床用藥安全。

    參考文獻(xiàn)

    [1]Akers MJ,賀芬節(jié)譯.開發(fā)注射劑時(shí)抑菌防腐劑的選擇[J].國外藥學(xué)-合成藥、生化藥、制劑分冊(cè),1986,7(1):32-34.

    [2]吳朝陽.淺談注射劑中抑菌劑引起的不良反應(yīng)[J].中國醫(yī)學(xué)工程,2012,20(3):180.

    [3]成海平.藥品研發(fā)中防腐劑的應(yīng)用及質(zhì)控[J].中國新藥雜志,2005,14(8):954-956.

    [4]屠錫德.藥劑學(xué).第3版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2004:506-507.

    [5]任康華.大容量注射劑生產(chǎn)過程中不溶性微粒的控制[J].科技視界,2015,2(377).

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